vad varje läkare behöver veta:
akut promyelocytisk leukemi (APL) är en ovanlig subtyp av akut myeloisk leukemi (AML) med unik molekylär patogenes, kliniska manifestationer och behandling.
detta är en av de få sjukdomar där behandlingen måste påbörjas innan den definitiva diagnosen fastställs. Detta är fallet på grund av den livshotande och potentiellt dödliga koagulopati som genereras av de leukemiska promyelocyterna och kanske av andra celler., All-trans retinsyra (atra), ett derivat av vitamin A, differentierar de leukemiska promyelocyterna till mogna granulocyter och korrigerar koagulopati i en median på fyra dagar. Aggressivt och tidigt blodproduktstöd med blodplättar och cryoprecipitate till fylld fibrinogen är också obligatoriska.
sjukdomen är mycket härdbar och är faktiskt den mest härdbara subtypen av AML.
är du säker på att din patient har akut promyelocytisk leukemi? Vad ska du förvänta dig att hitta?
majoriteten av patienterna med blödning och pancytopeni., Den fysiska undersökningen visar vanligtvis ekchymoser, ofta stora och många på stammen och extremiteterna, men orofaryngeal blödning kan uppstå. Det finns sällan, om någonsin, adenopati eller organomegali. Karaktäristiskt är de flesta patienter närvarande med leukopeni, men cirka 15% av patienterna visar leukocytos. Detta har konsekvenser när det gäller prognos och behandling.
andra viktiga fynd som är karakteristiska för sjukdomen finns i laboratorieundersökningar., De flesta patienter har en koagulopati manifesterad av en långvarig protrombintid (PT) och partiella tromboplastintider (PTT), en låg fibrinogen och ett mycket lågt antal blodplättar. Patogenesen av koagulopati är komplex och innefattar disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), fibrinolys och proteolys (av fibrinogen och andra proteiner). Viktigt är att frånvaron av hypofibrinogenemi eller några tecken på en koagulopati inte utesluter diagnosen APL.
akta dig för andra tillstånd som kan efterlikna akut promyelocytisk leukemi:
några andra sjukdomar efterliknar APL.,
på grund av den ofta djupa koagulopatin kan patienter med DIC på grund av andra orsaker som sepsis efterlikna APL. I vissa fall kan det till och med finnas en arrestering i myeloiddifferentiering vid promyelocyt-utvecklingsstadiet. Patienter med akut myeloisk leukemi av monocytisk härstamning kan ha en associerad DIC som också kan efterlikna APL. Detta är särskilt sant eftersom kärnkonturerna i båda kan ha ett så kallat reniform, indragen eller bilobed utseende.,
oftast kommer kombinationen av fysiska fynd, granskning av perifert blodutstryk och koagulationsstudier starkt att föreslå diagnosen.
vilka individer är mest utsatta för att utveckla akut promyelocytisk leukemi:
som är fallet med de flesta subtyper av AML, är de faktorer som predisponerar för utvecklingen av APL inte väl förstådda.
intressant nog finns det ett antal rapporter om behandlingsrelaterad APL efter behandling med kemoterapi för andra maligniteter såsom bröstcancer samt för icke-malignanta sjukdomar., Till exempel verkar det finnas ett samband med exponering för mitoxantron för multipel skleros och utvecklingen av APL.
det finns ett förslag på att patienter med ett högt kroppsmassindex kan ha en högre förekomst av återfall och differentieringssyndromet.
vilka laboratorieundersökningar ska du beställa för att hjälpa till att göra diagnosen och hur ska du tolka resultaten?
i allmänhet är diagnosen lätt fastställd genom fysisk undersökning och laboratoriefynd., Detta inkluderar granskning av perifert blodutstryk, fullständigt blodtal (CBC), koagulationsstudier och benmärgsaspirat och biopsi.
fysisk undersökning visar ofta flera ekkymoser. Det perifera blodutstryket avslöjar vanligtvis pancytopeni med ackumulering av promyelocyter. Leukemicellerna visar den karakteristiska reniform eller bilobed nukleär kontur och har vanligtvis rikliga primära azurofila granuler. Celler innehåller ofta flera Auer-stavar, kallade faggotceller., Leukemicellerna från patienter med mikrogranulär variant (M3V) har emellertid inte dessa fynd och kan förväxlas med icke-promyelocytisk akut myeloisk leukemi. Den definitiva diagnosen vilar på identifieringen av antingen T (15;17) translokation eller PML-RAR-alfa fusion transkript av molekylära tekniker.
vilka avbildningsstudier (om någon) kommer att vara till hjälp för att göra eller utesluta diagnosen akut promyelocytisk leukemi?
det finns inga avbildningsstudier som är särskilt användbara för att göra eller utesluta diagnosen., Bröstbildningsstudier (en lungröntgen är vanligtvis tillräcklig) kan vara användbara vid diagnos av APL-differentieringssyndromet om symtom eller tecken tyder på denna diagnos.
om du bestämmer att patienten har akut promyelocytisk leukemi, vilka terapier ska du initiera omedelbart?
APL är en sjukdom där framväxande hantering är oerhört viktigt. Vid tidigaste misstanke om sjukdomsbehandling med all-trans-retinsyra (atra) bör startas samt intensivt blodproduktstöd om det finns några tecken på koagulopati., Sådant stöd bör innefatta trombocyttransfusioner för att upprätthålla trombocytantalet på mer än eller lika med 30.000-50.000/uL. Fibrinogen ska återplanteras med kryoprecipitat för att bibehålla fibrinogennivån på minst 150 mg / dL.
det är viktigt att betona att ATRA bör påbörjas långt innan diagnosen bekräftas för att förhindra katastrofal blödning. Hydrering och uppmärksamhet på elektrolyter är viktigt, vilket alltid är fallet vid behandling av patienter med AML., Ansträngningar för att slutgiltigt fastställa diagnosen med cytogenetiska eller molekylära tekniker eftersträvas också framgent, men efter att atra initierats och blodproduktstöd initieras.
mer definitiva terapier?
det är viktigt att bestämma risken (för återfall) för en given patient vid diagnos eftersom terapier kan förändras beroende på riskgruppen., En enkel riskklassificering baseras på det framläggande antalet vita blodkroppar (WBC) vid diagnos och det framläggande trombocytantalet:
-
lågrisk anses vara en WBC på mindre än 10 000/uL och ett trombocytantal på mer än 40 000/uL;
-
intermediär risk beaktas när WBC är mindre än 10 000/uL och ett trombocytantal på mindre än 40 000/u;
-
högrisk föreligger när WBC är mindre än 10 000/UL och ett trombocytantal på mindre än 40 000 / u;
-
högrisk föreligger när WBC är mer än eller lika med 10 000 / ul.
praktiskt taget är resultaten av patienter med låg – och mellanliggande risk utmärkta och ganska lika., Därför kombinerar många låg-och mellanrisk och anser att de patienter med en WBC på mindre än 10 000 / uL är lågrisk för återfall.
standardbehandling för nydiagnostiserade patienter med APL inkluderar atra och antracyklinbaserad kemoterapi. Det har publicerats flera regimer som är mycket effektiva metoder. Det kan mycket väl vara viktigt att följa en regim eller en annan snarare än att välja delar av en regim och delar av en annan.,
en populär behandling har främjats av PETHEMA spanska gruppen och inkluderar atra vid standarddoser på 45 mg / m2 i uppdelade doser dagligen tills fullständig remission (CR) och idarubicin 12mg/m2 ges för 4 doser på dag 2, 4, 6 och 8. Detta ger 1-2 dagar för ATRA att börja korrigera koagulopati, tillsammans med aggressivt blodproduktstöd. Det finns ingen primär resistens i APL och om patienten överlever induktion, kommer i huvudsak varje patient att uppnå CR.,
det finns inget behov av att en nadir-benmärg dokumenterar aplasi eftersom aplasi kanske inte är närvarande och inte verkar nödvändigt för att uppnå CR. Patienterna får sedan 3 cykler av konsolidering följt av underhållsbehandling i cirka 2 år.
konsolideringsregimen för lågriskpatienter (WBC<10 000/uL) är följande:
underhållsbehandling inkluderar atra 45 mg/m2/dag i 15 dagar av var tredje månad plus metotrexat 15 mg/m2/vecka och 6-merkaptopurin 50 mg/m2 / dag, Alla administrerade i 2 år.,
pediatriska hematologer-onkologer brukar minska dosen av atra till 25 mg / m2 / dag för patientens ålder mindre än 20 år på grund av en uppenbar ökning av retinoid toxicitet hos barn och unga vuxna.,
högriskpatienter bör få antingen mellandos ara-C i konsolidering enligt ovan eller i induktion som administreras i regimer som främjas av den tyska AML-kooperativa gruppen, eller arseniktrioxid som en tidig konsolidering som i den nordamerikanska Intergruppen c9710-studien, eller atra plus arseniktrioxid plus idarubicin i induktion följt av atra plus arseniktrioxid som i den australiensiska Leukemistudiegruppen APML4-studien. För äldre vuxna eller patienter som inte kan få antracykliner har ett attraktivt tillvägagångssätt varit kombinationen av atra och arseniktrioxid., Dessa läkemedel kan administreras samtidigt som WBC övervakas noggrant. Minimala mängder antracykliner kan behövas för att kontrollera WBC.
senast har kombinationen av atra plus arsenik utan kemoterapi, med undantag för hydroxiurea för att kontrollera WBC, visat sig vara förenad med en bättre total överlevnad än atra plus antracyklinbaserad kemoterapi för lågriskpatienter i en prospektiv randomiserad studie. Därför har en sådan behandling uppstått som en ny vårdstandard.
vilka andra terapier är till hjälp för att minska komplikationer?,
en potentiell toxicitet som är unik för behandling av patienter med APL med atra eller arseniktrioxid är APL-differentieringssyndromet. Detta är ett kardiorespiratoriskt distressyndrom som manifesteras av pleurala och perikardiella utgjutningar, dyspné, lunginfiltrat, episodisk hypotension och njursvikt. Vid det allra första tecknet på andningsbesvär, även i avsaknad av lunginfiltrat, bör Institutionen för dexametason övervägas i en dos av 10 mg/m2 två gånger dagligen tills alla symtom har upphört.,
ATRA kan fortsättas om symtomen och tecknen är milda, men om det är allvarligare bör atra hållas och kan återupptas under täckning av steroider när alla symtom har löst sig. Även om det inte finns några randomiserade kliniska prövningsdata för att stödja profylaktisk användning av steroider för att förhindra APL-differentieringssyndromet, administrerar många utredare det profylaktiskt för högriskpatienter (WBC >/= 10,000/uL) och vissa anser det även för alla patienter.
vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?,
APL är den mest härdbara bland subtyperna av AML hos vuxna. Det finns ingen primär resistens och därför om en patient överlever induktion, kommer nästan alla patienter att uppnå CR, förutsatt att PML-RAR-alfa fusion transkript är närvarande.
behandlingsfrekvensen är utmärkt och totalt cirka 80% av patienterna botas av deras sjukdom. Härdningsgraden bland de patienter som uppvisar låg-och mellanrisksjukdom är högre och de med högrisksjukdom något lägre.,
prognosen är utmärkt oavsett ytterligare cytogenetiska abnormiteter vid diagnos (trisomi 8 är den vanligaste), immunfenotyp, specifik subtyp av PML isoform, identifiering av behandlingsrelaterad APL eller närvaron av mikrogranulär variant. Därför verkar det inte finnas någon indikation på att ändra konventionell behandling baserat på någon av dessa faktorer.,
patienter som uppvisar högrisksjukdom eller de som utvecklar en WBC >10 000/UL under behandlingens gång kan övervägas för intratekal kemoterapi en gång i CR och koagulopatin har löst sig helt, eftersom sådana patienter verkar ha en högre risk för återfall i centrala nervsystemet.
tänk om scenarier.
om en patient uppvisar högrisksjukdom, administreras samtidig atra och kemoterapi i allmänhet., Om koagulopati är svår och WBC inte är mycket högre än 10 000/uL, kan atra startas ensamt i 12-24 timmar före kemoterapi i ett försök att stabilisera koagulopati med aggressivt blodproduktstöd. Om koagulopati är mer blygsam och WBC signifikant högre än 10 000/uL, kan samtidig atra och kemoterapi påbörjas och aggressiv blodprodukt initieras.,
om en patient uppvisar en intracerebral blödning eller av någon annan anledning inte kan tolerera atra (endast tillgänglig i en oral formulering) kan arseniktrioxid övervägas (endast tillgänglig en intravenös formulering). Om en patient utvecklar leukocytos (över 10 000 / uL) under behandlingens gång kan man betrakta patienten som högrisksjukdom och kan behandlas på liknande sätt som en patient som presenterar högrisksjukdom.,
patofysiologi
APL tros orsakas av bildandet av PML-RAR-alfa fusion transkript som härrör från T(15;17) translokation. PML-RAR-alfa fusion transkriptet lockar histondeacetylas och komplexet hämmar transkription. När ligand som retinsyra är närvarande i tillräckliga nivåer sker dissociation av kärnkomplexet corepressor, en konformationsförändring inträffar och normal transkription återupptas.,
koagulopati tros induceras av prokoagulanter, antifibrinolytiska ämnen och elastaser som frigörs från de leukemiska promyelocyterna. Det är emellertid möjligt att andra celler bidrar till patogenesen.
vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera akut promyelocytisk leukemi?
När en ung patient presenterar med pancytopeni kanske, men inte alltid i samband med perifera Blaster, särskilt med övervägande av promyelocyter, med blödning och ekkymoser, bör man överväga diagnosen APL., Det är karakteristiskt att hitta flera ekchymoser på stammen och extremiteterna. Ofta är orofaryngeal, konjunktival eller retinal blödning närvarande.
vilka andra ytterligare laboratorieundersökningar kan beställas?
granskning av perifert blodutstryk för leukemiska promyelocyter och koagulationsprofilen (PT, PTT, fibrinogen och D-dimer) är viktiga. Det snabba Anti-PML-antikroppstestet används ofta i Europa och på andra håll. Bekräftelse av diagnosen fastställs genom cytogenetiska eller molekylära studier för att identifiera t (15; 17) eller PML-RAR-alfa-fusionsavskriptet.,
vad är bevisen?
Melnick, A, Licht, JD. ”Dekonstruera en sjukdom: RARalpha, dess fusionspartners och deras roller i patogenesen av akut promyelocytisk leukemi”. . vol. 93. 1999. sid 3167-215. (Detta manuskript beskriver i detalj APL: s molekylära patogenes.)
– Parken, JH, Qiao, B, Panageas, KS. ”Tidig död i akut promyelocytisk leukemi förblir hög trots all-trans retinsyra”. . vol. 118. 2011. sid 1248-54., (Detta manuskript ger bevis för att den tidiga dödligheten i APL är högre än vanligt rapporterad i multicenter kliniska prövningar och har inte förändrats väsentligt under de senaste två decennierna trots den rutinmässiga användningen av ATRA.)
Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. ”förutspår mikrogranulär variant morfologi av akut promyelocytisk leukemi självständigt ett mindre gynnsamt resultat jämfört med klassisk M3 APL? En gemensam studie av den nordamerikanska Intergruppen och PETHEMA-gruppen”. . vol. 116. 2010. s.5650-9., (Detta manuskript beskriver en stor kohort av patienter med den mikrogranulära varianten av APL och föreslår att morfologin hos den mikrogranulära varianten i sig inte är en oberoende prognostisk faktor och resultatet är utmärkt med atra och antracyklinbaserade kemoterapistrategier.)
Sanz, MA, Montesinos, P, Rayon, C. ”riskanpassad behandling av akut promyelocytisk leukemi baserad på all-trans-retinsyra och antracykliner med tillsats av cytarabin i konsolideringsterapi för högriskpatienter: ytterligare förbättringar i behandlingsresultatet”. . vol. 115. 2010. sid 5137-46., (Detta manuskript visar att cytarabin ger en fördel för patienter med högrisk APL.)
Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. ”Klinisk beskrivning av 44 patienter med akut promyelocytisk leukemi som utvecklade retinsyrasyndromet”. . vol. 95. 2000. 90-5. (Detta är en av manuskripten som karakteriserar APL-differentieringssyndromet och beskriver resultatet med modern terapi.)
Breccia, m, Mazzarella, l, Bagnardi, V., ”Ökat kroppsmassindex korrelerar med högre risk för sjukdomsåterfall och differentieringssyndrom hos patienter med akut promyelocytisk leukemi som behandlas med AIDA-protokollen”. . vol. 119. 2012. s. 49-54. (Detta manuskript rapporterar att ett högt kroppsmassindex verkar vara förknippat med utvecklingen av APL-differentieringssyndromet och en hög återfallsfrekvens.)
Lo-Coco, f, Avvisati, g, Vignetti, M., ”Frontlinjebehandling av akut promyelocytisk leukemi med Aida-induktion följt av riskanpassad konsolidering för vuxna yngre än 61 år: resultat av Aida-2000-studien av GIMEMA-gruppen”. . vol. 116. 2010. s.3171-9.
Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. ”användning av all-trans-retinsyra plus arseniktrioxid som ett alternativ till kemoterapi vid obehandlad akut promyelocytisk leukemi”. . vol. 107. 2006. 3469-73., (Detta är ett av de första manuskripten som ger starka bevis för att patienter med APL cvan behandlas framgångsrikt med kombinationen atra och arseniktrioxid.)
Powell, BL, Moser, B, Stock, W. ”arseniktrioxid förbättrar händelsefri och total överlevnad för vuxna med akut promyelocytisk leukemi: nordamerikansk leukemi Intergroup Study c9710”. . vol. 116. 2010. sid 3751-7. (Denna rapport från den nordamerikanska Intergroup trial visar att arseniktrioxid som en tidig konsolidering ger en betydande fördel för alla riskgrupper av APL.,)
Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. ”AIDA 0493 protokoll för nydiagnostiserad akut promyelocytisk leukemi: mycket långsiktiga resultat och roll underhåll”. . vol. 117. 2011. s.4716-25. (Denna randomiserade kliniska studie tyder på att för patienter med APL i fullständig molekylär remission efter intensiv konsolideringskemoterapi verkar det inte finnas någon fördel för någon underhållsbehandling.)
Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. ”hög dos ara-C vid behandling av nydiagnostiserad akut promyelocytisk leukemi: långsiktiga resultat av den tyska AMLCG”. Leukemi. vol. 23. 2009., sid 2248-2258. (Studie som visar förbättrade resultat hos högriskpatienter behandlade med högdos Ara-C.)
Iland, H, Bradstock, K, smidig, SG. ”All-trans-retinsyra, idarubicin och IV arseniktrioxid som initial behandling vid akut promyelocytisk leukemi (APML 4)”. Blod,. vol. 120. 2012. sid 1570-1580. (Fas II-studie som visar utmärkta resultat för patienter, inklusive de med högrisksjukdom, med kombinationen av atra arseniktrioxid och idarubicin.)
LO Coco, F, Avvisati, g, Vignetti, M. ”retinsyra och arseniktrioxid för akut promyelocytisk leukemi”., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. s. 111-121. (Prospektiv randomiserad studie som visar förbättrad total överlevnad av atra plus arseniktrioxid utan cytotoxisk kemoterapi jämfört med atra plus antracyklinbaserad kemoterapi för lågriskpatienter som upprättar en ny vårdstandard.)
Leave a Reply