US Pharm. 2019;44(2):HS9-HS12.
abstrakt: natrium-glukoskotransportör 2 (SGLT2) – hämmare har visat sig ge fördelar hos diabetespatienter med hjärtsvikt, hjärt-kärlsjukdom och njursjukdom. Denna läkemedelsklass har också förknippats med större biverkningar, inklusive diabetisk ketoacidos hos patienter med typ 1-diabetes och extremitetsamputationer och genitala och urinvägsinfektioner hos patienter med typ 2-diabetes., Även om orala antidiabetiska läkemedel ofta avbryts i sjukhusinställningen är det viktigt att förstå deras roll vid vissa comorbida tillstånd. Användningen av SGLT2-hämmare vid typ 1-diabetes diskuteras fortfarande, men deras användning hos typ 2-diabetespatienter med hjärt-kärlsjukdom, njursjukdom eller hjärtsvikt har fastställts i flera stora studier.
typ 2-diabetes, som påverkar mer än 415 miljoner vuxna globalt, är en viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom.,1 patienter med typ 2-diabetes har en ökad risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, hjärtsvikt, njursjukdom och död.2 natrium-glukos cotransporter 2 (SGLT2) hämmare är en klass av diabetes medicin godkänd för behandling av typ 2-diabetes. Drogerna i denna klass (de orala tabletterna empagliflozin, canagliflozin och dapagliflozin) har fått dragkraft som föredragna medel för typ 2-diabetes på grund av den senaste upptäckten att de erbjuder kardiovaskulärt och njurskydd hos dessa patienter., SGLT2-hämmare har också använts hos patienter med typ 1-diabetes, men flera studier har visat att de ger en ökad risk för diabetisk ketoacidos.3
SGLT2-hämmare, som har kallats glukosuretika, har flera mekanismer som minskar glomerulär hyperfiltrering, blodtryck, vätskeretention, kroppsvikt och blodsocker.4 SGLT2-hämmare blockerar natrium-glukos-cotransportrar i den proximala invecklade tubulen i njuren, vilket sänker glukoströskeln i njuren och därigenom minskar reabsorptionen av renal glukos., Därför, till skillnad från andra diabetiska läkemedel, såsom insulin, är SGLT2-hämmare beroende av blodglukosnivåer; detta minskar sannolikheten för hypoglykemi. Denna läkemedelsklass har pleiotropa verkningsmekanismer: blodtryckssänkning sker initialt genom osmotisk diurese, men när medlet används kroniskt sker det via hämning av renin-angiotensinsystemet. Dessutom bidrar natrium-glukostransportörer som ligger utanför njuren till de pleiotropa effekterna.,5 nya studier har visat att SGLT2-hämmare erbjuder en fördel vid hjärt-kärlsjukdom, kronisk njursjukdom (CKD) och hjärtsvikt.1, 5-7
ökade rapporter om allvarliga biverkningar har förekommit i de större studierna av kardiovaskulära händelser (MACE) med SGLT2-hämmare och i ytterligare eftermarknadsanalys. Av oro är de ökade riskerna för ben amputation och benfraktur, diabetisk ketoacidos, akut njurskada (AKI), allvarliga urinvägsinfektioner och—mer nyligen—Fournier gangren (nekrotiserande fasciit i perineum).,7-10 patienter som tar SGLT2-hämmare som upplever AKI har ofta vätske-eller elektrolytavvikelser, särskilt uttorkning. För att begränsa risken för AKI bör därför SGLT2-hämmare ges till patienter som är uttorkade eller har dålig näringsmässig eller hydratiseringsstatus. Även om dessa läkemedel ofta avbryts vid sjukhusintagning, är det viktigt att förstå de negativa effekterna av dessa läkemedel.
kardiovaskulär fördel
flera stora MACE-studier av SGLT2-hämmare har utförts: EMPA-REG, CANVAS-programmet och DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 parlamentariska FÖRSAMLINGEN för europa-REG var en stor multicenter, randomiserad, dubbel-blind, placebo-kontrollerad studie i typ 2-diabetes patienter som får empagliflozin 10 mg dagligen, empagliflozin 25 mg dagligen, eller placebo.Patienter med Empagliflozin hade en signifikant lägre incidens av det sammansatta primära resultatet, vilket var kardiovaskulär mortalitet, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke jämfört med placebo. Patienterna hade också signifikant lägre totalmortalitet, kardiovaskulär mortalitet eller hjärtsvikt sjukhusvistelse som individuella endpoints.,6
CANVAS-programmet var en stor, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie i typ 2-diabetespatienter som fick canagliflozin 300 mg dagligen, canagliflozin 100 mg dagligen eller placebo.Patienter med Canagliflozin hade ett signifikant lägre sammansatt resultat av kardiovaskulär mortalitet, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke jämfört med placebo. Patienter som fick canagliflozin hade också betydligt färre sjukhusvistelser för hjärtsvikt.7
Den största av MACE prövningar, DEKLARERA-TIMI 58, rapporterade resultat liknande dem för EMPA-REG och DUK Program.,1 denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter-studie genomfördes på patienter med typ 2-diabetes som antingen fick dapagliflozin 10 mg dagligen eller placebo. Även om patienterna hade liknande MACE-resultat hade dapagliflozin-patienter signifikant lägre nivåer av kardiovaskulär död eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt jämfört med placebopatienter.1
en sekundär analys av EMPA-REG fann, förutom kardiovaskulär fördel, en minskad frekvens av all-orsak sjukhusvistelse jämfört med placebo.,6 även om CANVAS-programmet inte visade någon signifikant MACE-fördel, fanns det en trend mot kardiovaskulärt skydd, och nyare studier har visat en kardiovaskulär fördel för canagliflozin. Den kardiovaskulära fördelen med SGLT2-hämmare har gjort dem till ett viktigt andrahandsmedel vid behandling av typ 2-diabetes. Nyligen publicerade Persson och kollegor en multinationell observationsstudie som jämförde den kardiovaskulära nyttan av dapagliflozin mot dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) inhibitorterapi.,Dapagliflozin var förenat med lägre risker för muskotblomma, sjukhusvistelse för hjärtsvikt och totalmortalitet jämfört med DPP-4-hämmare. Riskförhållanden för enskilda komponenter i MACE (hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär mortalitet) var numeriskt lägre i dapagliflozin-gruppen, men inte signifikant så.11
förebyggande av hjärtsvikt exacerbationer och sjukhusvistelser
sjukhusvistelser för hjärtsvikt kan leda till dåliga resultat och är en av de ledande hälso-och utgifterna., Hjärtsvikt sjukhusvistelser är en börda för patienten och kostsamt för hälso-och sjukvården.12 SGLT2-hämmare har visat sig minska blodtrycket, BMI och proteinuri; de främjar också urinering eftersom sänkning av glukoströskeln i njurtubulerna kan minska vätskeretentionen. EMPA-REG, duken programmet, och förklara-TIMI 58 har visat att SGLT2 inhibitor användning kan avsevärt minska sjukhusvistelser för hjärtsvikt.,1,6,7 Persson och kollegors studie betonade nyttan av SGLT2-hämmare över andra diabetesmedel, inklusive glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) agonister och DPP-4-hämmare, för att minska hjärtsvikt sjukhusvistelser hos patienter med typ 2-diabetes.11
Njurskydd och AKI-Risk
baserat på en liten observerad initial uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) reduktion, förväntades SGLT2-hämmare initialt ha risk för skada och risk för AKI hos patienter med kronisk njursjukdom.,13 Det visades senare att denna medicineringsklass bidrar till njurskydd genom att minska proteinuri, sänka blodtrycket och hjälpa till vid vätskeavlägsnande. Även om dessa medel inte kan visa stor nytta när de kombineras, kan de ha stor nytta hos patienter med kronisk njursjukdom. Empa-REG-UTFALLSSTUDIEN visade en signifikant minskad incidens eller försämring av nefropati, progression av makroalbuminuri, fördubbling av serumkreatininnivån med en eGFR ≤45 mL/minut/1, 73 m2 och sammansatt renal utfall., Det sammansatta njurresultatet var en fördubbling av serumkreatininnivån med en eGFR ≤45 mL / minut / 1, 73 m2, initiering av renal substitutionsbehandling eller död från njursjukdom.4 DUKPROGRAMMET visade en minskning av progressionen av albuminuri och en minskning av det sammansatta resultatet med 40% minskning av eGFR, behov av renal substitutionsbehandling eller njurdöd.7,14 signifikant, deklarera-TIMI 58 fann en ≥40% minskning av eGFR till <60 mL/minut/1,73 m2, slutstadiet njursjukdom eller död från njur-eller kardiovaskulär orsak.,1 Renal fördel, eller en trend mot det, har visats med empagliflozin, canagliflozin och dapagliflozin. Detta har till och med visats vid en lägre nivå av njurfunktion där den blodsockersänkande nyttan inte observerats.15
diabetisk ketoacidos
i 2015 fick FDA rapporter om diabetisk ketoacidos (DKA) i samband med användning av SGLT2-hämmare.Därefter gjordes ytterligare rapporter om patienter som utvecklade euglycemic DKA (definierat som blodglukos <200-250 mg/dL)., Det fanns också flera rapporter om patienter med typ 1-diabetes som utvecklade euglycemic DKA, även om användningen av SGLT2-hämmare är off-label i denna population.17
för att bestämma den relativa risken för DKA hos patienter som tog SGLT2-hämmare jämförde Blau och kollegor SGLT2-relaterad DKA-incidens i FDA-Biverkningsrapporteringssystemet med den för DPP-4-hämmare.18 De fann att risken för att utveckla DKA var ungefär 14 gånger högre för SGLT2-hämmare och 71% av dessa fall var euglycemic ketoacidos.,I en registerbaserad studie med en benägenhetsmatchad kohort på mer än 21 000 patienter i Sverige och Danmark jämförde Ueda och kollegor DKA-incidensen för SGLT2-hämmare mot GLP-1-receptoragonister, och risken för DKA fördubblades hos patienter som fick SGLT2-hämmare (0, 6% mot 1, 3%).19 Det är viktigt för kliniker, särskilt de som tillhandahåller vård, att vara medveten om denna risk. Även om dessa händelser inträffade hos en liten andel av patienterna som fick behandling med SGLT2-hämmare, är DKA: s allvar och risken för feldiagnos hög.,
nyligen genomförda studier har jämfört effekten av ökande doser av empagliflozin och dapagliflozin jämfört med placebo på A1C-reduktion, viktminskning och risk för negativa resultat—inklusive DKA—hos patienter med typ 1-diabetes. I synnerhet med ökande doser av SGLT2-hämmare fann båda studierna en större minskning av A1C, mer viktminskning och en högre risk för DKA.20,21
med tanke på risken måste klinikern kritiskt utvärdera om en patient är kandidat för SGLT2-hämmare., Individualisering av farmakoterapi är avgörande och bör baseras på faktorer som patientens benägenhet för uttorkning, minskad mat och/eller kaloriintag och framtida akuta sjukdomar., Socio-behavioral behandling för farmakoterapi studerades av Abdelgadir och kollegor i olika muslimska länder under månaden Ramadan, när de flesta muslimer avstår från att äta och dricka i 14 till 16 timmar per dag; under denna månad inträffade högre DKA-priser oavsett föreskrivna läkemedel, liksom högre hypoglykemiska priser hos patienter som tog SGLT2-hämmare, även om ingen patient krävde sjukhusvistelse.22,23
biverkningar
SGLT2-hämmare ansågs säkra vid godkännande, men i allt högre grad fortsätter rapporter om allvarliga biverkningar att visas., DUKPROGRAMMET visade inte bara en minskning av alla allvarliga biverkningar jämfört med placebo, utan också en ökning av genitala infektioner, osmotisk diurese, frakturer och amputationer i underbenen. En tvåfaldig ökning av amputationer i underbenen har lett till en black box-varning för patienter som får canagliflozin. Amputationer var vanligare hos patienter med anamnes på amputation och perifer vaskulär sjukdom.7 perifer kärlsjukdom och anamnes på amputation är inte ovanliga hos patienter med typ 2-diabetes.,
Ueda och kollegors registerbaserade kohortstudie jämförde biverkningar hos patienter som nyligen påbörjats med SGLT2-hämmare eller GLP-1-receptoragonister.19 dessa är de enda läkemedelsklasserna som är FDA godkända för minskning av kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes, vilket har gjort dem till ett attraktivt alternativ för andra linjens behandling hos patienter med dessa två tillstånd. I Ueda-och kollegors studie genomgick signifikant fler patienter som tog GLP-1-receptoragonister amputation i nedre extremiteterna (hazard ratio 2, 32; 95% CI, 1, 37-3, 91) och upplevde DKA (HR 2, 12; 95% CI, 1.,01-4.52).19 Incidenser av AKI, benfraktur, allvarliga urinvägsinfektioner, venös tromboembolism och akut pankreatit var likartade mellan grupperna. De flesta patienter (61%) fick dapagliflozin, och den minst använda SGLT2-hämmaren var canagliflozin (1%).19
slutsats
under lämpliga förhållanden kan patienter med typ 1-och typ 2-diabetes dra nytta av SGLT2-hämmare. Dessa läkemedel har visat sig förbättra sjukhusvistelser för hjärtsvikt, hjärt-kärlsjukdom och njursjukdom hos patienter med typ 2-diabetes.,1,6,7 vissa undantag inkluderar dålig hydratiseringsstatus, en historia av amputationer och perifer kärlsjukdom. Patienter med tidigare dehydrering, amputation eller perifer vaskulär sjukdom kan uppleva ökade biverkningar, och dessa faktorer bör beaktas när initiering eller fortsättning av en SGLT2-hämmare övervägs.1,6,7,22,23 SGLT2-hämmare rekommenderas för närvarande inte för patienter med typ 1-diabetes, och dessa medel ger en högre risk för DKA.16,18,19
1. Wiviott SD, Raz jag, Bonaca MP, et al., Dapagliflozin och kardiovaskulära resultat vid typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2018:1-12.
2. Nya riskfaktorer Samarbete, Di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Förening av kardiometabolisk multimorbiditet med dödlighet. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fläkt F, Wang JY, et al. Effekten och säkerheten av SGLT2-hämmare för tilläggsbehandling av typ 1-diabetes: en systematisk granskning och metaanalys. Sci Rep.2017;7:44128.
4. Kalra S. Rättelse till: natrium glukos co-transporter-2 (SGLT2) – hämmare: en genomgång av grundläggande och klinisk farmakologi. Diabetes Ther. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA meddelande drug safety: FDA bekräftar ökad risk för ben och fot amputationer med diabetes medicin canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm. Nås 29 November 2018.
10. FDA. FDA varnar för sällsynta händelser av en allvarlig infektion i könsorganet med SGLT2-hämmare för diabetes. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm. Nås 29 November 2018.
11. Persson K, Nyström T, Jorgensen MIG, et al., Dapagliflozin är förknippat med lägre risk för kardiovaskulära händelser och totalmortalitet hos personer med typ 2-diabetes (CVD-REAL Nordic) jämfört med dipeptidylpeptidas-4-hämmare: en multinationell observationsstudie. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. Determinanter av den direkta kostnaden för hjärtsvikt sjukhusvistelse i ett offentligt tertiärt sjukhus. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Kengne AP., Effekt av natrium-glukoskotransport-2-hämmare på blodtryck hos personer med typ 2-diabetes mellitus: en systematisk genomgång och metaanalys av 43 randomiserade kontrollstudier med 22 528 patienter. J Är Hjärtat Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozin saktar progression av njurfunktionen nedgång oberoende av glykemiska effekter. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G, Mertens PR. Natrium-glukoskotransporthämmare: mekanismer, metaboliska effekter och konsekvenser för behandling av diabetespatienter med kronisk njursjukdom., Nephrol Ringa Transplantation. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Drogsäkerhetskommunikation. FDA varnar för att SGLT2-hämmare för diabetes kan leda till ett allvarligt tillstånd av för mycket syra i blodet. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm. Nås 29 November 2018.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic diabetisk ketoacidos: en potentiell komplikation av behandling med natrium-glukos cotransporter 2 hämning. Diabetesvård. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Ketoacidos associerad med SGLT2 inhibitorbehandling: analys av FAERS data., Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(8):e2924.
19. Ueda P Svanström H, Melbye M, et al. Natriumglukoskotransportör 2-hämmare och risk för allvarliga biverkningar: rikstäckande registerbaserad kohortstudie. BMJ. 2018;363:k4365.
20. Rosenstock J, Gester J, Laffel LM, et al. Empagliflozin som tillägg till insulinbehandling i typ 1-diabetes: the EASE trials. Diabetesvård. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Effekt och säkerhet av dapagliflozin hos patienter med otillräckligt kontrollerad typ 1-diabetes: skildra-1 52-veckors studie. Diabetesvård., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM, et al. En prospektiv studie med flera länder för att jämföra incidensen av diabetesketoacidos under månaden Ramadan, föregående månad, och följande månad (dkar international). J Diabetes Metab Oordning. 2016;15:50.
23. Bashier En, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. Säkerhet för natrium-glukoskotransportör 2-hämmare (SGLT2-i) under månaden Ramadan hos muslimska patienter med typ 2-diabetes. Oman Med J. 2018;33(2):104-110.
Leave a Reply