Hvad enhver læge brug for at vide:
Akut promyelocyt leukæmi (APL) er en sjælden undertype af akut myeloid leukæmi (AML) med unikke molekylære patogenese, kliniske manifestationer og behandling.
Dette er en af de få sygdomme, hvor behandlingen skal påbegyndes, før den endelige diagnose er etableret. Dette er tilfældet på grund af den livstruende og potentielt dødelige koagulopati, der genereres af de leukæmiske promyelocytter og måske af andre celler., All-trans retinsyre (atra), et derivat af vitamin A, differentierer de leukæmiske promyelocytter til modne granulocytter og korrigerer koagulopati i en median på fire dage. Aggressiv og tidlig blodproduktstøtte med blodplader og kryopræcipitat for at fylde fibrinogen er også obligatorisk.
sygdommen er meget hærdelig og er faktisk den mest hærdelige subtype af AML.
er du sikker på, at din patient har akut promyelocytisk leukæmi? Hvad skal du forvente at finde?
størstedelen af patienterne er til stede med blødning og pancytopeni., Den fysiske undersøgelse demonstrerer normalt ekkymoser, ofte store og talrige på bagagerummet og ekstremiteterne, men oropharyngeal blødning kan forekomme. Der er sjældent, hvis nogensinde, adenopati eller organomegali. Karakteristisk er de fleste patienter til stede med leukopeni, men cirka 15% af patienterne viser leukocytose. Dette har konsekvenser med hensyn til prognose og behandling.
andre vigtige fund, der er karakteristiske for sygdommen, findes i laboratorieundersøgelser., De fleste patienter har en koagulopati manifesteret af en forlænget protrombintid (PT) og partielle thromboplastintider (PTT), et lavt fibrinogen og et meget lavt antal blodplader. Patogenesen af koagulopati er komplekse og omfatter dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), fibrinolyse og proteolyse (af fibrinogen og andre proteiner). Det er vigtigt, at fraværet af hypofibrinogenæmi eller noget bevis på en koagulopati udelukker ikke diagnosen APL.
pas på andre tilstande, der kan efterligne akut promyelocytisk leukæmi:
få andre sygdomme efterligner APL.,
På grund af den ofte dybe koagulopati kan patienter med DIC på grund af andre årsager, såsom sepsis, efterligne APL. I nogle tilfælde kan der endda være en arrestation i myeloid differentiering på promyelocytudviklingsstadiet. Patienter med akut myeloid leukæmi af monocytisk afstamning kan have en tilknyttet DIC, som også kan efterligne APL. Dette gælder især, fordi de nukleare konturer af begge kan have en såkaldt reniform, indrykket eller bilobed udseende.,
oftest vil kombinationen af fysiske fund, gennemgang af det perifere blodudstrygning og koagulationsundersøgelser kraftigt antyde diagnosen.
hvilke individer er mest udsatte for at udvikle akut promyelocytisk leukæmi:
som det er tilfældet med de fleste undertyper af AML, er de faktorer, der prædisponerer for udviklingen af APL, ikke godt forstået.
interessant nok er der en række rapporter om terapirelateret APL efter behandling med kemoterapi for andre maligniteter såsom brystkræft såvel som for ikke-maligne sygdomme., For eksempel synes der at være en forbindelse med eksponering for Mito .antron for multipel sklerose og udvikling af APL.
Der er et forslag om, at patienter med et højt kropsmasseindeks kan have en højere forekomst af tilbagefald og af differentieringssyndromet.
hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?
generelt er diagnosen let etableret ved den fysiske undersøgelse og laboratoriefund., Dette omfatter gennemgang af det perifere blod smear, komplet blodtælling (CBC), koagulation undersøgelser, og knoglemarv aspirat og biopsi.
fysisk undersøgelse viser ofte flere ekkymoser. Det perifere blodudstrygning afslører normalt pancytopeni med en ophobning af promyelocytter. Leukæmicellerne viser den karakteristiske reniform eller bilobed nukleare kontur og har normalt rigelige primære a .urofile granuler. Celler indeholder ofte flere Auer stænger, betegnes fagot celler., Leukæmicellerne fra patienter med den mikrogranulære variant (M3V) har imidlertid ikke disse fund og kan forveksles med nonpromyelocytisk akut myeloid leukæmi. Den endelige diagnose hviler på identifikationen af enten T (15;17) translokationen eller PML-RAR-alpha-fusionstranskriptionen ved molekylære teknikker.
hvilke billeddannelsesundersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige til at stille eller udelukke diagnosen akut promyelocytisk leukæmi?
Der er ingen billeddannelsesundersøgelser, som er særligt nyttige til at stille eller udelukke diagnosen., Brystafbildningsundersøgelser (en røntgenbillede af brystet er normalt tilstrækkelig) kan være nyttige til at stille en diagnose af APL-differentieringssyndromet, hvis symptomer eller tegn antyder denne diagnose.
hvis du beslutter, at patienten har akut promyelocytisk leukæmi, hvilke behandlingsformer skal du straks starte?
APL er en sygdom, hvor emergent behandling er ekstremt vigtig. Ved den tidligste mistanke om sygdommen bør behandling med all-trans retinsyre (atra) startes såvel som intensiv blodproduktstøtte, hvis der er tegn på en koagulopati., En sådan støtte bør omfatte blodpladetransfusioner for at opretholde trombocyttallet på mere end eller lig med 30.000-50.000 / uL. Fibrinogen bør repleteres med kryopræcipitat for at opretholde fibrinogenniveauet på mindst 150 mg / dL.
det er vigtigt at understrege, at ATRA bør påbegyndes længe før bekræftelse af diagnosen for at forhindre katastrofal blødning. Hydrering og opmærksomhed på elektrolytter er vigtig, som det altid er tilfældet ved behandling af patienter med AML., Bestræbelserne på endeligt at etablere diagnosen ved hjælp af cytogenetiske eller molekylære teknikker forfølges også, men efter at ATRA er indledt og blodproduktstøtte påbegyndes.
mere definitive terapier?
det er vigtigt at bestemme risikoen (for tilbagefald) for en given patient ved diagnosen, da terapier kan ændre sig afhængigt af risikogruppen., En enkel risiko klassifikation er baseret på at præsentere hvide blodlegemer (WBC) på diagnose og præsentere platelet count:
-
Lav-risiko betragtes som en WBC på mindre end 10.000/uL og et blodpladetal på mere end 40.000/uL;
-
Mellemliggende risiko tages i betragtning, når WBC er mindre end 10.000/uL og et blodpladetal på mindre end 40.000/u;
-
Høj-risiko er til stede, når WBC er mere end eller lig med 10.000/uL.
Praktisk set er resultaterne af patienter med lav – og mellemrisiko fremragende og meget ens., Derfor kombinerer mange lav-og mellemrisiko og betragter de patienter med enbcbc på mindre end 10,000/uL som lavrisiko for tilbagefald.
standardterapi til nydiagnosticerede patienter med APL inkluderer atra-og anthracyclinbaseret kemoterapi. Der har været flere regimer offentliggjort, som er meget effektive tilgange. Det kan godt være vigtigt at følge et regime eller et andet i stedet for at vælge dele af et regime og dele af et andet.,
En populær opskrift er blevet fremmet af de PETHEMA spanske gruppe og omfatter ATRA på standard doser af 45mg/m2 fordelt på flere doser dagligt indtil komplet remission (CR) og idarubicin 12mg/m2 for 4 doser på dage, 2, 4, 6 og 8. Dette giver 1-2 dage for at ATRA begynder at korrigere koagulopatien sammen med aggressiv blodproduktstøtte. Der er ingen primær resistens i APL, og hvis patienten overlever induktion, vil i det væsentlige hver patient opnå CR.,
Der er ikke behov for et nadir-marv til at dokumentere aplasi, da aplasi muligvis ikke er til stede og ikke forekommer nødvendigt for at opnå CR. Patienterne får derefter 3 konsolideringscyklusser efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling i cirka 2 år.
konsolidering regime for lav-risiko patienter (WBC <10,000/uL) er som følger:
Vedligeholdelse terapi omfatter ATRA 45mg/m2/dag i 15 dage ud af hver tre måneder, plus methotrexat 15 mg/m2/uge, og 6-mercaptopurin 50 mg/m2/dag, alle administreres for 2 år.,
Pediatric hematologer-onkologer normalt nedsætte dosis af ATRA til 25 mg/m2/dag for patienten aldre mindre end 20 år på grund af en tilsyneladende stigning i retinoid toksicitet hos børn og unge voksne.,
Høj-risiko patienter bør modtage enten mellem-dosis ara-C i konsolideringen som ovenfor eller i induktion, som forvaltes i regimer, der fremmes af den tyske AML Cooperative Group, eller arsen trioxid som en tidlig konsolidering som i den nordamerikanske tværpolitiske gruppe C9710 retssag, eller ATRA plus arsen trioxid plus idarubicin i induktion efterfulgt af ATRA plus Arsen trioxid som i den Australske Leukæmi Study Group APML4 retssag. For ældre voksne eller patienter, der ikke kan modtage anthracycliner, har en attraktiv tilgang været kombinationen af atra og arsentrio .id., Disse midler kan administreres samtidigt ser WBC omhyggeligt. Minimale mængder antracykliner kan være nødvendige for at kontrollere WBC.
de Fleste for nylig kombination af ATRA plus arsen uden kemoterapi, undtagen for hydroxyurea til at styre WBC, har vist sig at være forbundet med en bedre samlet overlevelse end ATRA plus antracyklin-baseret kemoterapi for lav-risiko patienter i en prospektiv randomiseret forsøg. Derfor er et sådant regime opstået som en ny standard for pleje.
hvilke andre terapier er nyttige til at reducere komplikationer?,
en potentiel toksicitet, Der er unik for behandlingen af patienter med APL med ATRA eller arsentrio .id, er APL-differentieringssyndromet. Dette er et kardiorespiratorisk distress syndrom manifesteret af pleural og perikardial effusioner, dyspnø, lungeinfiltrater, episodisk hypotension og nyresvigt. I det første tegn på respiratorisk distress, selv i fravær af pulmonale infiltrater, institution dexamethason bør overvejes ved en dosis på 10 mg/m2 to gange dagligt, indtil alle symptomer er forsvundet.,
ATRA kan fortsættes, hvis symptomerne og tegnene er milde, men hvis det er mere alvorligt, skal ATRA holdes og kan genoptages under dækning af steroider, når alle symptomer er løst. Selvom der ikke er nogen randomiserede kliniske forsøgsdata til støtte for den profylaktiske brug af steroider for at forhindre APL-differentieringssyndromet, administrerer mange efterforskere det nu profylaktisk for højrisikopatienter (.bc >/= 10,000/uL), og nogle overvejer det endda for alle patienter.
Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognose?,
APL er den mest hærdelige blandt undertyperne af AML hos voksne. Der er ingen primær resistens, og hvis en patient overlever induktion, vil stort set alle patienter opnå CR, forudsat at PML-RAR-alpha fusion transkription er til stede.
kurhastigheden er fremragende, og generelt er cirka 80% af patienterne helbredt af deres sygdom. Hærdningshastigheden blandt de patienter, der har lav – og mellemrisiko-sygdom, er højere, og dem med højrisiko-sygdom noget lavere.,
prognosen er fremragende uanset ekstra cytogenetiske abnormiteter på diagnose (trisomi 8 er den mest almindelige), immunophenotype, specifik undertype af PML isoform, identifikation af terapi-relateret APL, eller tilstedeværelsen af microgranular variant. Derfor synes der ikke at være nogen indikation for at ændre konventionel terapi baseret på nogen af disse faktorer.,
Patienter der præsenterer med høj risiko for sygdom eller dem, der udvikler en WBC – >10,000/UL i løbet af en behandling kan anses for intratekal kemoterapi en gang i CR og koagulopati har løst helt, da disse patienter synes at have en højere risiko for centralnervesystemet tilbagefald.
hvad hvis scenarier.
Hvis en patient har en højrisikosygdom, administreres samtidig ATRA og kemoterapi generelt., Hvis koagulopati er alvorlige og WBC er ikke meget højere end 10.000/uL, ATRA kan være i gang alene for 12-24 timer før kemoterapi i et forsøg på at stabilisere koagulopati med aggressive blod produkt support. Men hvis koagulopatien er mere beskeden og WBC signifikant højere end 10,000/uL, kan samtidig ATRA og kemoterapi påbegyndes og aggressivt blodprodukt indføres.,
Hvis en patient præsenterer med en intracerebral blødning eller af anden grund ikke kan tåle ATRA (kun tilgængelig i en mundtlig formulering), så arsen trioxid kan betragtes som (findes kun en intravenøs formulering). Hvis en patient udvikler leukocytose (over 10.000/uL) i løbet af behandlingen, kan man betragte patienten som en højrisiko-sygdom og kan behandles på samme måde som en patient, der har højrisiko-sygdom.,
Patofysiologi
APL antages at være forårsaget af dannelsen af PML-RAR-alfa-fusionstranskriptet, der er resultatet af T(15;17) translokationen. PML-RAR-alpha-fusionstranskriptionen tiltrækker histondeacetylase, og komplekset hæmmer transkriptionen. Når liganden, såsom retinsyre, er til stede i tilstrækkelige niveauer, finder dissociation af det nukleare corepressor-kompleks sted, en konformationsændring forekommer, og normal transkription genoptages.,
koagulopatien antages at være induceret af prokoagulanter, antifibrinolytiske stoffer og elastaser frigivet fra de leukæmiske promyelocytter. Det er imidlertid muligt, at andre celler bidrager til patogenesen.
hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere akut promyelocytisk leukæmi?
Når en ung patient præsenterer med pancytopeni måske, men ikke altid i samarbejde med perifere blaster, især med en overvægt af promyelocytes, med blødning og ecchymoses, bør man overveje diagnosen af APL., Det er karakteristisk at finde flere ekkymoser på bagagerummet og ekstremiteterne. Ofte er oropharyngeal, konjunktival eller retinal blødning til stede.
hvilke andre yderligere laboratorieundersøgelser kan bestilles?
gennemgang af det perifere blodudstrygning for leukæmiske promyelocytter og koagulationsprofilen (PT, PTT, fibrinogen og D-dimer) er vigtige. Den hurtige anti-PML antistof test er meget udbredt i Europa og andre steder. Bekræftelse af diagnosen er etableret ved cytogenetiske eller molekylære undersøgelser for at identificere t(15;17) eller PML-RAR-alpha fusion transkriptionen.,
Hvad er beviset?
Melnick, A, Licht, JD. “Dekonstruere en sygdom: RARalpha, dens fusionspartnere og deres roller i patogenesen af akut promyelocytisk leukæmi”. . vol. 93. 1999. s. 3167-215. (Dette manuskript beskriver detaljeret APL ‘ s molekylære patogenese.)
Park, JH, ,iao, B, Panageas, KS. “Tidlig dødelighed ved akut promyelocytisk leukæmi forbliver høj på trods af all-trans retinsyre”. . vol. 118. 2011. s. 1248-54., (Dette manuskript viser, at den tidlige dødelighed i APL er højere end almindeligt rapporteret i multicenter kliniske forsøg og ikke har ændret sig væsentligt i de sidste to årtier på trods af den rutinemæssige brug af atra.)
Tallman, MS, Kim, ht, Montesinos, P. “forudsiger mikrogranulær variantmorfologi af akut promyelocytisk leukæmi uafhængigt et mindre gunstigt resultat sammenlignet med klassisk M3 APL? En fælles undersøgelse af den nordamerikanske Intergruppe og PETHEMA-gruppen”. . vol. 116. 2010. s. 5650-9., (Dette manuskript beskriver en stor kohorte af patienter med microgranular variant af APL og foreslår, at morfologi microgranular variant i sig selv er ikke en uafhængig prognostisk faktor, og resultatet er fremragende med ATRA og antracyklin-baseret kemoterapi strategier.)
Sanz, MA, Montesinos, S, Rayon, C. “Risiko-tilpasset behandling af akut promyelocyt leukæmi baseret på all-trans-retinsyre og antracykliner med tillæg af cytarabine i konsolidering behandling for patienter med høj risiko: yderligere forbedringer i behandling resultat”. . vol. 115. 2010. s. 5137-46., (Dette manuskript viser, at cytarabin giver en fordel for patienter med højrisiko-APL.)
Tallman, MS, Andersen, J., Schiffer, CA. “Klinisk beskrivelse af 44 patienter med akut promyelocytisk leukæmi, der udviklede retinsyre syndrom”. . vol. 95. 2000. s. 90-5. (Dette er et af manuskripterne, der karakteriserer APL-differentieringssyndromet og beskriver resultatet med moderne terapi.)
Breccia, m, Ma, ,arella, L, Bagnardi, V., “Øget kropsmasseindeks korrelerer med højere risiko for sygdomsfald og differentieringssyndrom hos patienter med akut promyelocytisk leukæmi behandlet med Aida-protokollerne”. . vol. 119. 2012. s. 49-54. (Dette manuskript rapporterer, at et højt kropsmasseindeks ser ud til at være forbundet med udviklingen af APL-differentieringssyndromet og en høj tilbagefaldshastighed.)
Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., “Frontliniebehandling af akut promyelocytisk leukæmi med Aida-induktion efterfulgt af risikotilpasset konsolidering for voksne yngre end 61 år: resultater af Aida-2000-forsøget af GIMEMA-gruppen”. . vol. 116. 2010. s. 3171-9.
Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. “Brug af all-trans-retinsyre plus arsen produkter som et alternativ til kemoterapi i ubehandlet akut promyelocyt leukæmi”. . vol. 107. 2006. s. 3469-73., (Dette er et af de første manuskripter, der giver stærke beviser for, at patienter med APL cvan med succes behandles med kombinationen af atra og arsentrio .id.)
Powell, BL, Moser, B, Lager, W. “Arsen trioxid forbedrer event-fri, og den samlede overlevelse for voksne med akut promyelocyt leukæmi: North American Leukæmi tværpolitiske gruppe Undersøgelse C9710”. . vol. 116. 2010. s. 3751-7. (Denne rapport fra det nordamerikanske Intergruppeforsøg indikerer, at arsentrio .id som en tidlig konsolidering giver en betydelig fordel for alle risikogrupper af APL.,)
Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. “Aida 0493-protokol til nydiagnosticeret akut promyelocytisk leukæmi: meget langsigtede resultater og rolle vedligeholdelse”. . vol. 117. 2011. s. 4716-25. (Dette randomiserede kliniske forsøg antyder, at for patienter med APL i komplet molekylær remission efter intensiv konsolideringskemoterapi ser det ud til, at der ikke er nogen fordel for nogen vedligeholdelsesbehandling.)
Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. “Høj dosis ara-C i behandling af nydiagnosticerede akut promyelocyt leukæmi: langsigtede resultater af den tyske AMLCG”. Leukæmi. vol. 23. 2009., s. 2248-2258. (Undersøgelse, der viser forbedrede resultater hos højrisikopatienter behandlet med højdosis Ara-C.)
Iland, h, Bradstock, k, smidig, SG. “All-trans retinsyre, idarubicin og IV arsentrio .id som initialbehandling ved akut promyelocytisk leukæmi (APML 4)”. Blod,. vol. 120. 2012. s. 1570-1580. (Fase II-forsøg, der viser fremragende resultater for patienter, herunder patienter med højrisiko-sygdom, med kombinationen af atra arsentrio .id og idarubicin.)
Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. “retinsyre og arsen trioxid for akut promyelocyt leukæmi”., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. s. 111-121. (Prospektiv randomiseret forsøg som viser, forbedret samlet overlevelse af ATRA plus arsen trioxid uden cytotoksisk kemoterapi i forhold til ATRA plus antracyklin-baseret kemoterapi for lav-risiko patienter oprettelse af en ny standard for pleje.)
Leave a Reply