agentes hipoglicemiantes orais e resultados clínicos cardiovasculares: há evidência?
a incerteza de que os agentes hipoglicemiantes orais contribuem para a prevenção de complicações macrovasculares afeta a tomada de decisão por médicos e pacientes em todo o mundo., Esta incerteza é um resultado direto de múltiplos fatores: diversidade de drogas de diferentes classes, uma enorme quantidade de informação que é em grande parte derivada de ensaios clínicos patrocinados pela indústria, e marketing agressivo. In a systematic review by Bolen et al. (7), 216 estudos de OHAs foram analisados. Eles concluíram que a evidência de OHAs reduzindo a mortalidade cardiovascular ainda é inconclusiva. Nossa revisão atual descreve o status da evidência sobre os fatores de risco cardiovascular e sobre o resultado clínico para diferentes OHAs.,as sulfonilureias exercem a sua actividade através da indução da libertação de insulina pelas células β pancreáticas. Ao se ligarem ao receptor 1 de sulfonilureia (SUR1) na membrana da célula-β, estes agentes induzem o fechamento do canal adjacente ATP-dependente de potássio (KATP) levando à despolarização da membrana. A abertura subsequente dos canais de cálcio dependentes da voltagem na membrana plasmática conduz ao aumento das concentrações intracelulares de cálcio e à libertação de insulina (8).,
além de serem agentes hipoglicemiantes potentes, o uso de sulfonilureias é acompanhado por um aumento de peso considerável e agravamento da obesidade, juntamente com as consequências adversas deste efeito secundário indesejável (8). Embora alguns estudos tenham demonstrado uma melhoria modesta no perfil lipídico, a alteração com a terapêutica com sulfonilureia não atingiu significado estatístico (9). In the study by Charbonnel et al. (10) a monoterapia com gliclazida foi associada a uma redução de 5% nos níveis de LDL e de 14% nos triglicéridos durante 52 semanas de acompanhamento., Quando adicionada à terapêutica com metformina, a gliclazida teve um efeito menor nos níveis de LDL (3%) e triglicéridos (7%) (11). O perfil lipídico melhorado observado com gliclazida foi modesto em comparação com a terapêutica com pioglitazona nos dois últimos estudos. Este achado induziu a suposição inevitável de que o perfil lipídico melhorado era apenas um reflexo de melhor controle glicêmico com gliclazida. É de salientar que o efeito da terapêutica com metiglinida no perfil lipídico tem sido inconsistente entre os diferentes estudos.não há evidência de que as sulfonilureias tenham efeitos positivos na pressão arterial., No entanto, um tratamento de 52 semanas com gliburida foi associado a um pequeno aumento na pressão arterial sistólica (12). A menor redução da pressão arterial (sistólica de 0, 7 mmHg e diastólica de 0, 6 mmHg) foi associada à terapêutica com gliclazida (13). No entanto, os doentes medicados com gliclazida tiveram uma incidência aumentada de hipertensão diagnosticada de novo e exacerbação da hipertensão existente, em comparação com a terapêutica com metformina e pioglitazona no mesmo estudo.estudos que examinaram o efeito da terapêutica com sulfonilureia na microalbuminúria revelaram resultados contraditórios., A monoterapia com gliclazida demonstrou exercer um efeito positivo na microalbuminúria em indivíduos diabéticos (14). No entanto, quando adicionada à terapêutica existente com metformina, a gliclazida não apresentou benefícios renoprotectores adicionais num estudo (14) e mesmo efeitos deletérios noutro (11).
os efeitos das sulfonilureias nos marcadores inflamatórios são conflitantes, e os estudos que examinam estes pontos finais são relativamente pequenos, levantando questões sobre a sua validade.as preocupações acerca do aumento do risco cardiovascular na terapêutica com sulfonilureia têm origem em dados fisiológicos e clínicos., Enquanto o SUR1 é expresso em células β, o SUR2A e o SUR2B são expressos em cardiomiócitos e células musculares lisas, respectivamente. O canal KATP em cardiomiócitos tem uma função importante na sua adaptação à isquemia cardíaca. Em condições isquêmicas, o KATP é mantido aberto, permitindo relaxamento muscular, dilatação vascular e redução da demanda de oxigênio. No encerramento farmacológico do canal, o mecanismo de adaptação cardíaca está comprometido, levando ao aumento da necrose das células musculares e danos cardíacos mais extensos em resposta a isquemia aguda., Nomeadamente, a glibenclamida demonstrou exercer efeitos prejudiciais na adaptação cardiomiocitária à isquemia em modelos animais. Uma possível interacção entre a sua fracção benzamido e a SURA2A em cardiomiócitos constitui a explicação fisiológica para possíveis efeitos adversos cardíacos relacionados com a glibenclamida. No entanto, foi também demonstrado que a glibenclamida foi associada a taxas reduzidas de arritmias cardíacas sobre isquemia em modelos animais.,em 1970, o programa de Diabetes do grupo universitário demonstrou um aumento significativo da mortalidade cardiovascular no grupo tratado com tolbutamida comparativamente com a terapêutica com placebo e insulina (15). Os resultados do Programa de Diabetes do grupo universitário foram amplamente criticados devido a erros de aleatorização, a inclusão de pacientes não diabéticos e má conformidade. No entanto, pouco tempo depois, outros ensaios clínicos foram publicados mostrando o mesmo tipo de resultados: menos de sobreviventes, depois de MI em pacientes diabéticos tratados com antidiabético oral terapia em comparação com a dieta somente, ou tratamento com insulina (16)., Embora estudos recentes tenham feito uma distinção entre as sulfonilureias de geração mais antiga e os novos agentes, o medo da glibenclamida contendo o grupo benzamido ainda existe. Notável, ao contrário da glibenclamida, a tolbutamida não tem o grupo benzamido, e assim o aumento da mortalidade descrito no Programa de Diabetes do grupo universitário não pode ser atribuído à interação entre esta fracção e a SURA2A apenas.a terapêutica combinada de metformina e sulfonilureias foi associada a um aumento do risco de morte relacionada com a diabetes (taxa de risco 1, 96) e em fatal (HR 1, 79) (2)., Num estudo retrospectivo mais recente baseado na população, a terapêutica com sulfonilureia foi associada a um aumento da mortalidade cardiovascular com 2, 1 H para os fármacos mais velhos com sulfonilureia (clorpropamida ou tolbutamida) e 1, 3 para os fármacos mais recentes, como a gliburida (17). Além disso, no estudo de ação para controlar o risco Cardiovascular na Diabetes (ACCORD), o controle intensivo de glicose foi associado a um aumento significativo nos eventos hipoglicêmicos e mortalidade cardiovascular (18)., Embora a subanálise da contribuição de diferentes agentes de redução de glicose para o aumento da mortalidade neste estudo não está disponível, a associação de maiores taxas de hipoglicemia e aumento da mortalidade cardiovascular é inevitável. Estes achados aumentam a preocupação com os efeitos cardiovasculares adversos que sulfonilureias podem exercer, considerando os eventos hipoglicêmicos frequentes associados a esta classe de medicamentos.,
A metformina
a metformina reduz os níveis plasmáticos de glucose ao suprimir a gluconeogénese hepática e a glicogenólise, aumentando simultaneamente a sensibilidade periférica à insulina. Os seus efeitos benéficos sobre o metabolismo da glucose não são acompanhados por aumento de peso, uma vantagem clara sobre outras OHAs normalmente utilizadas. Ensaios clínicos controlados aleatorizados múltiplos examinaram o efeito da terapêutica com metformina na pressão arterial em doentes diabéticos. Os resultados destes estudos foram inconsistentes, variando entre ausência de efeito e um pequeno efeito positivo na pressão arterial diastólica (13, 19).,
O efeito da metformina no perfil lipídico é favorável. Reduz significativamente os níveis plasmáticos de triglicéridos, resultado relacionado com a melhoria dos níveis de glucose (9). Foi demonstrada uma redução modesta dos níveis de LDL com a terapêutica com metformina. No entanto, a análise de 29 ensaios não conseguiu demonstrar uma elevação significativa dos níveis de HDL com metformina (19). Os estudos também não demonstraram um benefício claro da metformina em microalbuminúria em doentes diabéticos (14).foi examinado o efeito da metformina na inflamação sistémica que acompanha a aterosclerose., Embora esteja associada a uma redução do stress oxidativo e a níveis mais baixos de proteína C reactiva nos indivíduos tratados, a terapêutica com metformina conduziu a um aumento dos níveis plasmáticos de TNF-α em indivíduos magros. É de salientar que os níveis de TNF-α Não se alteraram em indivíduos obesos tratados com metformina (20). A metformina exerce também uma influência positiva na disfunção endotelial e nas alterações da coagulação relacionadas com a diabetes.o efeito da metformina nos marcadores substitutos clínicos da doença cardiovascular foi tratado por Matsumoto et al. (21)., Neste estudo, a terapêutica com metformina foi associada a uma progressão atenuada da espessura da carótida intima-média (TMI). No entanto, os resultados deste estudo são questionáveis devido ao seu design aberto e ao número limitado de indivíduos incluídos. Além disso, a validade da associação entre a progressão IMT e os acontecimentos cardiovasculares futuros não foi completamente confirmada. No estudo realizado pelo Salonen e pelo Salonen (22), o aumento dos acontecimentos cardiovasculares não foi significativamente relacionado com a TMI carótida. In another study by Bots et al., a associação entre a TMI e os acontecimentos cardiovasculares não alcançou significado estatístico após outro ajuste do factor de risco (23). Isto foi em contraste com a incidência de acidente vascular cerebral que estava claramente relacionada com o IMT.o ensaio UKPDS foi o primeiro a demonstrar um melhor resultado clínico com metformina em indivíduos diabéticos. A monoterapia com metformina em associação com dieta melhorou o resultado cardiovascular com uma redução de 39% nas taxas de em, em comparação com a terapêutica convencional em monoterapia em doentes com excesso de peso (2)., Além disso, o estudo de monitorização pós-ensaio UKPDS demonstrou uma redução do risco de 33% nos doentes tratados com metformina (7). O aumento da sensibilidade à insulina e o aumento da actividade fibrinolítica devido à redução dos níveis do inibidor do activador do plasminogénio 1 são possíveis explicações para o resultado favorável (24).,no entanto, numa análise combinada dos dados do mesmo ensaio e num ensaio Complementar em que a metformina foi administrada em associação com sulfonilureias, o efeito da metformina nos resultados cardiovasculares não foi fundamentado, devido ao aumento da mortalidade cardiovascular no grupo de associação (HR 1, 96) (2).num estudo retrospectivo de coorte baseado na população, a metformina foi associada a uma ligeira diminuição da mortalidade cardiovascular. No entanto, esta alteração não alcançou significado estatístico (17)., Dados acumulados indicam um possível efeito favorável da terapêutica com metformina no resultado cardiovascular (25); Contudo, são ainda necessários dados adicionais para provar que a metformina reduz significativamente os acontecimentos cardiovasculares e a mortalidade cardiovascular nos doentes diabéticos.
tiazolidinedionas
tiazolidinedionas (TZDs) activam o factor de transcrição receptor activado pelo proliferador de peroxisomas (PPAR)–γ., Após a ativação, o PPAR-γ modula a expressão de genes que estão envolvidos no metabolismo da glucose e lipídico, levando à diminuição da resistência à insulina e à melhoria da função das células-β. Os TZDs estão associados ao aumento de peso, aumento na gordura subcutânea e uma possível diminuição no tecido adiposo visceral (26). Os dois TZDs mais frequentemente utilizados, rosiglitazona e pioglitazona, têm efeitos diferenciais no perfil lipídico. A pioglitazona reduz os triglicéridos e aumenta os níveis de HDL com um efeito neutro nas LDL. A rosiglitazona aumenta as HDL e LDL, deixando os níveis de triglicéridos inalterados (26,27)., É de salientar que estes resultados foram descritos em doentes que não estavam a tomar agentes hipolipemiantes. Num estudo com doentes que já tinham sido tratados com estatinas, a mudança da rosiglitazona para pioglitazona resultou numa redução dos níveis de triglicéridos e LDL, tornando as HDL inalteradas (28).as tiazolidinedionas exercem efeitos favoráveis na hipertensão, diminuindo a pressão arterial sistólica e diastólica quando comparada com o placebo e com outras OHAs (29)., As propriedades de redução da pressão arterial dos TZDs estão, pelo menos em parte, relacionadas com a melhoria da função endotelial e com o restabelecimento da reactividade vascular.
em monoterapia e em associação, os TZDs reduzem a microalbuminúria, sugerindo propriedades renoprotectoras e melhoria da função endotelial (14).em geral, as TZDs demonstram características anti-inflamatórias, com redução dos níveis de proteína C reactiva e de TNF-α (27) e aumento das concentrações plasmáticas de adiponectina nos doentes tratados (30). Os TZDs também parecem ter efeitos benéficos na estabilidade da placa e na actividade fibrinolítica.,vários estudos examinaram o efeito de TZDs nos marcadores substitutos clínicos de complicações cardiovasculares. A terapêutica com pioglitazona foi associada a uma redução da TMI carótida comparativamente com a glimepirida, independentemente do controlo da glicémia (31). No entanto, os resultados cardiovasculares não podem ser extrapolados a partir destes dados devido à falta de uma associação sólida entre a TMI e os resultados cardiovasculares., Do mesmo modo, a redução da taxa de restenose do stent com rosiglitazona (32) e pioglitazona (33) avaliada por angiografia coronária não pode ser interpretada de forma conclusiva como uma redução dos acontecimentos cardiovasculares. A interacção entre estes fármacos e a reacção de reparação tecidular no local da colocação de stent e a sua relevância para os acontecimentos cardíacos necessita de uma investigação mais aprofundada.
na comparação de pioglitazona vs., Glimepirida na progressão da aterosclerose coronária em doentes com Diabetes tipo 2 (Periscópio), o volume de ateroma coronário foi avaliado por ecografia coronária intravascular. Neste estudo, a pioglitazona foi associada a uma diminuição de 0, 16% no volume percentual do ateroma, comparativamente com a glimepirida, em que a percentagem do volume do ateroma aumentou 0, 73% (34). Embora promissor, estes achados não poderiam ser considerados resultados clínicos favoráveis claros.dados dos últimos anos induziram preocupação quanto à segurança cardiovascular de TZDs., A meta-análise de Nissen e Wolski (35) demonstrou um aumento da incidência de em em em doentes tratados com rosiglitazona. Embora não estatisticamente significativo, uma tendência de aumento da morte cardiovascular (P = 0, 06) é motivo de preocupação. In a subsequent meta-analysis by Singh et al. (36) os dados relativos ao aumento do EM foram confirmados. No entanto, os dados sobre a mortalidade cardiovascular não foram reproduzidos.o efeito da pioglitazona no resultado clínico foi examinado no estudo prospectivo de pioglitazona em acontecimentos macrovasculares (PROactive) (37)., Neste estudo, a pioglitazona foi examinada para prevenção secundária em doentes com doença macrovascular estabelecida. Embora a análise post hoc do subgrupo anterior MI demonstrou uma redução significativa do risco do recorrente MI, ou síndrome coronariana aguda (38), não há redução significativa de eventos cardiovasculares foi demonstrado no estudo original. Numa meta-análise recente de ensaios aleatorizados, a pioglitazona foi associada com a redução da mortalidade por todas as causas, mas não teve efeito em acontecimentos coronários não fatais (39).,inibidores da α-Glucosidase
inibindo as glucosidases intestinais, os inibidores da α-glucosidase resultam num atraso na absorção de hidratos de carbono e no nivelamento da curva de glucose pós-prandial. Apesar dos resultados consistentes na melhoria da glicemia com estes fármacos, a maioria dos estudos demonstrou não ter efeito no perfil lipídico, pressão arterial ou microalbuminúria (9). No estudo STOP-NIDDM, a terapêutica com acarbose foi alegadamente associada a taxas reduzidas de em (40)., No entanto, estes achados foram profundamente questionados por causa do desenho do estudo e, principalmente, o número muito pequeno de sujeitos incluídos. Assim, faltam ensaios de grande dimensão e bem concebidos que examinem os pontos finais clínicos com inibidores da α-glucosidase.por último, não há evidência clara de que um bom controlo glicémico melhore o risco de complicações macrovasculares. Apesar da grande quantidade de dados sobre os efeitos da OHAs em diferentes marcadores metabólicos e clínicos substitutos, a evidência de resultados clínicos cardiovasculares favoráveis é relativamente escassa., No entanto, há sérias preocupações de segurança para alguns OHAs, como sulfonilureias e TZDs. Estudos adicionais são necessários para caracterizar ainda mais os benefícios e incapacidades da OHAs comumente usada.
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