US Pharm. 2019;44(2): HS9-HS12.
abstrakt: u diabetických pacientů se srdečním selháním, kardiovaskulárním onemocněním a onemocněním ledvin bylo prokázáno, že inhibitory cotransporter 2 (SGLT2) poskytují výhody. Tento lék třída byla také spojena s významnými nežádoucími účinky, včetně diabetické ketoacidózy u diabetu 1. typu pacientů a končetiny amputace a pohlavních a močových cest u pacientů s diabetem 2., Ačkoli perorální antidiabetikum léky jsou často přerušena v nemocničním prostředí, je důležité pochopit jejich roli v určitých chorobných stavů. Použití inhibitory SGLT2 u diabetu 1. typu se stále diskutuje, ale jejich použití v diabetu typu 2 u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, onemocněním ledvin nebo se srdečním selháním byla prokázána v několika velkých studiích.
diabetes typu 2, který celosvětově postihuje více než 415 milionů dospělých, je hlavním rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění.,1 Pacienti s diabetem typu 2 mají zvýšené riziko aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, srdečního selhání, onemocnění ledvin a smrti.2 inhibitory cotransporter 2 natrium-glukóza (SGLT2) jsou skupinou léků na diabetes schválených pro léčbu diabetu 2.typu. Léky v této třídě (orální tablety empagliflozin, canagliflozin, a dapagliflozin) získali trakci jako preferované prostředky pro diabetes typu 2 vzhledem k nedávnému objevu, že nabízejí kardiovaskulární a renální ochranu u těchto pacientů., Inhibitory SGLT2 byly také použity u pacientů s diabetem typu 1, ale více studií ukázalo, že vykazují zvýšené riziko diabetické ketoacidózy.3
inhibitory SGLT2, které označují glucosuretics, mají více mechanismů, které snižují rychlost glomerulární hyperfiltrace, krevní tlak, retence tekutin, tělesné hmotnosti a hladiny glukózy v krvi.4 inhibitory SGLT2 blok sodný-glukózy cotransporters v proximálním tubulu v ledvinách, snížení glukózy práh ledvin a tím snižuje renální reabsorpci glukózy., Proto, na rozdíl od jiných diabetických léků, jako je inzulín, jsou inhibitory SGLT2 závislé na hladinách glukózy v krvi; to snižuje pravděpodobnost hypoglykémie. Tato třída léků má pleiotropní mechanismy účinku: snížení krevního tlaku nastává zpočátku osmotickou diurézou, ale když se činidlo používá chronicky, probíhá inhibicí systému renin-angiotensin. Navíc transportéry sodíku a glukózy umístěné mimo ledviny přispívají k pleiotropním účinkům.,5 nedávné studie prokázaly, že inhibitory SGLT2 nabízejí přínos pro kardiovaskulární onemocnění, chronické onemocnění ledvin (CKD) a srdeční selhání.1,5-7
zvýšené hlášení závažných nežádoucích účinků se vyskytlo ve studiích hlavních nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) inhibitorů SGLT2 a v další postmarketingové analýze. Obavy jsou zvýšená rizika dolních končetin amputace a zlomeniny kostí, diabetická ketoacidóza, akutní poškození ledvin (AKI), závažnou infekcí močových cest, a více nedávno—Fournier gangréna (nekrotizující fasciitis hráze).,7-10 Pacientů užívajících inhibitory SGLT2, kteří zkušenosti AKI často nebo elektrolytové abnormality, zejména dehydratace. Proto, aby se omezilo riziko AKI, měly by být inhibitory SGLT2 zadrženy u pacientů, kteří jsou dehydratováni nebo mají špatný nutriční nebo hydratační stav. Přestože jsou tyto léky často přerušeny po přijetí do nemocnice, je důležité pochopit nepříznivé účinky těchto léků.
kardiovaskulární přínos
bylo provedeno několik velkých studií SCE inhibitorů SGLT2: EMPA-REG, program CANVAS a DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG byla velké multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s diabetem 2 příjem empagliflozin 10 mg denně, empagliflozin 25 mg denně, nebo placebo.6 pacientů s Empagliflozinem mělo výrazně nižší výskyt kompozitního primárního výsledku, kterým byla kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu (MI) nebo nefatální mrtvice versus placebo. Pacienti měli také významně nižší úmrtnost na všechny příčiny, kardiovaskulární úmrtnost nebo hospitalizaci srdečního selhání jako jednotlivé koncové body.,6.
PLÁTNO Program bylo velké, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s diabetem 2 příjem canagliflozin 300 mg denně, canagliflozin 100 mg denně, nebo placebo.7 pacientů s Canagliflozinem mělo ve srovnání s placebem výrazně nižší složený výsledek kardiovaskulární mortality, nefatální MI nebo nefatální mrtvice. Pacienti užívající canagliflozin měli také výrazně méně hospitalizací pro srdeční selhání.7
největší ze zkoušek MACE, DECLARE-TIMI 58, vykázaly výsledky podobné výsledkům pro EMPA-REG a program CANVAS.,1 Tato multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s diabetem typu 2, kteří dostávali dapagliflozin 10 mg denně nebo placebo. Ačkoli pacienti měli podobné výsledky MACE, pacienti s dapagliflozinem měli ve srovnání s pacienty s placebem výrazně nižší míru kardiovaskulární smrti nebo hospitalizace na srdeční selhání.1
sekundární analýza EMPA-REG zjistila kromě kardiovaskulárního přínosu sníženou míru hospitalizace všech příčin ve srovnání s placebem.,6 přestože program CANVAS neprokázal významný přínos MACE, došlo k trendu kardiovaskulární ochrany a novější studie prokázaly kardiovaskulární přínos pro canagliflozin. Kardiovaskulární přínos inhibitorů SGLT2 z nich učinil klíčové činidlo druhé linie při léčbě diabetu 2.typu. Nedávno Persson a jeho kolegové publikovali nadnárodní observační studii, která porovnávala kardiovaskulární přínos léčby inhibitory dapagliflozinu versus dipeptidyl peptidáza-4 (DPP-4).,11 Dapagliflozin byl ve srovnání s inhibitory DPP-4 spojen s nižšími riziky MACE, hospitalizace srdečního selhání a úmrtnosti na všechny příčiny. Poměry rizik pro jednotlivé složky MACE (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a kardiovaskulární úmrtnosti) byla číselně nižší u skupiny, dapagliflozin, ale ne výrazně.11
prevence exacerbací srdečního selhání a hospitalizací
hospitalizace pro srdeční selhání mohou vést ke špatným výsledkům a jsou jedním z předních výdajů na zdravotní péči., Srdeční selhání hospitalizace jsou zátěží pro pacienta a nákladné pro zdravotnický systém.Bylo prokázáno, že inhibitory 12 SGLT2 snižují krevní tlak, BMI a proteinurie; také podporují močení, protože snížení prahu glukózy v ledvinových tubulech může snížit retenci tekutin. EMPA-REG, program CANVAS a DECLARE-TIMI 58 ukázaly, že použití inhibitoru SGLT2 může výrazně snížit hospitalizaci pro srdeční selhání.,1,6,7 Persson a kolegů studie zdůraznil přínos inhibitory SGLT2 než ostatní diabetes agentů, včetně glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) agonisté a DPP-4 inhibitory, snížení srdeční selhání hospitalizace u pacientů s diabetem 2.typu.11.
Renální Ochranu a AKI Riziko
na Základě malé pozorované počáteční odhadované glomerulární filtrace (eGFR) snížení, inhibitory SGLT2 původně se očekávalo, že mají potenciál k poškození a riziko AKI u pacientů s chronickým renálním onemocněním.,13 později bylo prokázáno, že tato třída léků přispívá k ochraně ledvin snížením proteinurie, snížením krevního tlaku a napomáháním při odstraňování tekutin. Ačkoli při použití samostatně nemusí tyto látky vykazovat velký přínos, když jsou kombinovány, mohou mít významný přínos u pacientů s CKD. EMPA-REG OUTCOME trial odhalila významně snížil výskyt nebo zhoršení nefropatie, progrese macroalbuminuria, zdvojnásobení sérového kreatininu úrovni s eGFR ≤45 mL/min/1,73 m2, a kompozitní renální výsledek., Kompozitní ledvin výsledkem bylo zdvojnásobení sérového kreatininu úrovni s eGFR ≤45 mL/min/1,73 m2, zahájení renální substituční terapie, nebo smrti z onemocnění ledvin.4 program CANVAS ukázal pokles progrese albuminurie a snížení kompozitního výsledku o 40% snížení eGFR, potřebu renální substituční terapie nebo renální smrt.7,14 významně, DECLARE-TIMI 58 zjistil ≥40% pokles eGFR na < 60 mL / min/1, 73 m2, onemocnění ledvin v konečném stadiu nebo smrt z renální nebo kardiovaskulární příčiny.,1 renální přínos nebo trend k němu byl prokázán u empagliflozinu, canagliflozinu a dapagliflozinu. To bylo dokonce prokázáno na nižší úrovni fungování ledvin, kde není pozorován přínos snižující hladinu glukózy v krvi.15
diabetická ketoacidóza
v roce 2015 FDA obdržela zprávy o diabetické ketoacidóze (DKA) spojené s použitím inhibitorů SGLT2.16 Následně, další zprávy byly provedeny pacientů, u rozvojových euglycemic DKA (definované jako glykémie <200-250 mg/dL)., Bylo také několik zpráv o pacientech s diabetem typu 1, kteří se vyvinuli euglycemic DKA, i když použití inhibitorů SGLT2 je u této populace mimo označení.17
určit relativní riziko DKA u pacientů užívajících inhibitory SGLT2, Blau a kolegové ve srovnání SGLT2-související DKA výskyt v FDA Adverse Event Reporting System pro DPP-4 inhibitory.18 zjistili, že riziko vzniku DKA bylo přibližně 14krát vyšší u inhibitorů SGLT2 a 71% z těchto případů byla eugenemická ketoacidóza.,18 Obdobně v rejstříku-na základě studie pomocí sklon-uzavřeno kohorty více než 21 000 pacientů ve Švédsku a Dánsku, Ueda a kolegy v porovnání DKA výskyt inhibitory SGLT2 versus GLP-1 receptoru, a riziko DKA byla dvojnásobná u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 (o 0,6% vs. 1.3%).19 je důležité, aby si lékaři, zejména ti, kteří poskytují lůžkovou péči, byli vědomi tohoto rizika. Přestože se tyto příhody vyskytly u malého procenta pacientů léčených inhibitory SGLT2, závažnost DKA, stejně jako potenciál nesprávné diagnózy, je vysoká.,
Nedávná studie srovnávala účinek zvýšení dávky empagliflozin a dapagliflozin oproti placebu na snížení A1C, hubnutí, a riziko nežádoucích výsledků—včetně DKA—u pacientů s diabetem 1.typu. Zejména s rostoucími dávkami inhibitorů SGLT2 obě studie zjistily větší snížení A1C, větší úbytek hmotnosti a vyšší riziko DKA.20,21
vzhledem k riziku musí lékař kriticky vyhodnotit, zda je pacient kandidátem na léčbu inhibitory SGLT2., Individualizace farmakoterapie je prvořadá a měla by být založena na faktorech, včetně náchylnosti pacienta k dehydrataci, sníženého příjmu potravy a/nebo kalorií a budoucích akutních onemocnění., A sociobehavioral pozornost na léčbu byla studována Abdelgadir a kolegy v různých Muslimských zemích během měsíce Ramadánu, kdy většina Muslimové zdržet jídla a pití po dobu 14 až 16 hodin denně; během tohoto měsíce, vyšší sazby DKA došlo bez ohledu na předepsané léky, stejně jako vyšší výskyt hypoglykémie u pacientů užívajících inhibitory SGLT2, i když ne vyžaduje hospitalizaci pacienta.22,23
nežádoucí účinky
inhibitory SGLT2 byly po schválení považovány za bezpečné, ale stále častěji se objevují zprávy o závažných nežádoucích účincích., Program CANVAS odhalil nejen snížení všech závažných nežádoucích účinků oproti placebu, ale také zvýšení genitálních infekcí, osmotické diurézy, zlomenin a amputací dolních končetin. Dvojnásobné zvýšení amputací dolních končetin vedlo k varování před černou skříňkou u pacientů užívajících canagliflozin. Amputace byly častější u pacientů s anamnézou amputace a onemocnění periferních cév.7 onemocnění periferních cév a anamnéza amputace nejsou u pacientů s diabetem 2.typu neobvyklé.,
kohortová studie založená na registru Ueda a kolegů porovnávala nežádoucí účinky u pacientů, kteří byli nedávno léčeni inhibitory SGLT2 nebo agonisty receptoru GLP-1.19 toto jsou pouze třídy léčiv, které jsou schváleny FDA pro snížení kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem typu 2, což je atraktivní volbou pro druhou linii léčby u pacientů s těmito dvěma podmínkami. V Ueda a kolegů studie, významně více pacientů užívajících GLP-1 agonisté receptoru té nižší-amputace končetiny (poměr rizik 2.32; 95% CI, 1.37-3.91) a zkušený DKA (HR 2.12; 95% CI, 1.,01-4.52).19 incidence AKI, zlomeniny kostí, závažných infekcí močových cest, žilního tromboembolismu a akutní pankreatitidy byly mezi skupinami podobné. Většina pacientů (61%) dostávala dapagliflozin a nejméně používaným inhibitorem SGLT2 byl canagliflozin (1%).19
závěr
za vhodných podmínek mají pacienti s diabetem typu 1 a typu 2 potenciál těžit z inhibitorů SGLT2. Tyto léky bylo prokázáno, že zlepšení hospitalizací pro srdeční selhání, kardiovaskulární onemocnění, a onemocnění ledvin u pacientů s diabetem 2.typu.,1,6,7 některé výjimky zahrnují špatný stav hydratace, anamnézu amputací a onemocnění periferních cév. U pacientů s dehydratací, amputací nebo onemocněním periferních cév v anamnéze se mohou vyskytnout zvýšené nežádoucí účinky a tyto faktory je třeba vzít v úvahu při zvažování zahájení nebo pokračování inhibitoru SGLT2.Inhibitory 1,6,7,22,23 SGLT2 se v současné době nedoporučují u pacientů s diabetem 1. typu a tato činidla poskytují vyšší riziko DKA.16,18,19
1. Wiviott SD, Raz i, Bonaca MP, et al., Dapagliflozin a kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med. 2018:1-12.
2. Rozvíjející se rizikové faktory spolupráce, Di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Asociace kardiometabolické multimorbidity s úmrtností. Jamo. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fan F, Wang JY, et al. Účinnost a bezpečnost inhibitorů SGLT2 pro doplňkovou léčbu diabetu 1.typu: systematický přehled a metaanalýza. Sci Rep. 2017; 7: 44128.
4. Kalra. S. Oprava: sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2 inhibitory): přehled jejich základní a klinická farmakologie. Diabetes Ther. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA lék bezpečnosti komunikace: FDA potvrzuje zvýšené riziko bércové amputace s diabetes medicína canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. přístup k 29. Listopadu 2018.
10. FDA. FDA varuje před vzácnými výskyty závažné infekce genitální oblasti inhibitory SGLT2 pro diabetes. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. přístup k 29. Listopadu 2018.
11. Persson F, Nyström T, Jorgensen ME, et al., Dapagliflozin je spojena s nižším rizikem kardiovaskulárních příhod a mortalitu ze všech příčin u lidí s diabetem typu 2 (CVD-SKUTEČNÉ Severské), když ve srovnání s dipeptidylpeptidázy-4 inhibitor terapie: mezinárodní observační studie. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. Determinanty přímých nákladů na hospitalizaci srdečního selhání ve veřejné terciární nemocnici. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Kengne AP., Účinek inhibitorů sodno-glukózy cotransport – 2 na krevní tlak u lidí s diabetes mellitus 2.typu: systematický přehled a metaanalýza 43 randomizovaných kontrolních studií s 22 528 pacienty. J Am Srdce Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozin zpomaluje progresi poklesu renálních funkcí nezávisle na glykemických účincích. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Inhibitory kotransportu sodíku a glukózy: mechanismy, metabolické účinky a důsledky pro léčbu diabetických pacientů s chronickým onemocněním ledvin., Transplantace Nefrolových Čísel. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Bezpečnost drog komunikace. FDA varuje, že inhibitory SGLT2 pro diabetes mohou mít za následek závažný stav příliš mnoho kyseliny v krvi. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. přístup k 29. Listopadu 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemická diabetická ketoacidóza: potenciální komplikace léčby inhibicí cotransporter 2 na sodno-glukózu. Péče O Cukrovku. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Ketoacidóza spojená s léčbou inhibitorem SGLT2: analýza údajů FAERS., Diabetes Metab Res Rev. 2017;33 (8):e2924.
19. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Inhibitory cotransporter 2 natrium glukózy a riziko závažných nežádoucích účinků: kohortová studie založená na celostátním registru. BMJ. 2018; 363: k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflozin jako doplněk k inzulínové terapii u diabetu 1. typu: testy snadnosti. Péče O Cukrovku. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Účinnost a bezpečnost dapagliflozin u pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem typu 1: LÍČÍ-1 52-týdenní studii. Péče O Cukrovku., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM, et al. Prospektivní multi-country zkušební porovnat výskyt diabetické ketoacidózy v měsíci Ramadánu, který předchází měsíci, a následující měsíc (DKAR mezinárodní). Jiří Metabel. 2016;15:50.
23. Bashier A, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. Bezpečnost inhibitorů cotransporter 2 sodný-glukóza (SGLT2-i) během měsíce Ramadánu u muslimských pacientů s diabetem 2.typu. Oman Med J. 2018; 33(2):104-110.
Leave a Reply