o que todo médico precisa saber:
leucemia promielocítica aguda (APL) é um subtipo incomum de leucemia mielóide aguda (LMA) com patogênese molecular única, manifestações clínicas e tratamento.esta é uma das poucas doenças em que o tratamento deve ser iniciado antes do diagnóstico definitivo ser estabelecido. Este é o caso devido à coagulopatia potencialmente fatal e potencialmente fatal gerada pelos promielócitos leucémicos e talvez por outras células., O ácido retinóico All-trans (ATRA), um derivado da vitamina A, diferencia os promielócitos leucémicos em granulócitos maduros e corrige a coagulopatia em uma mediana de quatro dias. O suporte agressivo e precoce do produto sanguíneo com plaquetas e crioprecipitato para repleto de fibrinogénio também são obrigatórios.
a doença é altamente curável e, de fato, é o subtipo mais curável de LMA.tem a certeza que o seu doente tem leucemia promielocítica aguda? O que esperas encontrar?
a maioria dos doentes apresenta hemorragia e pancitopenia., O exame físico geralmente demonstra equimoses, muitas vezes grandes e numerosas no tronco e extremidades, mas pode ocorrer hemorragia orofaríngea. Há raramente, se alguma vez, adenopatia ou organomegalia. Caracteristicamente, a maioria dos pacientes apresentam leucopenia, mas aproximadamente 15% dos pacientes demonstram leucocitose. Isto tem implicações no que diz respeito ao prognóstico e ao tratamento.outros achados importantes característicos da doença encontram-se em estudos laboratoriais., A maioria dos doentes apresenta coagulopatia manifestada por um tempo de protrombina prolongado (PT) e tempos de tromboplastina parcial (PTT), um baixo fibrinogénio e um número de plaquetas muito baixo. A patogénese da coagulopatia é complexa e inclui coagulação intravascular disseminada (DIC), fibrinólise e proteólise (do fibrinogénio e outras proteínas). Importante, a ausência de hipofibrinogenemia ou qualquer evidência de coagulopatia não exclui o diagnóstico de LAP.
Cuidado com outras condições que podem imitar a leucemia promielocítica aguda:
poucas outras doenças imitam a APL.,devido à coagulopatia muitas vezes profunda, doentes com DIC devido a outras causas como a sépsia podem imitar a APL. Em alguns casos, pode até haver uma paragem na diferenciação mielóide na fase de desenvolvimento dos promielócitos. Doentes com leucemia mielóide aguda de linhagem monocítica podem ter um DIC associado que também pode imitar a APL. Isto é particularmente verdade porque os contornos nucleares de ambos podem ter uma aparência chamada reniforme, indentada ou bilobada.,
na maioria das vezes, a combinação de achados físicos, revisão do esfregaço do sangue periférico e estudos de coagulação sugerem fortemente o diagnóstico.
quais os indivíduos com maior risco de desenvolver leucemia promielocítica aguda:
como é o caso da maioria dos subtipos de LMA, os factores que predispõem ao desenvolvimento de LPA não são bem compreendidos.curiosamente, há uma série de notificações de APL relacionadas com a terapêutica após o tratamento com quimioterapia para outras doenças malignas como o cancro da mama e para doenças não malignas., Por exemplo, parece haver uma associação com a exposição à mitoxantrona para a esclerose múltipla e o desenvolvimento de APL.existe uma sugestão de que os doentes com um elevado índice de massa corporal podem ter uma incidência mais elevada de recidiva e da síndrome de diferenciação.que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?em geral, o diagnóstico é facilmente estabelecido pelo exame físico e pelos resultados laboratoriais., Isto inclui a revisão do esfregaço do sangue periférico, hemograma completo (CBC), estudos de coagulação e aspiração e biópsia da medula óssea.o exame físico demonstra frequentemente múltiplas equimoses. O esfregaço do sangue periférico geralmente revela pancitopenia com um acúmulo de promielócitos. As células de leucemia mostram a característica do contorno Nuclear reniforme ou bilobed e geralmente têm abundantes grânulos azurofílicos primários. As células contêm muitas vezes varetas Auer, denominadas células bichas., No entanto, as células de leucemia de doentes com a variante microgranular (M3V) não têm estes resultados, e podem ser confundidas com leucemia mielóide aguda não-epromielocítica. O diagnóstico definitivo baseia-se na identificação da translocação t(15;17) ou da transcrição de fusão PML-RAR-alfa por técnicas moleculares.que estudos de imagem (se existirem) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de leucemia promielocítica aguda?não existem estudos de imagem que sejam particularmente úteis para fazer ou excluir o diagnóstico., Estudos de imagiologia do tórax (uma radiografia do tórax é geralmente suficiente) pode ser útil para fazer um diagnóstico da síndrome de diferenciação da APL se os sintomas ou sinais sugerem este diagnóstico.se decidir que o doente tem leucemia promielocítica aguda, que terapias deve iniciar imediatamente?
APL é uma doença em que a gestão emergente é extremamente importante. A suspeita mais precoce do tratamento da doença com ácido retinóico (ATRA) all-trans deve ser iniciada, bem como o suporte intensivo do produto sanguíneo, se houver qualquer evidência de coagulopatia., Este suporte deve incluir transfusões de plaquetas para manter o número de plaquetas superior ou igual a 30.000-50. 000/uL. O fibrinogénio deve ser repletado com crioprecipitato para manter o nível de fibrinogénio de, pelo menos, 150 mg/dL.é importante salientar que a ATRA deve ser iniciada muito antes da confirmação do diagnóstico para prevenir hemorragias catastróficas. Hidratação e atenção aos eletrólitos é importante, como é sempre o caso no tratamento de pacientes com LMA., Os esforços para estabelecer definitivamente o diagnóstico por técnicas citogenéticas ou moleculares também são prosseguidos de forma emergente, mas após o ATRA é iniciado e o Suporte de produto sanguíneo é iniciado.terapias mais definitivas?
é importante determinar o risco (de recidiva) para um determinado doente no diagnóstico, uma vez que as terapêuticas podem mudar dependendo do grupo de risco., Uma simples classificação de risco é baseado na apresentação de contagem de glóbulos brancos (WBC) no momento do diagnóstico e apresentar contagem de plaquetas:
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de Baixo risco é considerado um WBC inferior a 10.000/uL e uma contagem de plaquetas de mais de 40.000/uL;
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Intermediário risco é considerado quando o WBC é inferior a 10.000/uL e uma contagem de plaquetas inferior a 40.000/u;
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de Alto risco está presente quando o WBC é mais do que ou igual a 10.000/uL.
praticamente, os resultados dos doentes com baixo e médio risco são excelentes e bastante semelhantes., Assim, muitos combinam risco baixo e Intermédio e consideram que os doentes com um hemograma WBC inferior a 10.000/uL apresentam baixo risco de recidiva.a terapêutica padrão para doentes diagnosticados de novo com Lap inclui quimioterapia à base de ATRA e antraciclina. Foram publicados vários regimes que são abordagens muito eficazes. Pode ser importante seguir um regime ou outro, em vez de seleccionar partes de um regime e partes de outro.,
foi promovido um regime popular pelo grupo espanhol PETHEMA e inclui ATRA em doses padrão de 45 mg/m2 divididas em doses diárias até remissão completa (CR) e idarubicina 12 mg / m2 administradas para 4 doses nos dias 2, 4, 6 e 8. Isto fornece 1-2 dias para o ATRA começar a corrigir a coagulopatia, juntamente com o suporte agressivo produto de sangue. Não há resistência primária na APL e se o doente sobreviver à indução, essencialmente todos os doentes alcançarão a RC.,não há necessidade de um nadir da medula para documentar a aplasia uma vez que a aplasia pode não estar presente e não parece ser necessária para a realização da CR. Os doentes recebem então 3 ciclos de consolidação seguidos de terapêutica de manutenção durante aproximadamente 2 anos.
A consolidação do regime para pacientes de baixo risco (WBC <10,000/uL) é o seguinte:
a terapia de Manutenção inclui ATRA 45mg/m2/dia durante 15 dias a cada três meses, acrescida de metotrexato 15mg/m2/semana, 6-mercaptopurina, 50mg/m2/dia, todos administrados por 2 anos.,hematólogos-oncologistas pediátricos geralmente reduzem a dose de ATRA para 25 mg/m2/dia para doentes com idade inferior a 20 anos devido a um aumento aparente da toxicidade retinóide em crianças e adultos jovens.,os doentes de alto risco devem receber doses intermédias de ara-C em consolidação como acima descrito ou em indução como administradas em regimes promovidos pelo Grupo Cooperativo AML alemão, ou trióxido de arsénio como consolidação precoce como no ensaio Intergrupo C9710 da América do Norte, ou ATRA mais trióxido de arsénio mais idarrubicina como indução seguida de ATRA mais trióxido de arsénio como no ensaio do grupo de estudo da leucemia Australiana APML4. Para adultos mais velhos ou doentes que não podem receber antraciclinas, uma abordagem atraente foi a combinação de ATRA e trióxido de arsénio., Estes fármacos podem ser administrados concomitantemente, observando cuidadosamente o WBC. Podem ser necessárias quantidades mínimas de antraciclinas para controlar o WBC.
Mais recentemente, a combinação de ATRA e arsénio sem qualquer quimioterapia, com excepção da hidroxiureia para controlar os leucócitos, demonstrou estar associada a uma melhor sobrevivência global do que a quimioterapia à base de ATRA e antraciclina para doentes de baixo risco num estudo prospectivo randomizado. Portanto, tal regime emergiu como um novo padrão de cuidados.que outras terapias são úteis para reduzir as complicações?,
uma potencial toxicidade única para o tratamento de doentes com Lap com ATRA ou trióxido de arsénio é a síndrome de diferenciação da LAP. Este é um síndrome de dificuldade cardiorrespiratória, manifestado por efusões pleurais e pericárdicas, dispneia, infiltrações pulmonares, hipotensão episódica e insuficiência renal. Ao primeiro sinal de qualquer dificuldade respiratória, mesmo na ausência de infiltrações pulmonares, a instituição de dexametasona deve ser considerada numa dose de 10 mg/m2, duas vezes por dia, até que todos os sintomas tenham desaparecido.,
ATRA pode ser continuado se os sinais e sintomas são leves, mas se é mais grave, ATRA deve ser realizada e pode ser retomada sob a cobertura de esteróides quando todos os sintomas desaparecerem. Embora não existam dados de ensaios clínicos aleatórios para apoiar o uso profiláctico de esteróides para prevenir a síndrome de diferenciação da APL, muitos investigadores administram-no profilacticamente em doentes de alto risco (WBC
/= 10.000/uL) e alguns consideram-no mesmo para todos os doentes.o que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?,
APL é o mais curável entre os subtipos de Lma em adultos. Não há resistência primária e, portanto, se um paciente sobreviver à indução, praticamente todos os pacientes alcançarão CR, desde que a transcrição de fusão PML-RAR-Alfa esteja presente.
a taxa de cura é excelente e aproximadamente 80% dos doentes estão curados da sua doença. A taxa de cura entre os pacientes que apresentam doença de baixo e médio risco é maior e aqueles com doença de alto risco um pouco menor.,o prognóstico é excelente independentemente de outras anomalias citogenéticas no diagnóstico (trisomia 8 é a mais comum), imunofenotipo, subtipo específico de isoforma de LMP, identificação da LAP relacionada com a terapêutica ou presença da variante microgranular. Assim, parece não haver indicação de alteração da terapêutica convencional com base em qualquer um destes factores.,
os Pacientes que se apresentam com alto risco de doenças ou aqueles que desenvolvem um WBC >10,000/UL durante o curso da terapia pode ser considerado para quimioterapia intratecal de vez em CR e a coagulopatia foi resolvido completamente, uma vez que tais pacientes parecem ter um risco mais elevado do sistema nervoso central recaída.
e se cenários.se um doente apresentar doença de alto risco, devem ser administrados concomitantemente ATRA e quimioterapia., Se a coagulopatia for grave e o hemograma (WBC) não for muito superior a 10.000/uL, o ATRA pode ser iniciado isoladamente durante 12 a 24 horas antes da quimioterapia, num esforço para estabilizar a coagulopatia com suporte agressivo ao produto sanguíneo. No entanto, se a coagulopatia for mais modesta e o número de leucócitos significativamente superior a 10.000/uL, pode iniciar-se uma ATRA e quimioterapia concomitantes e instituir-se um produto sanguíneo agressivo.,se um doente apresentar hemorragia intracerebral ou por qualquer outra razão não tolerar ATRA (apenas disponível numa formulação oral), pode considerar-se trióxido de arsénio (apenas disponível numa formulação intravenosa). Se um doente desenvolver leucocitose (acima de 10.000/uL) durante o curso da terapêutica, pode considerar-se que o doente tem uma doença de alto risco e pode ser tratado de forma semelhante à de um doente que apresenta uma doença de alto risco.,acredita-se que a APL seja causada pela formação da transcrição de fusão PML-RAR-alfa que resulta da translocação t(15;17). A transcrição de fusão PML-RAR-Alfa atrai a histona deacetilase e o complexo inibe a transcrição. Quando o ligante, como o ácido retinóico, está presente em níveis suficientes, a dissociação do complexo co-compressor nuclear ocorre, uma mudança de conformação ocorre e a transcrição normal recomeça.,pensa-se que a coagulopatia seja induzida por procoagulantes, substâncias antifibrinolíticas e elastases libertadas dos promielócitos leucémicos. No entanto, é possível que outras células contribuam para a patogênese.que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar leucemia promielocítica aguda?quando um doente jovem apresenta pancitopenia, talvez, mas nem sempre em associação com blastos periféricos, particularmente com a predominância de promielócitos, com hemorragia e equimoses, deve-se considerar o diagnóstico de LAP., É característico encontrar múltiplas equimoses no tronco e extremidades. Frequentemente estão presentes hemorragias orofaríngeas, conjuntivais ou retinianas.que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?
a revisão do esfregaço do sangue periférico para os promielócitos leucémicos e o perfil de coagulação (PT, PTT, fibrinogénio e D-dímero) são importantes. O teste rápido de anticorpos anti-LMP é amplamente utilizado na Europa e em outros lugares. A confirmação do diagnóstico é estabelecida por estudos citogenéticos ou moleculares para identificar o t(15;17) ou a transcrição de fusão PML-RAR-Alfa.,qual é a prova?
Melnick, a, Licht, JD. “Desconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia”. . volume. 93. 1999. pp. 3167-215. (This manuscript describes in detail the molecular pathogenesis of APL.)
Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. “Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid”. . volume. 118. 2011. pp. 1248-54., (Este manuscrito fornece evidências de que a taxa de mortalidade precoce na APL é maior do que comumente relatado em ensaios clínicos multicêntricos e não mudou substancialmente nas últimas duas décadas, apesar do uso rotineiro da ATRA.)
Tallman, MS, Kim, ht, Montesinos, P. ” Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group”. . volume. 116. 2010. pp. 5650-9., (Este manuscrito descreve uma grande coorte de pacientes com o microgranular variante do APL e sugere que a morfologia do microgranular variante em si não é um fator prognóstico independente e o resultado é excelente, com ATRA e antraciclina baseado em quimioterapia estratégias.)
Sanz, MA, Montesinos, P, Rayon, C. “tratamento adaptado ao risco da leucemia promielocítica aguda com base no ácido retinóico all-trans e nas antraciclinas, com adição de citarabina em terapêutica de consolidação para doentes de alto risco: melhorias adicionais no resultado do tratamento”. . volume. 115. 2010. pp. 5137-46., (Este manuscrito fornece provas de que a citarabina confere um benefício aos doentes com Lap de alto risco.)
Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. “Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid syndrome”. . volume. 95. 2000. pp. 90-5. (Este é um dos manuscritos que caracterizam a síndrome de diferenciação APL e descreve o resultado com a terapia contemporânea.Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., “Aumento do Índice de massa corporal correlaciona-se com maior risco de recidiva da doença e síndrome de diferenciação em doentes com leucemia promielocítica aguda tratados com os protocolos AIDA”. . volume. 119. 2012. pp. 49-54. (Este manuscrito relata que um índice de massa corporal elevado parece estar associado ao desenvolvimento da síndrome de diferenciação da APL e uma elevada taxa de recaída.)
Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., “Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with Aida induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the Aida-2000 trial of the GIMEMA Group”. . volume. 116. 2010. pp. 3171-9.
Estey, e, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. “Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide as an alternative to quimioterapia in Unrated acute promyelocytic leukemia”. . volume. 107. 2006. pp. 3469-73., (Este é um dos primeiros manuscritos a fornecer fortes evidências de que pacientes com APL cevan sejam tratados com sucesso com a combinação de ATRA e trióxido de arsênio.)
Powell, BL, Moser, B, Stock, W. “Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia: North American Leukemia Intergroup Study C9710”. . volume. 116. 2010. pp. 3751-7. (Este relatório do estudo Intergrupo norte-americano indica que o trióxido de arsénio como uma consolidação precoce confere um benefício significativo a todos os grupos de risco de LAP.,)
Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. “Aida 0493 protocol for newly diagnosticed acute promyelocytic leukemia: very long-term results and role of maintenance”. . volume. 117. 2011. pp. 4716-25. (Este ensaio clínico aleatorizado sugere que, para doentes com Lap em remissão molecular completa após quimioterapia intensiva de consolidação, parece não haver benefício para qualquer terapêutica de manutenção.)
Lengfelder, e, Haferlach, C, Saussele, S. “High dose Ara-C in the treatment of newly diagnosticed acute promyelocytic leukaemia: long-term results of the German AMLCG”. Leucemia. volume. 23. 2009., pp. 2248-2258. (Estudo que demonstrou melhores resultados em doentes de alto risco tratados com doses elevadas de Ara-C.)
Iland, H, Bradstock, K, Supple, SG. “All-trans retinoic acid, idarubicina, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukaemia (APML 4)”. Sangue,. volume. 120. 2012. pp. 1570-1580. (Ensaio de fase II que demonstra resultados excelentes para doentes, incluindo doentes com doença de alto risco, com a combinação de trióxido de arsénio ATRA e idarubicina.)
Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. “Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia”., N Engl J Med,. volume. 369. 2013. pp. 111-121. (Ensaio prospectivo randomizado que demonstrou uma melhoria da sobrevivência global de ATRA mais trióxido de arsénio sem quimioterapia citotóxica em comparação com o regime de quimioterapia à base de ATRA mais antraciclina para doentes de baixo risco que estabelecem um novo padrão de cuidados.)
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