US Pharm. 2019;44(2):HS9-HS12.
ZUSAMMENFASSUNG: Natrium-Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2) – Inhibitoren haben gezeigt, dass sie bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen Vorteile bringen. Diese Arzneimittelklasse wurde auch mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht, einschließlich diabetischer Ketoazidose bei Typ-1-Diabetes-Patienten und Amputationen der Gliedmaßen sowie Genital-und Harnwegsinfektionen bei Typ-2-Diabetes-Patienten., Obwohl orale Antidiabetika häufig im Krankenhaus abgesetzt werden, ist es wichtig, ihre Rolle bei bestimmten komorbiden Zuständen zu verstehen. Die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren bei Typ-1-Diabetes wird noch diskutiert, aber ihre Verwendung bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenerkrankungen oder Herzinsuffizienz wurde in mehreren großen Studien festgestellt.
Typ-2-Diabetes, von dem weltweit mehr als 415 Millionen Erwachsene betroffen sind, ist ein Hauptrisikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.,1 Patienten mit Typ-2-Diabetes haben ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Nierenerkrankungen und Tod.2 Natrium-Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2) – Inhibitoren sind eine Klasse von Diabetes-Medikamenten, die zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen sind. Die Medikamente dieser Klasse (die oralen Tabletten Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin) haben als bevorzugte Mittel für Typ-2-Diabetes aufgrund der jüngsten Entdeckung, dass sie kardiovaskulären und renalen Schutz bei diesen Patienten bieten, an Bedeutung gewonnen., SGLT2-Inhibitoren wurden auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes angewendet, aber mehrere Studien haben gezeigt, dass sie ein erhöhtes Risiko für diabetische Ketoazidose bergen.3
SGLT2-Inhibitoren, die als Glucosuretics bezeichnet wurden, haben mehrere Mechanismen, die glomeruläre Hyperfiltration, Blutdruck, Flüssigkeitsretention, Körpergewicht und Blutzucker reduzieren.4 SGLT2-Inhibitoren blockieren Natrium-Glucose-Cotransporter im proximalen gewundenen Tubulus in der Niere, senken die Glucoseschwelle der Niere und verringern dadurch die renale Glucose-Reabsorption., Daher sind SGLT2-Hemmer im Gegensatz zu anderen diabetischen Medikamenten wie Insulin von Blutzuckerspiegeln abhängig; Dies verringert die Wahrscheinlichkeit einer Hypoglykämie. Diese Medikamentenklasse hat pleiotrope Wirkmechanismen: Die Blutdrucksenkung erfolgt zunächst durch osmotische Diurese, aber wenn das Mittel chronisch angewendet wird, erfolgt dies über die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems. Zusätzlich tragen Natrium-Glucosetransporter außerhalb der Niere zu den pleiotropen Wirkungen bei.,5 Neuere Studien haben gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren einen Vorteil bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronischen Nierenerkrankungen (CKD) und Herzinsuffizienz bieten.1,5-7
Erhöhte Berichte über schwere unerwünschte Ereignisse sind in den Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) – Studien mit SGLT2-Hemmern und in zusätzlichen Postmarketing-Analysen aufgetreten. Besorgniserregend sind die erhöhten Risiken von Amputationen und Knochenbrüchen der unteren Extremitäten, diabetischer Ketoazidose, akuter Nierenverletzung (AKI), schweren Harnwegsinfektionen und—in jüngerer Zeit—Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).,7-10 Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen und an AKI leiden, haben häufig Flüssigkeits-oder Elektrolytstörungen, insbesondere Dehydratation. Um das AKI-Risiko zu begrenzen, sollten SGLT2-Inhibitoren daher bei Patienten, die dehydriert sind oder einen schlechten Ernährungs-oder Feuchtigkeitsstatus haben, zurückgehalten werden. Obwohl diese Medikamente häufig bei Krankenhauseinweisung abgesetzt werden, ist es wichtig, die Nebenwirkungen dieser Medikamente zu verstehen.
Kardiovaskulärer Nutzen
Es wurden mehrere große Streitkolbenversuche mit SGLT2-Inhibitoren durchgeführt: EMPA-REG, das CANVAS-Programm und DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG war eine große multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Typ-2-Diabetes-Patienten, die Empagliflozin 10 mg täglich, Empagliflozin 25 mg täglich oder Placebo erhielten.6 Empagliflozin-Patienten hatten eine signifikant geringere Inzidenz des zusammengesetzten primären Ergebnisses, bei dem es sich um kardiovaskuläre Mortalität, nicht-fatalen Myokardinfarkt (MI) oder nicht-fatalen Schlaganfall im Vergleich zu Placebo handelte. Die Patienten hatten auch eine signifikant niedrigere Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität oder Herzinsuffizienz als einzelne Endpunkte.,6
Das CANVAS-Programm war eine große, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Typ-2-Diabetes-Patienten, die Canagliflozin 300 mg täglich, Canagliflozin 100 mg täglich oder Placebo erhielten.7 Canagliflozin-Patienten hatten im Vergleich zu Placebo ein signifikant niedrigeres zusammengesetztes Ergebnis der kardiovaskulären Mortalität, des nicht tödlichen MI oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Patienten, die Canagliflozin erhielten, hatten auch signifikant weniger Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz.7
Der größte der Streitkolbenversuche, DECLARE-TIMI 58, berichtete ähnliche Ergebnisse wie für EMPA-REG und das CANVAS-Programm.,1 Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt, die entweder Dapagliflozin 10 mg täglich oder Placebo erhielten. Obwohl die Patienten ähnliche MACE-Ergebnisse aufwiesen, hatten Dapagliflozin-Patienten im Vergleich zu Placebo-Patienten signifikant niedrigere kardiovaskuläre Todesraten oder Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz.1
Eine sekundäre Analyse von EMPA-REG ergab neben dem kardiovaskulären Nutzen eine verringerte Hospitalisierungsrate aller Ursachen im Vergleich zu Placebo.,6 Obwohl das CANVAS-Programm keinen signifikanten Keulenvorteil zeigte, gab es einen Trend zum kardiovaskulären Schutz, und neuere Studien haben einen kardiovaskulären Nutzen für Canagliflozin gezeigt. Der kardiovaskuläre Nutzen von SGLT2-Hemmern hat sie zu einem wichtigen Second-Line-Mittel bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes gemacht. Kürzlich veröffentlichten Persson und Kollegen eine multinationale Beobachtungsstudie, in der der kardiovaskuläre Nutzen von Dapagliflozin mit der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) – Inhibitor-Therapie verglichen wurde.,11 Dapagliflozin war im Vergleich zu DPP-4-Inhibitoren mit einem geringeren MACE-Risiko, einem Krankenhausaufenthalt mit Herzinsuffizienz und einer Gesamtmortalität verbunden. Hazard ratios für die einzelnen Komponenten der MUSKATBLÜTE (Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskuläre Mortalität) wurden numerisch niedriger in der dapagliflozin-Gruppe, aber nicht deutlich.11
Vorbeugung von Herzinsuffizienz Exazerbationen und Krankenhausaufenthalten
Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz können zu schlechten Ergebnissen führen und gehören zu den führenden Gesundheitsausgaben., Herzinsuffizienz Krankenhausaufenthalte sind eine Belastung für den Patienten und kostspielig für das Gesundheitssystem.Es wurde gezeigt, dass 12 SGLT2-Inhibitoren Blutdruck, BMI und Proteinurie senken; Sie fördern auch das Wasserlassen, da eine Senkung der Glukoseschwelle in den Nierentubuli die Flüssigkeitsretention verringern kann. EMPA-REG, das CANVAS-Programm und DECLARE-TIMI 58 haben gezeigt, dass die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren den Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz signifikant verringern kann.,1,6,7 Die Studie von Persson und Kollegen betonte den Nutzen von SGLT2-Inhibitoren gegenüber anderen Diabetes-Wirkstoffen, einschließlich glucagonähnlicher Peptid-1 (GLP-1) – Agonisten und DPP-4-Inhibitoren, bei der Verringerung von Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.11
Nierenschutz und AKI-Risiko
Basierend auf einer geringen beobachteten anfänglichen geschätzten Verringerung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) wurde zunächst erwartet, dass SGLT2-Inhibitoren das Potenzial für Schäden und ein AKI-Risiko bei CKD-Patienten aufweisen.,13 Es wurde später gezeigt, dass diese Medikationsklasse zum Nierenschutz beiträgt, indem sie die Proteinurie reduziert, den Blutdruck senkt und die Flüssigkeitsentfernung unterstützt. Obwohl diese Mittel, wenn sie allein verwendet werden, möglicherweise nicht viel Nutzen zeigen, können sie, wenn sie kombiniert werden, einen signifikanten Nutzen bei Patienten mit CKD haben. Die EMPA-REG-Ergebnisstudie ergab eine signifikant verringerte Inzidenz oder Verschlechterung der Nephropathie, ein Fortschreiten der Makroalbuminurie, eine Verdoppelung des Serumkreatininspiegels mit einem eGFR ≤45 ml/Minute/1, 73 m2 und ein zusammengesetztes renales Ergebnis., Das zusammengesetzte renale Ergebnis war die Verdoppelung des Serumkreatininspiegels mit einem eGFR ≤45 ml/Minute / 1,73 m2, Beginn einer Nierenersatztherapie oder Tod durch Nierenerkrankung.4 Das CANVAS-Programm zeigte eine Abnahme des Fortschreitens der Albuminurie und eine Verringerung des zusammengesetzten Ergebnisses einer 40% igen Abnahme der eGFR, der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie oder des Nierentodes.7,14 Signifikant fand DECLARE-TIMI 58 eine ≥40% ige Abnahme der eGFR auf <60 ml/Minute/1,73 m2, Nierenerkrankung im Endstadium oder Tod durch Nieren-oder Herz-Kreislauf-Ursache.,1 Renalen nutzen, oder eine trend, es hat sich gezeigt, mit empagliflozin, canagliflozin und dapagliflozin. Dies wurde sogar auf einem niedrigeren Niveau der Nierenfunktion nachgewiesen, wo der blutzuckersenkende Nutzen nicht beobachtet wird.15
Diabetische Ketoazidose
Im Jahr 2015 erhielt die FDA Berichte über diabetische Ketoazidose (DKA) im Zusammenhang mit der Verwendung von SGLT2-Hemmern.16 Anschließend wurden zusätzliche Berichte über Patienten erstellt, die euglycemisches DKA entwickelten (definiert als Blutzucker <200-250 mg/dl)., Es gab auch mehrere Berichte über Patienten mit Typ-1-Diabetes, die euglycemic DKA entwickelten, obwohl die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren in dieser Population off-label ist.17
Zur Bestimmung des relativen DKA-Risikos bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren einnahmen, verglichen Blau und Kollegen die SGLT2-bedingte DKA-Inzidenz im FDA-Meldesystem für unerwünschte Ereignisse mit der für DPP-4-Inhibitoren.18 Sie fanden heraus, dass das Risiko, an DKA zu erkranken, bei SGLT2-Hemmern etwa 14-fach höher war und 71% dieser Fälle euglycämische Ketoazidose waren.,18 In ähnlicher Weise verglichen Ueda und Kollegen in einer registerbasierten Studie mit einer auf die Neigung abgestimmten Kohorte von mehr als 21.000 Patienten in Schweden und Dänemark die DKA-Inzidenz für SGLT2-Inhibitoren mit GLP-1-Rezeptoragonisten und das Risiko von DKA wurde bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren erhielten, verdoppelt (0, 6% gegenüber 1, 3%).19 Es ist wichtig, dass Kliniker, insbesondere solche, die stationär betreut werden, sich dieses Risikos bewusst sind. Obwohl diese Ereignisse bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auftraten, die eine SGLT2-Inhibitor-Therapie erhielten, ist der Ernst von DKA sowie das Potenzial für eine Fehldiagnose hoch.,
In jüngsten Studien wurde die Wirkung zunehmender Dosen von Empagliflozin und Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die A1C—Reduktion, den Gewichtsverlust und das Risiko unerwünschter Ergebnisse—einschließlich DKA-bei Patienten mit Typ-1-Diabetes verglichen. Insbesondere bei zunehmenden Dosen von SGLT2-Inhibitoren fanden beide Studien eine stärkere Reduktion von A1C, mehr Gewichtsverlust und ein höheres Risiko für DKA.20,21
Angesichts des Risikos muss der Kliniker kritisch beurteilen, ob ein Patient ein Kandidat für eine SGLT2-Inhibitor-Therapie ist., Die Individualisierung der Pharmakotherapie ist von größter Bedeutung und sollte auf Faktoren beruhen, darunter die Neigung des Patienten zur Dehydratation, eine verringerte Nahrungsaufnahme und/oder Kalorienzufuhr sowie zukünftige akute Erkrankungen., Eine soziobehaftete Betrachtung der Pharmakotherapie wurde von Abdelgadir und Kollegen in verschiedenen muslimischen Ländern während des Monats Ramadan untersucht, wenn die meisten Muslime 14 bis 16 Stunden pro Tag auf Essen und Trinken verzichten; Während dieses Monats traten unabhängig von verschriebenen Medikamenten höhere Raten von DKA auf, sowie höhere Raten von Hypoglykämie bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnahmen, obwohl kein Patient einen Krankenhausaufenthalt benötigte.22,23
Unerwünschte Ereignisse
SGLT2-Inhibitoren galten bei der Zulassung als sicher, aber zunehmend treten Berichte über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf., Das CANVAS-Programm zeigte nicht nur eine Abnahme aller schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu Placebo, sondern auch eine Zunahme von Genitalinfektionen, osmotischer Diurese, Frakturen und Amputationen der unteren Extremitäten. Ein zweifacher Anstieg der Amputationen der unteren Extremitäten hat zu einer Blackbox-Warnung für Patienten geführt, die Canagliflozin erhalten. Amputationen waren häufiger bei Patienten mit Amputationen in der Vorgeschichte und peripheren Gefäßerkrankungen.7 Periphere Gefäßerkrankungen und Amputationen in der Anamnese sind bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht ungewöhnlich.,
In der registerbasierten Kohortenstudie von Ueda und Kollegen wurden unerwünschte Ereignisse bei Patienten verglichen, die kürzlich mit SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-Rezeptoragonisten begonnen wurden.19 Dies sind die einzigen Arzneimittelklassen, die von der FDA zur Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zugelassen sind, was sie zu einer attraktiven Option für die Zweitlinientherapie bei Patienten mit diesen beiden Erkrankungen gemacht hat. In der Studie von Ueda und Kollegen wurden signifikant mehr Patienten, die GLP-1-Rezeptoragonisten einnahmen, einer Amputation der unteren Extremitäten unterzogen (Hazard Ratio 2.32; 95% CI, 1.37-3.91) und erlebten DKA (HR 2.12; 95% CI, 1.,01-4.52).19 Fälle von AKI, Knochenbrüchen, schweren Harnwegsinfektionen, venösen Thromboembolien und akuter Pankreatitis waren zwischen den Gruppen ähnlich. Die meisten Patienten (61%) erhielten Dapagliflozin, und der am wenigsten verwendete SGLT2-Inhibitor war Canagliflozin (1%).19
Schlussfolgerung
Unter den entsprechenden Bedingungen können Typ-1-und Typ-2-Diabetes-Patienten von SGLT2-Inhibitoren profitieren. Es wurde gezeigt, dass diese Medikamente die Krankenhauseinweisungen bei Herzinsuffizienz, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessern.,1,6,7 Einige Ausnahmen umfassen einen schlechten Flüssigkeitsstatus, Amputationen in der Vorgeschichte und periphere Gefäßerkrankungen. Bei Patienten mit Dehydratation, Amputation oder peripheren Gefäßerkrankungen in der Vorgeschichte können erhöhte unerwünschte Ereignisse auftreten, und diese Faktoren sollten berücksichtigt werden, wenn die Einleitung oder Fortsetzung eines SGLT2-Inhibitors in Betracht gezogen wird.1,6,7,22,23 SGLT2-Inhibitoren werden derzeit nicht für Patienten mit Typ-1-Diabetes empfohlen, und diese Mittel bergen ein höheres Risiko für DKA.16,18,19
1. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al., Dapagliflozin und kardiovaskuläre Ergebnisse bei Typ-2-Diabetes. N Engl J Med. 2018:1-12.
2. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Assoziation der kardiometabolischen Multimorbidität mit der Mortalität. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fan F, Wang JY, et al. Die Wirksamkeit und Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren zur Zusatzbehandlung von Typ-1-Diabetes: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Sci Rep 2017;7:44128.
4. Kalra S. Erratum zu: Natrium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) Inhibitoren: eine Überprüfung ihrer grundlegenden und klinischen Pharmakologie. Diabetes Ther. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA drug safety communication: FDA bestätigt erhöhtes Risiko von Bein-und Fuß-Amputationen bei diabetes-Medikament canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. Abgerufen November 29, 2018.
10. FDA. FDA warnt vor seltenen Vorkommen einer schweren Infektion des Genitalbereichs mit SGLT2-Hemmern für Diabetes. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. Abgerufen November 29, 2018.
11. Persson F, Nyström T, Jorgensen, ME, et al., Dapagliflozin ist im Vergleich zur Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor-Therapie mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und einer Gesamtmortalität bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (CVD-REALF) verbunden: eine multinationale Beobachtungsstudie. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. Determinanten der direkten Kosten für Herzinsuffizienz Krankenhausaufenthalt in einem öffentlichen tertiären Krankenhaus. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Kengne AP., Wirkung von Natrium-Glucose-Cotransport-2-Hemmern auf den Blutdruck bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mellitus: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von 43 randomisierten Kontrollstudien mit 22 528 Patienten. J Am Herz Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozin verlangsamt Progression der Nierenfunktion Rückgang unabhängig von glykämischen Wirkungen. J Bin Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Natrium-Glucose-Cotransport-Inhibitoren: Mechanismen, metabolische Wirkungen und Implikationen für die Behandlung von Diabetikern mit chronischer Nierenerkrankung., Nephrologische Transplantation. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Kommunikation zur Drogensicherheit. Die FDA warnt davor, dass SGLT2-Hemmer bei Diabetes zu einem ernsthaften Zustand mit zu viel Säure im Blut führen können. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. Abgerufen November 29, 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglykämische diabetische Ketoazidose: eine mögliche Komplikation der Behandlung mit Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Hemmung. Diabetes Care. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Ketoazidose im Zusammenhang mit der Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren: Analyse der FAERS-Daten., Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(8):e2924.
19. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Natriumglucose-Cotransporter-2-Inhibitoren und Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse: landesweite registerbasierte Kohortenstudie. BMJ. 2018;363:k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflozin als Zusatz zur Insulintherapie bei Typ-1-Diabetes: die EASE-Studien. Diabetes Care. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes: die 52-wöchige Studie DEPICT-1. Diabetes Care., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM, et al. Eine prospektive multi-country-Studie zum Vergleich der Inzidenz der diabetischen Ketoazidose im Monat Ramadan, dem vorherigen Monat und der folgende Monat (DKAR international). Jana Metabosch. 2016;15:50.
23. Bashier A, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. Sicherheit von Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2-I) während des Monats Ramadan bei muslimischen Patienten mit Typ-2-Diabetes. Oman Med J. 2018;33(2):104-110.
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