PERORALE HYPOGLYKEMISKE MIDLER OG KRETSLØPSSYSTEM KLINISKE UTFALL: ER DET BEVIS?
Den usikkerhet som perorale hypoglykemiske midler (OHAs) bidra til forebygging av macrovascular komplikasjoner påvirker beslutningsprosesser av leger og pasienter over hele verden., Denne usikkerheten er et direkte resultat av flere faktorer: mangfold av legemidler fra forskjellige klasser, en enorm mengde informasjon som er i stor grad avledet fra bransjen-sponset kliniske studier, og aggressiv markedsføring. I en systematisk gjennomgang av Bolen et al. (7), 216 studier av OHAs ble analysert. De konkluderte med at bevisene for OHAs å redusere hjerte-dødeligheten er fortsatt mangelfull. Vår nåværende gjennomgang beskriver status for bevis på kardiovaskulære risikofaktorer og på kliniske utfall for ulike OHAs.,
Sulfonylurea
Sulfonylurea utøve sin aktivitet gjennom induksjon av insulin utgivelsen av bukspyttkjertelen beta-cellene. Ved binding til sulfonylurea reseptor 1 (SUR1) på β-celle membranen, og disse midlene indusere nedleggelse av tilstøtende kalium ATP-avhengige (KATP) kanal som fører til membranen depolarization. Påfølgende åpning av spenning-gating kalsium-tv i plasma membran fører til økt intracellulære kalsium-konsentrasjoner og insulin release (8).,
I tillegg til å være potent hypoglykemiske midler, bruk av sulfonylurea er ledsaget av betydelig vektøkning og forverring fedme, sammen med ugunstig konsekvensene av denne uønskede bivirkninger (8). Selv om noen studier har vist beskjedne forbedringer i lipid profil, kan det endre med sulfonylurea terapi nådde ikke statistisk signifikans (9). I undersøkelsen av Charbonnel et al. (10), gliclazide monoterapi var assosiert med en 5% reduksjon i LDL-nivåer og 14% i triglyserider over 52 ukers oppfølging., Når det legges til metformin terapi, gliclazide hadde en mindre effekt på LDL (3%) og triglyserider (7%) nivåer (11). Den forbedrede lipid profil observert med gliclazide var beskjeden sammenlignet med pioglitazone terapi i de to sistnevnte studiene. Dette funnet førte til den uunngåelige en antakelse om at økt lipid profil var kun en refleksjon av bedre glykemisk kontroll med gliclazide. Det er verdt å merke seg at effekten av metiglinide terapi på lipid profil har vært strid mellom ulike studier.
Det er ingen bevis for at sulfonylurea ha positive effekter på blodtrykket., Likevel, en 52-ukers behandling med glyburide var forbundet med en liten økning i systolisk blodtrykk (12). Mindre blodtrykk reduksjon (0.7 mmHg systolisk og 0,6 mmHg diastolisk) var assosiert med gliclazide behandling (13). Imidlertid, pasienter på gliclazide hadde en økt forekomst av nylig diagnostisert med hypertensjon og forverring av eksisterende hypertensjon, sammenlignet med metformin og pioglitazon terapi i den samme studien.
Studier som undersøker effekten av sulfonylurea terapi på microalbuminuria åpenbart motstridende resultater., Gliclazide monoterapi ble demonstrert for å utøve en positiv effekt på microalbuminuria i diabetiker fag (14). Imidlertid, når det legges til eksisterende metformin terapi, gliclazide hadde ingen ytterligere renoprotective nytte i en studie (14) og til og med skadelige effekter på et annet (11).
effekten av sulfonylurea på inflammatoriske markører er motstridende, og studier som drøfter disse siste punktene er relativt små, til å stille spørsmål om deres gyldighet.
Bekymringer om økt kardiovaskulær risiko ved sulfonylurea terapi stammer fra fysiologiske og kliniske data., Mens SUR1 er uttrykt i β-celler, SUR2A og SUR2B er uttrykt i cardiomyocytes og glatte muskelceller, henholdsvis. Den KATP-kanal i cardiomyocytes har en viktig funksjon i sin tilpasning til kardial iskemi. I iskemisk forhold, KATP holdes åpne, slik at muskelavslapning, vaskulær dilatasjon, og redusert oksygen etterspørsel. På farmakologiske nedleggelse av kanalen, ved tilpasning mekanismen er svekket, noe som fører til økt muskel celle nekrose og mer omfattende ved skade i respons til akutt iskemi., Nemlig, glibenklamid ble vist til å utøve skadelige effekter på cardiomyocyte tilpasning til iskemi i dyremodeller. En mulig interaksjon mellom sin benzamido fraksjonen og SUR2A i cardiomyocytes utgjør fysiologisk forklaring på mulige uheldige kardiale hendelser knyttet til glibenclamide. Det var imidlertid også vist at glibenclamide var assosiert med redusert forekomst av hjertearytmier på iskemi i dyremodeller.,
I 1970, Universitetet Gruppe Diabetes Programmet viste en betydelig økning i hjerte-dødeligheten i tolbutamide-behandlet gruppe sammenlignet med placebo og insulin behandling (15). Universitetet Gruppe Diabetes Program resultater ble mye kritisert på grunn av randomisering feil, inkludering av nondiabetic pasienter, og dårlig etterlevelse. Men kort tid etterpå, andre kliniske studier som ble publisert viser samme type resultater: mindre overlevende etter MI i diabetiker pasienter som behandles med orale antidiabetic terapi i forhold til kosthold, eller insulin behandling (16)., Selv om nyere studier gjort et skille mellom den eldre generasjon sulfonylurea og nyere meglerne, frykt for glibenklamid inneholder benzamido gruppen fortsatt eksisterer. Verdt å merke seg, i motsetning til glibenklamid, tolbutamide mangler benzamido gruppe, og dermed økt dødelighet som er beskrevet i Universitets-Gruppe Diabetes Programmet ikke kunne knyttes til samspillet mellom denne fraksjonen og SUR2A alene.
I UKPDS, kombinasjonsbehandling med metformin og sulfonylurea var assosiert med en økt risiko for diabetes-relaterte dødsfall (hazard ratio 1.96) og dødelig MI (HR-1.79) (2)., I en nyere retrospektiv populasjonsbasert kohort studie, sulfonylurea terapi var assosiert med økt kardiovaskulær dødelighet med en 2,1 HR for eldre sulfonylurea agenter (chlorpropamide eller tolbutamide) og 1.3 for nyere legemidler som glyburide (17). Videre i Handlingen for å Kontrollere Kardiovaskulær Risiko i Diabetes (ACCORD) studie, intensiv glukose kontroll var forbundet med en betydelig økning i hypoglycemic hendelser og kardiovaskulær dødelighet (18)., Selv om subanalysis av bidrag fra ulike glukose-senkende midler til den økte dødeligheten i denne studien er ikke tilgjengelig, foreningen av høyere priser på hypoglykemi og økt kardiovaskulær dødelighet er uunngåelig. Disse funnene øke bekymring for uheldige kardiovaskulære effekter som sulfonylurea kan utøve, vurderer de hyppige hypoglycemic hendelser forbundet med denne klassen av legemidler.,
Metformin
Metformin reduserer plasma glukose nivåer ved å undertrykke nedsatt gluconeogenesis og glykogenolyse, samtidig som det øker perifer følsomhet for insulin. Dens gunstige effekter på glukose metabolisme er ikke ledsaget av vektøkning, en klar fordel over andre brukte OHAs. Flere randomiserte kontrollerte forsøk undersøkte effekten av metformin terapi på blodtrykk i diabetiker pasienter. Resultatene av disse studiene var inkonsekvent, alt fra ingen effekt til en liten positiv effekt på diastolisk blodtrykk (13,19).,
effekten av metformin på fettstoffene er gunstig. Det reduserer plasma triglyserid nivåer, et resultat relatert til forbedret glukose nivåer (9). Beskjeden reduksjon i LDL-nivåer ble demonstrert med metformin terapi. Imidlertid, analyse av 29 forsøk mislyktes i å vise betydelig heving i HDL-nivåer med metformin (19). Studier viser også at det ikke klarte å påvise en klar fordel av metformin på microalbuminuria i diabetiker pasienter (14).
effekten av metformin på systemisk inflammasjon som følger med aterosklerose har blitt undersøkt., Selv om det er forbundet med redusert oksidativt stress og lavere C-reaktivt protein nivåer i behandlet fag, metformin terapi førte til økt plasmakonsentrasjon av TNF-α i lean fag. Verdt å merke seg, TNF-α-nivåer ble ikke endret i overvektige fag behandlet med metformin (20). Metformin utøver også en positiv innflytelse på endotelial dysfunksjon og koagulering misdannelser i slekt å diabetes.
effekten av metformin på kliniske surrogat markører for kardiovaskulær sykdom ble tatt opp av Matsumoto et al. (21)., I denne studien, metformin terapi var assosiert med svekket progresjon av carotis intima-media-tykkelse (IMT). Men resultatene av denne studien er tvilsom på grunn av sin åpne-etikett design, og begrenset antall emner som inngår. Videre gyldigheten av sammenhengen mellom IMT progresjon og fremtidige kardiovaskulære hendelser var ikke helt bekreftet. I undersøkelsen av Salonen og Salonen (22), økning i kardiovaskulære hendelser var ikke signifikant relatert til carotis IMT. I en annen studie av Roboter et al., assosiasjonen mellom IMT og kardiovaskulære hendelser nådde ikke statistisk signifikans etter annen risikofaktor justering (23). Dette var i kontrast til forekomsten av hjerneslag som var tydelig i slekt å IMT.
UKPDS rettssaken var den første til å demonstrere for bedre klinisk resultat med metformin i diabetiker fag. Metformin monoterapi i forbindelse med kosthold forbedret kretsløpssystem utfallet med 39% reduksjon i MI priser, sammenlignet med konvensjonell terapi alene i overvektige pasienter (2)., Videre UKPDS post-rettssaken overvåking studie viste 33% risikoreduksjon i metformin-behandlede pasienter (7). Økt insulinfølsomhet og bedre fibrinolytisk aktivitet på grunn av reduksjon i plasminogen aktivator inhibitor 1 nivåene er mulige forklaringer for gunstig resultat (24).,
Likevel, i en kombinert analyse av data fra samme prøveperiode og en supplerende rettssaken der metformin ble gitt i kombinasjon med sulfonylurea, effekten av metformin på kardiovaskulære utfall ikke var sannsynliggjort, på grunn av økt kardiovaskulær dødelighet i kombinasjon gruppe (HR-1.96) (2).
I en retrospektiv populasjonsbasert kohort studie, metformin var assosiert med en liten reduksjon i kardiovaskulær dødelighet. Men denne endringen nådde ikke statistisk signifikans (17)., Gitt sammen, samler data indikerer en mulig gunstig effekt av metformin terapi på kardiovaskulære utfall (25), men at ytterligere data er fortsatt behov for å bevise at metformin reduserer kardiovaskulære hendelser og kardiovaskulær dødelighet i diabetiker pasienter.
Thiazolidinediones
Thiazolidinediones (TZDs) aktivere transkripsjonsfaktor peroxisome proliferator–aktivert reseptor (PPAR)-γ., Ved aktivering, PPAR-γ modulerer uttrykk av gener som er involvert i glukose og lipid metabolisme fører til redusert insulinresistens og forbedret beta-celle funksjon. Den TZDs er assosiert med vektøkning, økning i underhudsfett, og en mulig reduksjon i visceral fettvev (26). De to mest brukte TZDs, rosiglitazone og pioglitazon, har ulike virkninger på lipid profil. Pioglitazone reduserer triglyserider og øker HDL-nivåer med en nøytral effekt på LDL. Rosiglitazone øker HDL og LDL, forlater triglyserid nivåer uendret (26,27)., Det er verdt å merke seg at disse resultatene ble beskrevet hos pasienter som ikke var på lipidsenkende midler. I en studie av pasienter som hadde vært behandlet med statiner, bytte fra rosiglitazone å pioglitazone resulterte i redusert triglyserider og LDL nivåer, rendering HDL uendret (28).
Thiazolidinediones utøve gunstig effekt på hypertensjon ved å senke både systolisk og diastolisk blodtrykk sammenlignet med placebo og med andre OHAs (29)., Den blodtrykkssenkende egenskaper av TZDs er minst i en del knyttet til bedret endotelfunksjon og restaurering av vaskulær reaktivitet.
Som monoterapi og i kombinasjon, TZDs redusere microalbuminuria, noe som tyder på renoprotective egenskaper og bedret endotelfunksjon (14).
generelt, TZDs demonstrere anti-inflammatoriske egenskaper, med reduksjon i C-reaktivt protein og TNF-α nivåer (27), og økt adiponektin plasma konsentrasjoner i behandlede pasienter (30). Den TZDs ser også ut til å ha gunstige effekter på plakk stabilitet og fibrinolytisk aktivitet.,
Flere studier har undersøkt effekten av TZDs på kliniske surrogat markører for kardiovaskulære komplikasjoner. Pioglitazone terapi var assosiert med redusert carotis IMT sammenlignet med glimepiride, uavhengig av glykemisk kontroll (31). Imidlertid, hjerte-og utfallet resultatene kan ikke bli ekstrapolert fra disse data på grunn av mangel av en fast forbindelse mellom IMT og kretsløpssystem utfallet., Likeledes, reduksjon i frekvensen av stent restenosis med rosiglitazone (32) og pioglitazon (33) som er vurdert ved koronar angiografi kan ikke være entydig tolkes som en reduksjon av kardiovaskulære hendelser. Samspillet mellom disse stoffene og vev reparasjon reaksjon på stedet av stent plassering og dens relevans for kardiale hendelser behov for ytterligere etterforskning.
I Sammenligningen av Pioglitazone vs., Glimepiride på Utviklingen av Koronar Aterosklerose hos Pasienter Med Type 2 Diabetes (PERISCOPE) studie, coronary atheroma volum ble vurdert ved intravaskulær coronary ultralyd. I denne studien, pioglitazone var assosiert med 0.16% reduksjon i prosent atheroma volum, sammenlignet med glimepiride, der prosent atheroma volum økte med 0.73% (34). Selv om lovende, disse funn kan ikke anses som klart gunstig klinisk utfall.
Data fra de siste årene indusert bekymring for hjerte-og sikkerhet av TZDs., Meta-analyse av Nissen og Wolski (35) viste økt forekomst av MI hos pasienter behandlet med rosiglitazone. Selv om det ikke er statistisk signifikante, en trend med økt kardiovaskulær død (P = 0.06) er en årsak til bekymring. I en påfølgende meta-analyse av Singh et al. (36), data på økt MI ble bekreftet. Imidlertid data på kardiovaskulær dødelighet ble ikke reprodusert.
effekten av pioglitazone på kliniske resultatet ble undersøkt i den Potensielle pioglitAzone Klinisk studie I macroVascular Hendelser (Proaktiv) – studien (37)., I denne studien, pioglitazone ble undersøkt for sekundær forebygging hos pasienter med etablert macrovascular sykdom. Selv om post-hoc analyse av undergruppen med forrige MI viste en betydelig risiko for reduksjon av tilbakevendende MI, eller akutt koronar syndrom (38), er det ingen signifikant reduksjon i kardiovaskulære hendelser ble vist i den opprinnelige studien. I en nyere meta-analyse av randomiserte forsøk, pioglitazone var assosiert med en reduksjon i all-cause mortality, men hadde ingen effekt på nonfatal koronare hendelser (39).,
α-Glucosidase hemmere
Ved å hemme intestinal glucosidases, α-glucosidase hemmere resultere i forsinket karbohydrater absorpsjon og sammenslåing av postprandial glukose kurve. Til tross for konsistente resultater på forbedret glycemia med disse midlene, de fleste studier har vist ingen effekt på fettstoffene, blodtrykk, eller microalbuminuria (9). I STOP-NIDDM studie, acarbose terapi ble påstått å være forbundet med redusert forekomst av MI (40)., Imidlertid, disse funnene ble dypt avhørt på grunn av studiedesign og i hovedsak svært lite antall emner som inngår. Dermed, stort og godt designet forsøk for å undersøke kliniske slutten poeng med α-glucosidase hemmere mangler.
til Slutt, det er ingen klare bevis for at god glykemisk kontroll forbedrer macrovascular komplikasjon risiko. Til tross for den store mengden av data på effekter av OHAs på ulike metabolske og kliniske surrogat markører, bevis for gunstig kretsløpssystem kliniske resultatet er relativt sparsom., Likevel, det er alvorlige sikkerhetsmessige bekymringer for noen OHAs, slik som sulfonylurea og TZDs. Ytterligere studier er nødvendig for ytterligere å karakterisere fordeler og nedskrivning av brukte OHAs.
Leave a Reply