Ciò che ogni medico deve sapere:
La leucemia promielocitica acuta (APL) è un sottotipo non comune di leucemia mieloide acuta (AML) con patogenesi molecolare unica, manifestazioni cliniche e trattamento.
Questa è una delle poche malattie in cui il trattamento deve essere iniziato prima che venga stabilita la diagnosi definitiva. Questo è il caso a causa della coagulopatia pericolosa per la vita e potenzialmente fatale generata dai promielociti leucemici e forse da altre cellule., L’acido retinoico all-trans (ATRA), un derivato della vitamina A, differenzia i promielociti leucemici in granulociti maturi e corregge la coagulopatia in una mediana di quattro giorni. Anche il supporto aggressivo e precoce del prodotto ematico con piastrine e crioprecipitato per riempire il fibrinogeno è obbligatorio.
La malattia è altamente curabile e, di fatto, è il sottotipo più altamente curabile di AML.
Sei sicuro che il tuo paziente abbia una leucemia promielocitica acuta? Cosa dovresti aspettarti di trovare?
La maggior parte dei pazienti presenta sanguinamento e pancitopenia., L’esame fisico di solito dimostra ecchimosi, spesso grandi e numerose sul tronco e sulle estremità, ma può verificarsi sanguinamento orofaringeo. C’è raramente, se mai, adenopatia o organomegalia. Tipicamente, la maggior parte dei pazienti presenta leucopenia, ma circa il 15% dei pazienti dimostra leucocitosi. Questo ha implicazioni per quanto riguarda la prognosi e il trattamento.
Altri importanti risultati caratteristici della malattia si trovano in studi di laboratorio., La maggior parte dei pazienti ha una coagulopatia manifestata da un tempo prolungato di protrombina (PT) e tempi parziali di tromboplastina (PTT), un basso fibrinogeno e una conta piastrinica molto bassa. La patogenesi della coagulopatia è complessa e comprende coagulazione intravascolare disseminata (DIC), fibrinolisi e proteolisi (di fibrinogeno e altre proteine). È importante sottolineare che l’assenza di ipofibrinogenemia o qualsiasi evidenza di una coagulopatia non esclude la diagnosi di APL.
Attenzione ad altre condizioni che possono imitare la leucemia promielocitica acuta:
Poche altre malattie imitano l’APL.,
A causa della coagulopatia spesso profonda, i pazienti con DIC a causa di altre cause come la sepsi possono imitare l’APL. In alcuni casi ci può anche essere un arresto nella differenziazione mieloide nella fase di sviluppo dei promielociti. I pazienti con leucemia mieloide acuta di lignaggio monocitico possono avere un DIC associato che può anche imitare APL. Ciò è particolarmente vero perché i contorni nucleari di entrambi possono avere un aspetto cosiddetto reniforme, frastagliato o bilobato.,
Molto spesso, la combinazione di risultati fisici, revisione dello striscio di sangue periferico e studi di coagulazione suggerirà fortemente la diagnosi.
Quali individui sono più a rischio di sviluppare leucemia promielocitica acuta:
Come nel caso della maggior parte dei sottotipi di AML, i fattori che predispongono allo sviluppo di APL non sono ben compresi.
È interessante notare che ci sono una serie di segnalazioni di APL correlate alla terapia dopo il trattamento con chemioterapia per altre neoplasie maligne come il cancro al seno e per malattie non maligne., Ad esempio, sembra esserci un’associazione con l’esposizione al mitoxantrone per la sclerosi multipla e lo sviluppo di APL.
Si suggerisce che i pazienti con un alto indice di massa corporea possano avere una maggiore incidenza di recidiva e della sindrome da differenziazione.
Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?
In generale, la diagnosi è facilmente stabilita dall’esame fisico e dai risultati di laboratorio., Ciò include la revisione dello striscio di sangue periferico, l’esame emocromocitometrico completo (CBC), gli studi di coagulazione e l’aspirato e la biopsia del midollo osseo.
L’esame fisico dimostra frequentemente più ecchimosi. Lo striscio di sangue periferico di solito rivela pancitopenia con un accumulo di promielociti. Le cellule leucemiche mostrano il caratteristico contorno nucleare reniforme o bilobato e di solito hanno abbondanti granuli azurofili primari. Le celle contengono spesso le barre multiple di Auer, chiamate cellule del frocio., Tuttavia, le cellule leucemiche dei pazienti con la variante microgranulare (M3V) non hanno questi risultati e possono essere confuse con la leucemia mieloide acuta nonpromyelocytic. La diagnosi definitiva si basa sull’identificazione della traslocazione t(15;17) o della trascrizione di fusione PML-RAR-alfa mediante tecniche molecolari.
Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di leucemia promielocitica acuta?
Non ci sono studi di imaging che sono particolarmente utili nel fare o escludere la diagnosi., Studi di imaging toracico (una radiografia del torace è di solito sufficiente) potrebbero essere utili per fare una diagnosi della sindrome da differenziazione APL se sintomi o segni suggeriscono questa diagnosi.
Se decidi che il paziente ha una leucemia promielocitica acuta, quali terapie dovresti iniziare immediatamente?
L’APL è una malattia in cui la gestione emergente è estremamente importante. Al più presto sospetto della malattia deve essere iniziato il trattamento con acido retinoico all-trans (ATRA) e un supporto intensivo di emoderivati se vi è evidenza di coagulopatia., Tale supporto dovrebbe includere trasfusioni di piastrine per mantenere la conta piastrinica superiore o uguale a 30.000-50.000 / uL. Il fibrinogeno deve essere ripiegato con crioprecipitato per mantenere il livello di fibrinogeno di almeno 150 mg/dL.
È importante sottolineare che l’ATRA deve essere iniziato ben prima della conferma della diagnosi per prevenire sanguinamenti catastrofici. L’idratazione e l’attenzione agli elettroliti sono importanti, come sempre nel trattamento di pazienti con AML., Anche gli sforzi per stabilire definitivamente la diagnosi con tecniche citogenetiche o molecolari sono perseguiti emergentemente, ma dopo l’avvio di ATRA e il supporto del prodotto sanguigno.
Terapie più definitive?
È importante determinare il rischio (di recidiva) per un determinato paziente al momento della diagnosi poiché le terapie possono variare a seconda del gruppo di rischio., Una semplice classificazione del rischio si basa sulla presentazione di globuli bianchi (WBC) al momento della diagnosi e la presentazione di piastrine:
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a Basso rischio, è considerato un WBC inferiore a 10.000/uL e una conta piastrinica di oltre 40.000/uL;
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a rischio Intermedio è considerato quando il WBC è meno di 10.000/uL e una conta piastrinica inferiore a 40.000/u;
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ad Alto rischio è presente quando la WBC è uguale o superiore a 10.000/µl.
Praticamente, i risultati dei pazienti con rischio basso e intermedio sono eccellenti e abbastanza simili., Pertanto, molti combinano un rischio basso e intermedio e considerano i pazienti con un WBC inferiore a 10.000 / UL come a basso rischio di recidiva.
La terapia standard per i pazienti di nuova diagnosi con APL include la chemioterapia a base di ATRA e antracicline. Ci sono stati diversi regimi pubblicati che sono approcci molto efficaci. Potrebbe essere importante seguire un regime o un altro piuttosto che selezionare parti di un regime e parti di un altro.,
Un regime popolare è stato promosso dal gruppo spagnolo PETHEMA e include ATRA a dosi standard di 45 mg/m2 in dosi divise al giorno fino alla completa remissione (CR) e idarubicina 12 mg/m2 somministrato per 4 dosi nei giorni 2, 4, 6 e 8. Ciò fornisce 1-2 giorni per l’ATRA per iniziare a correggere la coagulopatia, insieme al supporto aggressivo del prodotto sanguigno. Non c’è resistenza primaria in APL e se il paziente sopravvive induzione, essenzialmente ogni paziente raggiungerà CR.,
Non è necessario un midollo del nadir per documentare l’aplasia poiché l’aplasia potrebbe non essere presente e non sembra necessaria per il raggiungimento della CR. I pazienti ricevono quindi 3 cicli di consolidamento seguiti da terapia di mantenimento per circa 2 anni.
Il regime di consolidamento per i pazienti a basso rischio (WBC< 10.000/uL) è il seguente:
La terapia di mantenimento include ATRA 45 mg/m2/die per 15 giorni su tre mesi più metotressato 15 mg/m2/settimana e 6-mercaptopurina 50 mg/m2/die, tutti somministrati per 2 anni.,
Ematologi pediatrici-oncologi di solito riducono la dose di ATRA a 25 mg/m2 / die per pazienti di età inferiore ai 20 anni a causa di un apparente aumento della tossicità retinoide nei bambini e nei giovani adulti.,
I pazienti ad alto rischio devono ricevere ara-C a dose intermedia nel consolidamento come sopra o in induzione come somministrato in regimi promossi dal gruppo cooperativo AML tedesco, o triossido di arsenico come consolidamento precoce come nello studio nordamericano Intergruppo C9710, o ATRA più triossido di arsenico più idarubicina nell’induzione seguita da ATRA più triossido di arsenico come nello studio australiano sulle leucemie APML4. Per gli adulti più anziani o i pazienti che non possono ricevere antracicline, un approccio attraente è stata la combinazione di ATRA e triossido di arsenico., Questi agenti possono essere somministrati in concomitanza osservando attentamente il WBC. Quantità minime di antracicline possono essere necessarie per controllare il WBC.
Più recentemente la combinazione di ATRA più arsenico senza alcuna chemioterapia, ad eccezione dell’idrossiurea per controllare il WBC, ha dimostrato di essere associata a una migliore sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia a base di ATRA più antracicline per i pazienti a basso rischio in uno studio prospettico randomizzato. Pertanto, tale regime è emerso come un nuovo standard di cura.
Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?,
Una potenziale tossicità unica per il trattamento di pazienti con APL con ATRA o triossido di arsenico è la sindrome da differenziazione APL. Questa è una sindrome da distress cardiorespiratorio manifestata da versamento pleurico e pericardico, dispnea, infiltrati polmonari, ipotensione episodica e insufficienza renale. Al primo segno di qualsiasi difficoltà respiratoria, anche in assenza di infiltrati polmonari, l’istituzione di desametasone deve essere presa in considerazione ad una dose di 10 mg/m2 due volte al giorno fino a quando tutti i sintomi non si sono risolti.,
ATRA può essere continuato se i sintomi e i segni sono lievi, ma se è più grave, ATRA deve essere tenuto e può essere ripreso sotto la copertura di steroidi quando tutti i sintomi si sono risolti. Mentre non ci sono dati randomizzati di prova clinica per sostenere l’uso profilattico degli steroidi per impedire la sindrome di differenziazione di APL, molti ricercatori ora lo amministrano profilatticamente per i pazienti ad alto rischio (WBC > / = 10.000 / uL) ed alcuni persino lo considerano per tutti i pazienti.
Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?,
L’APL è il più altamente curabile tra i sottotipi di AML negli adulti. Non c’è resistenza primaria e quindi se un paziente sopravvive all’induzione, praticamente ogni paziente raggiungerà la CR, a condizione che sia presente la trascrizione di fusione PML-RAR-alfa.
Il tasso di guarigione è eccellente e nel complesso circa l ‘ 80% dei pazienti è guarito dalla malattia. Il tasso di cura tra quei pazienti che presentano con malattia a basso e medio rischio è più alto e quelli con malattia ad alto rischio un po ‘ più basso.,
La prognosi è eccellente indipendentemente dalle anomalie citogenetiche aggiuntive alla diagnosi (la trisomia 8 è la più comune), dall’immunofenotipo, dal sottotipo specifico dell’isoforma PML, dall’identificazione dell’APL correlata alla terapia o dalla presenza della variante microgranulare. Pertanto, non sembra esserci alcuna indicazione per modificare la terapia convenzionale in base a nessuno di questi fattori.,
I pazienti che presentano una malattia ad alto rischio o quelli che sviluppano un WBC>10.000 / UL durante il corso della terapia possono essere presi in considerazione per la chemioterapia intratecale una volta nella CR e la coagulopatia si è completamente risolta, poiché tali pazienti sembrano avere un rischio più elevato di recidiva del sistema nervoso centrale.
Cosa succede se scenari.
Se un paziente presenta una malattia ad alto rischio, vengono generalmente somministrati contemporaneamente ATRA e chemioterapia., Se la coagulopatia è grave e il WBC non è molto superiore a 10.000 / uL, ATRA può essere iniziato da solo per 12-24 ore prima della chemioterapia nel tentativo di stabilizzare la coagulopatia con un supporto aggressivo per il prodotto ematico. Tuttavia, se la coagulopatia è più modesta e il WBC significativamente superiore a 10.000/uL, si possono iniziare ATRA e chemioterapia concomitanti e istituire emoderivati aggressivi.,
Se un paziente presenta un’emorragia intracerebrale o per qualsiasi altro motivo non può tollerare l’ATRA (disponibile solo in una formulazione orale), si può prendere in considerazione il triossido di arsenico (disponibile solo una formulazione endovenosa). Se un paziente sviluppa leucocitosi (superiore a 10.000/uL) durante il corso della terapia, si può considerare che il paziente ha una malattia ad alto rischio e può essere trattato in modo simile a un paziente che presenta una malattia ad alto rischio.,
Fisiopatologia
Si ritiene che l’APL sia causato dalla formazione della trascrizione di fusione PML-RAR-alfa che risulta dalla traslocazione t(15;17). La trascrizione di fusione PML-RAR-alfa attira la deacetilasi dell’istone e il complesso inibisce la trascrizione. Quando il ligando come l’acido retinoico è presente in livelli sufficienti, avviene la dissociazione del complesso corepressore nucleare, si verifica un cambiamento conformazionale e riprende la normale trascrizione.,
Si ritiene che la coagulopatia sia indotta da procoagulanti, sostanze antifibrinolitiche ed elastasi rilasciate dai promielociti leucemici. Tuttavia, è possibile che altre cellule contribuiscano alla patogenesi.
Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la leucemia promielocitica acuta?
Quando un giovane paziente si presenta con pancitopenia forse, ma non sempre in associazione con blasti periferici, in particolare con una predominanza di promielociti, con sanguinamento ed ecchimosi, si dovrebbe considerare la diagnosi di APL., È caratteristico trovare più ecchimosi sul tronco e sulle estremità. Spesso sono presenti sanguinamento orofaringeo, congiuntivale o retinico.
Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?
La revisione dello striscio di sangue periferico per i promielociti leucemici e il profilo della coagulazione (PT, PTT, fibrinogeno e D-dimero) sono importanti. Il test rapido degli anticorpi anti-PML è ampiamente utilizzato in Europa e altrove. La conferma della diagnosi è stabilita da studi citogenetici o molecolari per identificare la trascrizione di fusione t(15;17) o PML-RAR-alfa.,
Quali sono le prove?
Melnick, A, Licht, JD. “Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the patogenesis of acute promyelocytic leukemia”. . vol. 93. 1999. pp. 3167-215. (Questo manoscritto descrive in dettaglio la patogenesi molecolare di APL.)
Parco, JH, Qiao, B, Panageas, KS. “Il tasso di mortalità precoce nella leucemia promielocitica acuta rimane alto nonostante l’acido retinoico all-trans”. . vol. 118. 2011. pp. 1248-54., (Questo manoscritto fornisce la prova che il tasso di mortalità precoce in APL è superiore a quello comunemente riportato in studi clinici multicentrici e non è cambiato sostanzialmente negli ultimi due decenni, nonostante l’uso di routine di ATRA.)
Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. ” La morfologia variante microgranulare della leucemia promielocitica acuta predice in modo indipendente un risultato meno favorevole rispetto alla classica APL M3? Uno studio congiunto dell’Intergruppo nordamericano e del Gruppo PETHEMA”. . vol. 116. 2010. pp. 5650-9., (Questo manoscritto descrive una grande coorte di pazienti con la variante microgranulare di APL e suggerisce che la morfologia della variante microgranulare stessa non è un fattore prognostico indipendente e il risultato è eccellente con strategie chemioterapiche ATRA e antracicline.)
Sanz, MA, Montesinos, P, Rayon, C. “Trattamento adattato al rischio della leucemia promielocitica acuta a base di acido retinoico all-trans e antracicline con aggiunta di citarabina nella terapia di consolidamento per pazienti ad alto rischio: ulteriori miglioramenti nell’esito del trattamento”” . vol. 115. 2010. pp. 5137-46., (Questo manoscritto fornisce la prova che la citarabina conferisce un beneficio per i pazienti con APL ad alto rischio.)
Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. “Descrizione clinica di 44 pazienti con leucemia promielocitica acuta che hanno sviluppato la sindrome dell’acido retinoico”. . vol. 95. 2000. pp. 90-5. (Questo è uno dei manoscritti che caratterizzano la sindrome da differenziazione APL e descrive il risultato con la terapia contemporanea.)
Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., “L’aumento dell’indice di massa corporea è correlato con un maggiore rischio di recidiva della malattia e sindrome da differenziazione nei pazienti con leucemia promielocitica acuta trattati con i protocolli AIDA”. . vol. 119. 2012. pp. 49-54. (Questo manoscritto riporta che un alto indice di massa corporea sembra essere associato allo sviluppo della sindrome da differenziazione APL e ad un alto tasso di recidiva.)
Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., “Trattamento in prima linea della leucemia promielocitica acuta con induzione AIDA seguita da consolidamento adattato al rischio per adulti di età inferiore ai 61 anni: risultati dello studio AIDA-2000 del gruppo GIMEMA”” . vol. 116. 2010. pp. 3171-9.
Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli ,A. “Uso di acido retinoico all-trans più triossido di arsenico come alternativa alla chemioterapia nella leucemia promielocitica acuta non trattata”. . vol. 107. 2006. pp. 3469-73., (Questo è uno dei primi manoscritti a fornire una forte evidenza che i pazienti con APL cvan essere trattati con successo con la combinazione di ATRA e triossido di arsenico.)
Powell, BL, Moser ,B, Stock, W. “Il triossido di arsenico migliora la sopravvivenza senza eventi e globale per gli adulti con leucemia promielocitica acuta: North American Leukemia Intergruppo Studio C9710″” . vol. 116. 2010. pp. 3751-7. (Questo rapporto dello studio intergruppo nordamericano indica che il triossido di arsenico come consolidamento precoce conferisce un beneficio significativo per tutti i gruppi a rischio di APL.,)
Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. ”AIDA 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: very long-term results and role of maintenance”. . vol. 117. 2011. pp. 4716-25. (Questo studio clinico randomizzato suggerisce che per i pazienti con APL in remissione molecolare completa dopo chemioterapia intensiva di consolidamento, non sembra esserci alcun beneficio per alcuna terapia di mantenimento.)
Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. “Alte dosi di ara-C nel trattamento della leucemia promielocitica acuta di nuova diagnosi: risultati a lungo termine dell’AMLCG tedesco”. Leucemia. vol. 23. 2009., pp. 2248-2258. (Studio che dimostra risultati migliorati in pazienti ad alto rischio trattati con alte dosi di Ara-C.)
Iland, H, Bradstock, K, Supple, SG. “All-trans retinoic acid, idarubicin, and IV arsenico trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukaemia (APML 4)”. Sangue,. vol. 120. 2012. pp. 1570-1580. (Studio di fase II che dimostra risultati eccellenti per i pazienti, compresi quelli con malattia ad alto rischio, con la combinazione di triossido di arsenico ATRA e idarubicina.)
Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. “Acido retinoico e triossido di arsenico per leucemia promielocitica acuta”., N Ingl J Med,. vol. 369. 2013. pp. 111-121. (Studio prospettico randomizzato che dimostra una migliore sopravvivenza globale del triossido di arsenico ATRA plus senza chemioterapia citotossica rispetto al regime chemioterapico a base di antraciclina ATRA plus per pazienti a basso rischio che stabiliscono un nuovo standard di cura.)
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