Akuutti promyelosyyttinen leukemia

Mitä jokaisen lääkärin tulee tietää:

Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) on harvinainen alatyyppi akuutti myelooinen leukemia (AML), jossa on ainutlaatuinen molekyyli-patogeneesi, kliiniset oireet ja hoito.

Tämä on yksi harvoista sairauksista, joissa hoito on aloitettava ennen lopullisen diagnoosin toteamista. Tämä on asia, koska henkeä uhkaava, mahdollisesti kuolemaan johtavia hyytymishäiriö syntyy leukemiasolujen promyelosyyttejä ja ehkä myös muihin soluihin., All-trans retinoiinihappo (ATRA), johdannainen vitamiini, erottaa leukemiasolujen promyelosyyttejä osaksi kypsä granulosyyttien ja korjaa hyytymishäiriö mediaani neljä päivää. Aggressiivinen ja varhainen verivalmisteiden tuki verihiutaleilla ja kryopresipitaatti replete fibrinogeeni ovat myös pakollisia.

tauti on erittäin parannettavissa ja itse asiassa erittäin parannettavissa oleva AML: n alatyyppi.

Oletko varma, että potilaallasi on akuutti promyelosyyttinen leukemia? Mitä sinun pitäisi odottaa löytäväsi?

suurimmalla osalla potilaista oli verenvuotoa ja pansytopeniaa., Lääkärintarkastus yleensä osoittaa mustelmat, usein suuri ja lukuisia rungossa ja raajoissa, mutta suunielun verenvuoto voi esiintyä. Adenopatiaa tai organomegaliaa esiintyy harvoin, jos koskaan. Tyypillisesti useimmilla potilailla esiintyy leukopeniaa, mutta noin 15%: lla potilaista ilmenee leukosytoosia. Tämä vaikuttaa ennusteeseen ja hoitoon.

muita merkittäviä taudille tyypillisiä löydöksiä on laboratoriotutkimuksissa., Useimmat potilaat ovat koagulopatia ilmenee pitkittynyt protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika kertaa (PTT), matala fibrinogeeni ja erittäin alhainen verihiutaleiden määrä. Patogeneesiin hyytymishäiriö on monimutkainen ja sisältää disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC), fibrinolyysin ja proteolyysi (fibrinogeenin ja muita proteiineja). Tärkeää on, että hypofibrinogenemian puuttuminen tai koagulopatiasta ei sulje pois APL: n diagnoosia.

varo muita sairauksia, jotka voivat jäljitellä akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa:

harva muu sairaus jäljittelee APL.,

usein syvän koagulopatian vuoksi potilaat, joilla on muista syistä, kuten sepsiksestä, johtuva DIC, voivat jäljitellä APL. Joissakin tapauksissa myelooinen erilaistuminen saattaa jopa tyrehtyä promyelosyyttien kehitysvaiheessa. Potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia monocytic lineage voi olla siihen liittyvä DIC, joka voi myös jäljitellä APL. Tämä on erityisen totta, koska ydinvoima ääriviivat molemmat voi olla ns reniform, sisennetty tai bilobed ulkonäkö.,

Useimmiten yhdistelmä fyysisiä löydöksiä, katsaus ääreisverenkierron kokeena, ja hyytymisen tutkimukset viittaavat vahvasti siihen diagnoosin.

Jossa ihmiset ovat suurimmassa vaarassa sairastua akuutti promyelosyyttinen leukemia:

Kuten useimmat alatyyppejä AML tekijöitä, jotka altistavat kehittämiseen APL eivät ole hyvin ymmärretty.

Mielenkiintoista kyllä, on olemassa useita raportteja hoito-liittyvän APL hoidon jälkeen kemoterapiaa muiden pahanlaatuisten kasvainten, kuten rintasyövän sekä nonmalignant sairauksia., Esimerkiksi, näyttää olevan yhdessä altistuminen mitoksantroni multippeliskleroosi ja kehittäminen APL.

on ehdotettu, että potilailla, joilla on korkea painoindeksi voi olla korkeampi esiintyvyys uusiutumisen ja erilaistumisen oireyhtymä.

mitä laboratoriotutkimuksia pitäisi tilata diagnoosin tekemiseksi ja miten tuloksia pitäisi tulkita?

yleensä diagnoosi on helppo perustettu lääkärintarkastuksen ja laboratoriokokeiden tulokset., Tämä sisältää tarkistaa ääreisverenkierron kokeena, täydellinen verenkuva (CBC), hyytymisen tutkimuksissa, ja luuydinaspiraatti ja biopsia.

lääkärintarkastus osoittaa usein useita mustelmamuodostumia. Perifeerisen veren mustamaalaus paljastaa yleensä pansytopeniaa, johon kertyy promyelosyyttejä. Leukemia soluja ssa ominaisuus reniform tai bilobed ydinvoiman ääriviivat ja yleensä on runsaasti ensisijainen azurophilic rakeita. Soluissa on usein useita Auer-sauvoja, joita kutsutaan homosoluiksi., Kuitenkin, leukemia soluja potilaiden kanssa microgranular variant (M3V) ei ole näitä havaintoja, ja voidaan sekoittaa nonpromyelocytic akuutti myelooinen leukemia. Lopullinen diagnoosi perustuu tunnistaminen joko t(15;17) translokaatio tai PML-RAR-alpha fusion transkriptio molekyyli tekniikoita.

mitkä (mahdolliset) kuvantamistutkimukset auttavat akuutin promyelosyyttisen leukemian diagnosoinnissa tai poissulkemisessa?

ei ole olemassa kuvantamistutkimuksia, jotka olisivat erityisen hyödyllisiä diagnoosin tekemisessä tai pois jättämisessä., Rintakehän kuvantamistutkimukset (rintakehän röntgenkuvaus on yleensä riittävä) saattavat olla hyödyllisiä APL-erilaistumisoireyhtymän diagnoosin tekemisessä, jos oireet tai merkit viittaavat tähän diagnoosiin.

jos päätät, että potilaalla on akuutti promyelosyyttinen leukemia, mitä hoitoja sinun tulee aloittaa välittömästi?

APL on sairaus, jossa emergentti hoito on erittäin tärkeää. Hyvin varhaisessa epäily taudin hoidon all-trans retinoiinihappo (ATRA) tulisi aloittaa sekä intensiivinen veren tuote tuki, jos on näyttöä siitä, hyytymishäiriö., Tällaiseen tukeen olisi sisällyttävä trombosyyttisiirtojen ylläpitää verihiutaleiden määrä yli tai yhtä suuri kuin 30,000-50,000/uL. Fibrinogeeni otetaan uudelleen kryopresipitaatilla, jotta fibrinogeenitaso pysyy vähintään 150 mg / dL.

on tärkeää korostaa, että ATRA olisi aloitettu ennen kuin vahvistus diagnoosi estää katastrofaalisen verenvuodon. Nesteytys ja huomio elektrolyytteihin on tärkeää, kuten aina myös AML-potilaiden hoidossa., Pyrkimyksiä lopullisesti vahvistaa diagnoosin, jonka sytogeneettinen tai molekyyli-tekniikat ovat myös emergently nähden, mutta sen jälkeen ATRA on aloitettu ja verta tuotteen tuki on aloitettu.

lisää lopullisia hoitoja?

on tärkeää määritellä riski (uusiutumisen) tietyn potilaan diagnoosi, koska hoidot saattavat muuttua riippuen riskiryhmään., Yksinkertainen riskien luokittelu perustuu esittelee veren valkosolujen määrä (WBC) diagnoosi ja esittelee trombosyytit:

• Matalan riskin pidetään WBC vähemmän kuin 10 000/µl ja verihiutaleiden määrä yli 40000/uL;

• Intermediate-risk pidetään, kun VALKOSOLUJEN määrä on alle 10 000/µl ja verihiutaleiden määrä alle 40 000 euroa/u;

• Korkea-riski on läsnä, kun WBC on enemmän kuin tai yhtä suuri kuin 10 000/uL.

käytännössä niiden potilaiden tulokset, joilla on pieni – ja keskitason riski, ovat erinomaisia ja melko samanlaisia., Siksi monet yhdistävät matalan ja keskitason riskin ja pitävät niitä potilaita, joiden valkosolujen määrä on alle 10 000/uL, pienenä uusiutumisriskinä.

äskettäin diagnosoitujen APL-potilaiden vakiohoitoon kuuluu ATRA-ja antrasykliinipohjainen solunsalpaajahoito. On julkaistu useita hoito-ohjelmia, jotka ovat erittäin tehokkaita lähestymistapoja. Voi hyvinkin olla tärkeää noudattaa yhtä kuuria tai toista sen sijaan, että valitsisi osia yhdestä kuurista ja osasta toista.,

Yksi suosittu hoito on tukenut PETHEMA espanjan ryhmä ja sisältää ATRA vakio-annoksia 45mg/m2 jaettuina annoksina päivittäin, kunnes täydellinen remissio (CR) ja idarubicin 12 mg/m2 annettuna 4 annosta päivinä 2, 4, 6 ja 8. Tämä antaa 1-2 päivää ATRA alkaa korjata hyytymishäiriö yhdessä aggressiivinen verivalmisteiden tukea. APL: ssä ei ole primaarista resistenssiä ja jos potilas selviää induktiosta, käytännössä jokainen potilas saavuttaa CR: n.,

ei ole tarvetta on nadir ydintä asiakirja aplasia, koska aplasia voi olla läsnä, ja ei ole tarpeen, jotta saavutetaan OP. Potilaat sitten saavat 3 jaksoa vakauttamisen jälkeen ylläpitohoitona noin 2 vuotta.

konsolidointi hoito matalan riskin potilailla (WBC <10,000/uL) on seuraava:

Huolto hoito sisältää ATRA 45mg/m2/vrk 15 päivää kolmen kuukauden välein ja metotreksaattia 15 mg/m2/viikko ja 6-merkaptopuriini 50 mg/m2/vrk, kaikki annetaan 2 vuotta.,

Pediatric hematologia-onkologia yleensä pienentää annosta ATRA 25 mg/m2/vrk potilas ikäryhmissä alle 20 vuotta, koska näennäinen kasvu retinoidi myrkyllisyys lapsilla ja nuorilla aikuisilla.,

Korkean riskin potilaiden tulisi saada joko väli-annos ara-C konsolidointi kuten edellä tai induktio kuin annetaan hoito edistää saksan AML Osuuskunta Ryhmä, tai arseenitrioksidi mahdollisimman varhaisessa vakiinnuttaminen Pohjois-Amerikan Työryhmän C9710 oikeudenkäyntiä, tai ATRA plus arseenitrioksidi plus idarubicin induktiohoitoa seuraa ATRA plus arseenitrioksidi kuten Australian Leukemia Study Group APML4 oikeudenkäyntiä. Ikääntyville tai potilaille, jotka eivät voi saada antrasykliinejä, houkutteleva lähestymistapa on ollut yhdistelmä ATRA ja arseenitrioksidi., Näitä lääkeaineita voidaan antaa samanaikaisesti valkosolujen tarkkaa tarkkailua varten. Valkosolujen säätelyyn saatetaan tarvita mahdollisimman vähän antrasykliinejä.

viimeksi yhdistelmä ATRA plus arseeni ilman kemoterapiaa, lukuun ottamatta hydroksiurea hallita WBC, on osoitettu olevan yhteydessä parempaan kokonaiselossaoloaika kuin ATRA plus antrasykliini-pohjaista kemoterapiaa matalan riskin potilailla prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa. Siksi tällainen hoito on noussut uudeksi hoidon standardiksi.

mitkä muut hoidot auttavat vähentämään komplikaatioita?,

APL-oireyhtymää tai arseenitrioksidia sairastavien potilaiden mahdollinen toksisuus on APL-differentiaatio-oireyhtymä. Tämä on hengitys-ja verenkiertoelimistön ahdistusta oireyhtymä ilmenee keuhkopussin ja sydänpussin vuodatuksia, hengenahdistus, keuhkojen infiltraatit, episodimainen hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta. Aivan ensimmäinen merkki hengitysvaikeus, jopa ilman keuhkoinfiltraatteja, laitos deksametasoni olisi katsottava annoksella 10 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa, kunnes kaikki oireet ovat hävinneet.,

ATRA voidaan jatkaa, jos oireet ja löydökset ovat lieviä, mutta jos se on enemmän vakavia, ATRA pitäisi olla hallussa ja voidaan jatkaa alle kattavuus steroideja, kun kaikki oireet ovat hävinneet. Vaikka ei ole satunnaistettu kliininen tutkimus tietoja, jotka tukevat ennalta ehkäisevää käyttää steroideja estää APL eriyttäminen oireyhtymä, monet tutkijat nyt hallinnoida sitä ennaltaehkäisevästi korkean riskin potilailla (WBC >/= 10,000/uL) ja jotkut jopa pitävät sitä kaikille potilaille.

mitä sinun pitäisi kertoa potilaalle ja perheelle ennusteesta?,

APL on aikuispotilaiden AML-alatyypeistä parhaiten parannettavissa. Ei ole ensisijainen vastus, ja siksi jos potilas selviää induktio, lähes jokainen potilas saavuttaa CR, edellyttäen, että PML-RAR-alpha fusion ote on läsnä.

parantumisnopeus on erinomainen ja kaikkiaan noin 80% potilaista paranee sairaudestaan. Hoito niillä potilailla, joilla esiintyy alhaisen ja keskitason riski taudin on suurempi ja ne, joilla on korkea riski taudin hieman pienempi.,

ennuste on erinomainen riippumatta siitä, tiedostojen sytogeneettisten poikkeavuuksien diagnoosi (trisomia 8 on yleisin), immunophenotype, erityinen alatyyppi PML-isoentsyymin kautta, tunnistaminen ja hoito-liittyvän APL, tai läsnäolo microgranular variantti. Siksi ei näytä olevan mitään viitteitä siitä, että tavanomainen hoito muuttuisi näiden tekijöiden perusteella.,

Potilailla, joilla esiintyy joilla on korkea riski taudin tai niille, jotka kehittää WBC >10,000/UL hoidon aikana, voidaan harkita intratekaalisen kemoterapian kerran CR ja hyytymishäiriö on ratkaistu täysin, koska näillä potilailla näyttää olevan suurempi riski keskushermoston uusiutumisen.

mitä jos skenaarioita.

Jos potilaalla on korkean riskin sairaus, annetaan yleensä samanaikaisesti ATRA-hoitoa ja solunsalpaajahoitoa., Jos hyytymishäiriö on vakava ja WBC ei ole paljon suurempi kuin 10000/uL, ATRA voidaan aloittaa yksin 12-24 tuntia ennen solunsalpaajahoitoa pyritään vakauttamaan hyytymishäiriö aggressiivinen verivalmisteiden tukea. Kuitenkin, jos hyytymishäiriö on vaatimattomampi ja WBC huomattavasti suurempi kuin 10000/uL samanaikainen ATRA ja solunsalpaajahoito voidaan aloittaa ja aggressiivinen verivalmisteiden käyttöön.,

Jos potilas esittelee, joiden aivojensisäinen verenvuoto tai jostain muusta syystä voi sietää ATRA (saatavilla vain suun kautta) sitten arseenitrioksidi voidaan pitää (saatavilla vain laskimoon). Jos potilaalle kehittyy leukosytoosi (yli 10000/uL) hoidon aikana, voidaan harkita potilaille, joilla on korkea riski taudin, ja se voidaan käsitellä samalla tavalla kuin potilas, joka esittelee korkean riskin tauti.,

Opiskelija

APL uskotaan johtua muodostumista PML-RAR-alpha fusion transkriptio, joka johtuu t(15;17) translokaatio. PML-RAR-alfa-fuusiotranskriptio houkuttelee histonideasetylaasia ja kompleksi estää transkription. Kun ligandi, kuten retinoiinihappo on läsnä riittävä, dissosiaatio ydinvoiman corepressor monimutkainen tapahtuu, conformational muutos tapahtuu ja normaali transkriptio jatkuu.,

hyytymishäiriö uskotaan olevan aiheuttama procoagulants, antifibrinolytic aineita ja elastases vapautuu leukemiasolujen promyelosyyttejä. On kuitenkin mahdollista, että muut solut osallistuvat patogeneesiin.

mitkä muut kliiniset oireet voivat auttaa minua diagnosoimaan akuutin promyelosyyttisen leukemian?

Kun nuori potilas esittelee pansytopenia ehkä, mutta ei aina, yhdessä perifeerisen räjäytykset, erityisesti vallitsevana promyelosyyttejä, verenvuotoa ja ecchymoses, yksi pitäisi harkita diagnoosi APL., On tyypillistä löytää useita ekkymooseja rungosta ja raajoista. Usein esiintyy suunielun, sidekalvon tai verkkokalvon verenvuotoa.

mitä muita laboratoriotutkimuksia voidaan tilata?

Katsaus ääreisverenkierron kokeena leukemiasolujen promyelosyyttejä ja hyytymisen profiili (PT, PTT, fibrinogeeni ja D-dimeeri) ovat tärkeitä. Rapid anti-PML-vasta-ainetestiä käytetään laajalti Euroopassa ja muualla. Vahvistus diagnoosi on vahvistettu sytogeneettinen tai molekyylitason tutkimuksia tunnistaa t(15;17) tai PML-RAR-alpha fusion transkriptio.,

What ’ s the evidence?

Melnick, a, Licht, JD. ”Sairauden purkaminen: raralpha, sen fuusiokumppanit ja heidän roolinsa akuutin promyelosyyttisen leukemian patogeneesissä”. . vol. 93. 1999. s.3167-215. (Tämä käsikirjoitus kuvaa yksityiskohtaisesti APL: n molekyylipatogeneesiä.)

Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. ”Varhainen kuolleisuus akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa pysyy korkeana all-Trans-retinoiinihaposta huolimatta”. . vol. 118. 2011. s.1248-54., (Tämä käsikirjoitus tarjoaa todisteita siitä, että varhainen kuolleisuus vuonna APL on suurempi kuin yleisesti raportoitu kliinisessä monikeskustutkimuksessa, ja ei ole muuttunut merkittävästi viimeisen kahden vuosikymmenen aikana siitä huolimatta, rutiininomaista käyttöä ATRA.)

Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. ”Ei microgranular variantti morfologia akuutti promyelosyyttinen leukemia itsenäisesti ennustaa vähemmän suotuisa tulos verrattuna klassisen M3 APL? Pohjois-Amerikan ja PETHEMA-ryhmän yhteinen tutkimus”. . vol. 116. 2010. s.5650-9., (Tämä käsikirjoitus kuvataan suuri kohortin potilaista, joilla microgranular variantti APL, ja ehdottaa, että morfologia microgranular variantti itse ei ole itsenäinen ennustava tekijä, ja lopputulos on erinomainen ATRA ja antrasykliini-pohjaista kemoterapiaa strategioita.)

Sanz, MA, Montesinos, P, Rayon, C. ”Riski-mukautettu akuutin promyelosyyttileukemian perustuu all-trans retinoiinihappo ja antrasykliinien lisäksi sytarabiinin vakauttamisen hoito korkean riskin potilailla: edelleen parantaa hoidon tuloksia”. . vol. 115. 2010. s.5137-46., (Tämä käsikirjoitus osoittaa, että sytarabiinista on hyötyä potilaille, joilla on korkean riskin APL.)

Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. ”Kliininen kuvaus 44 potilaasta, joilla oli akuutti promyelosyyttinen leukemia ja joille kehittyi retinoiinihapon oireyhtymä”. . vol. 95. 2000. s. 90-5. (Tämä on yksi käsikirjoitukset kuvaavat APL eriyttäminen oireyhtymä ja kuvataan tulos ja nykyaikainen hoito.)

Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi V., ”Lisääntynyt kehon painoindeksi korreloi suurempi riski taudin uusiutumisen ja erilaistumisen oireyhtymä potilailla, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia käsitelty AIDA pöytäkirjat”. . vol. 119. 2012. s.49-54. (Tämä käsikirjoitus kertoo, että korkea painoindeksi näyttää liittyvän APL-erilaistumisoireyhtymän kehittymiseen ja korkeaan relapsivauhtiin.)

Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., ”Front-line akuutin promyelosyyttileukemian kanssa AIDA induktio seuraa riski-mukautettu konsolidointi aikuisille nuorempi kuin 61 vuotta: tulokset AIDA-2000 oikeudenkäynti GIMEMA-Ryhmä”. . vol. 116. 2010. s.3171-9.

Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. ”Käytä all-trans retinoiinihappo plus arseenitrioksidi vaihtoehtona kemoterapiaa hoitamaton akuutti promyelosyyttinen leukemia”. . vol. 107. 2006. s.3469-73., (Tämä on yksi ensimmäisistä käsikirjoituksista, jotka tarjoavat vahvaa näyttöä siitä, että APL cvan-potilaita hoidetaan menestyksekkäästi ATRA-ja arseenitrioksidin yhdistelmällä.)

Powell, BL, Moser, B, Varastossa, W. ”arseenitrioksidi parantaa tapahtuma-ilmainen ja yleinen selviytymisen aikuisille, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia: Pohjois-Amerikan Leukemia-Työryhmän Tutkimuksessa C9710”. . vol. 116. 2010. s.3751-7. (Tämä raportti Pohjois-Amerikan Työryhmän oikeudenkäynti osoittaa, että arseenitrioksidin kuten varhainen keskittyminen koituu merkittävää hyötyä kaikille riskiryhmiin APL.,)

Avvisati, G, Lo Coco, F, Paoloni, FP. AIDA 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: very long-term results and role of maintenance”. . vol. 117. 2011. s.4716-25. (Tämä satunnaistettu kliininen tutkimus viittaa siihen, että potilailla, joilla on APL-täysin molekulaarisen remission jälkeen intensiivinen keskittyminen kemoterapiaa, siellä näyttää olevan mitään hyötyä kaikissa ylläpito ja hoito.)

Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. ”Suuri annos ara-C: n hoitoon vasta diagnosoitu akuutti promyelosyyttinen leukemia: pitkän aikavälin tuloksia saksan AMLCG”. Leukemia. vol. 23. 2009., s.2248-2258. (Tutkimus osoittaa, parannettu tuloksia korkean riskin potilailla, joilla on korkea-annos Ara-C)

Iland, S, Bradstock, K, Notkea, SG. ”All-trans retinoiinihappo, idarubicin, ja IV arseenitrioksidi aloitushoitona akuutti promyelosyyttinen leukemia (APML 4)”. Verenkierto,. vol. 120. 2012. s.1570-1580. (Vaiheen II tutkimus, joka osoitti erinomaiset tulokset potilaille, myös korkean riskin tautia sairastaville, ATRA-arseenitrioksidin ja idarubisiinin yhdistelmällä.)

Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. ”Retinoiinihappo ja arseenitrioksidi akuutti promyelosyyttinen leukemia”., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. s.111-121. (Prospektiivinen satunnaistettu tutkimus osoittaa, parannettu yleistä selviytymistä ATRA plus arseenitrioksidi ilman solunsalpaajahoitoon verrattuna ATRA plus antrasykliini-pohjaista kemoterapiaa hoito matalan riskin potilaita, luoda uusi standardi hoitoa.)