orala hypoglykemiska medel och kardiovaskulärt kliniskt resultat:finns det bevis?
osäkerheten att orala hypoglykemiska medel (OHAs) bidrar till att förebygga makrovaskulära komplikationer påverkar beslutsfattandet av läkare och patienter över hela världen., Denna osäkerhet är ett direkt resultat av flera faktorer: mångfald av droger från olika klasser, en stor mängd information som till stor del härrör från industrisponsrade kliniska prövningar och aggressiv marknadsföring. I en systematisk genomgång av Bolen et al. (7), 216 studier av OHAs analyserades. De drog slutsatsen att bevisen på OHAs-minskning av kardiovaskulär mortalitet fortfarande är ofullständiga. Vår nuvarande granskning beskriver status för bevis på kardiovaskulära riskfaktorer och på kliniskt utfall för olika OHAs.,
sulfonylurea
sulfonylurea utövar sin aktivitet genom induktion av insulinfrisättning genom pankreatiska β-celler. Vid bindning till sulfonylurea receptor 1 (SUR1) på p-cellmembranet inducerar dessa medel stängning av den intilliggande kalium ATP-beroende (KATP) kanalen som leder till membrandepolarisering. Efterföljande öppning av spänningsgaterade kalciumkanaler i plasmamembranet leder till ökade intracellulära kalciumkoncentrationer och insulinfrisättning (8).,
förutom att vara potenta hypoglykemiska medel åtföljs användningen av sulfonylurea av betydande viktökning och förvärrad fetma tillsammans med de negativa konsekvenserna av denna oönskade bieffekt (8). Även om vissa studier visade en blygsam förbättring av lipidprofilen, uppnådde förändringen med sulfonylurea-terapi inte statistisk signifikans (9). I studien av Charbonnel et al. (10) vid monoterapi med gliclazid sågs en 5%-ig minskning av LDL-nivåerna och 14% vid uppföljning av triglycerider under 52 veckor., Vid tillägg till metforminbehandling hade gliclazid en mindre effekt på LDL (3%) och triglycerid (7%) nivåer (11). Den förbättrade lipidprofilen som observerades med gliclazid var blygsam jämfört med pioglitazonbehandling i de två senare studierna. Detta fynd inducerade det oundvikliga antagandet att förbättrad lipidprofil endast var en återspegling av bättre glykemisk kontroll med gliclazid. Det är anmärkningsvärt att effekten av metiglinidbehandling på lipidprofilen har varit inkonsekvent bland olika studier.
det finns inga bevis för att sulfonylurea har positiva effekter på blodtrycket., En 52-veckors behandling med glyburid var dock associerad med en liten ökning av systoliskt blodtryck (12). Mindre blodtryckssänkning (0, 7 mmHg systoliskt och 0, 6 mmHg diastoliskt) var associerad med gliclazidbehandling (13). Patienter som behandlades med gliclazid hade emellertid en ökad incidens av nydiagnostiserad hypertoni och förvärrad befintlig hypertoni jämfört med metformin och pioglitazonbehandling i samma studie.
studier som undersöker effekten av sulfonylureabehandling på mikroalbuminuri visade motstridiga resultat., Gliclazide monoterapi visades ha en positiv effekt på mikroalbuminuri hos diabetiker (14). Vid tillägg till befintlig metforminbehandling hade gliclazid emellertid ingen ytterligare renoprotektiv fördel i en studie (14) och till och med skadliga effekter i en annan (11).
effekterna av sulfonylurea på inflammatoriska markörer är motstridiga, och studierna som undersöker dessa slutpunkter är relativt små och väcker frågor om deras giltighet.
oro för ökad kardiovaskulär risk vid sulfonylureabehandling härrör från fysiologiska och kliniska data., Medan SUR1 uttrycks i β-celler uttrycks SUR2A och SUR2B i kardiomyocyter respektive glatta muskelceller. KATP-kanalen i kardiomyocyter har en viktig funktion vid anpassningen till hjärtischemi. I ischemiska förhållanden hålls KATP öppen, vilket möjliggör muskelavslappning, vaskulär dilatation och minskad syreförbrukning. Vid farmakologisk stängning av kanalen försämras hjärtanpassningsmekanismen, vilket leder till ökad muskelcellnekros och mer omfattande hjärtskada som svar på akut ischemi., Namnlösa: glibenklamid visades utöva skadliga effekter på kardiomyocytanpassning till ischemi i djurmodeller. En möjlig interaktion mellan bensamidodelen och SUR2A i kardiomyocyter utgör den fysiologiska förklaringen till eventuella biverkningar relaterade till glibenklamid. Det visades emellertid också att glibenklamid var associerad med reducerade hjärtrytmhastigheter på ischemi i djurmodeller.,
1970 visade Universitetsgruppen diabetesprogram en signifikant ökning av kardiovaskulär mortalitet i tolbutamidbehandlad grupp jämfört med placebo och insulinbehandling (15). University Group Diabetes Program resultat kritiserades i stor utsträckning på grund av randomisering fel, införandet av icke-diabetespatienter, och dålig efterlevnad. Kort därefter publicerades dock andra kliniska studier som visade samma typ av resultat: färre överlevande efter hjärtinfarkt hos diabetespatienter som behandlades med peroral antidiabetisk behandling jämfört med endast diet eller insulinbehandling (16)., Även om nya studier gjorde skillnad mellan de äldre generationens sulfonylureas och de nyare agenterna, finns rädslan för glibenklamid som innehåller bensamido-gruppen fortfarande. Anmärkningsvärt, till skillnad från glibenklamid, tolbutamid saknar bensamido-gruppen, och därmed den ökade dödligheten som beskrivs i Universitetsgruppen Diabetes programmet kunde inte tillskrivas interaktion mellan denna del och SUR2A enbart.
I UKPDS var kombinationsbehandling med metformin och sulfonureider associerad med en ökad risk för diabetesrelaterad död (hazard ratio 1, 96) och fatal hjärtinfarkt (HR 1, 79) (2)., I en nyare retrospektiv populationsbaserad kohortstudie var sulfonylurea-terapi associerad med ökad kardiovaskulär mortalitet med en 2.1 HR för äldre sulfonylurea-medel (klorpropamid eller tolbutamid) och 1.3 för nyare läkemedel som glyburid (17). Vidare i åtgärden för att kontrollera kardiovaskulär Risk i diabetes (ACCORD) – studien var intensiv glukoskontroll associerad med en signifikant ökning av hypoglykemiska händelser och kardiovaskulär mortalitet (18)., Även om subanalys av bidraget från olika glukossänkande medel till den ökade mortaliteten i denna studie inte är tillgänglig, är föreningen av högre hypoglykemiska nivåer och ökad kardiovaskulär mortalitet oundviklig. Dessa fynd ökar oron för negativa kardiovaskulära effekter som sulfonylureas kan utöva, med tanke på de frekventa hypoglykemiska händelserna i samband med denna klass av läkemedel.,
Metformin
Metformin sänker plasmaglukosnivåerna genom att undertrycka leverglukoneogenes och glykogenolys, samtidigt som perifer känslighet för insulin ökar. Dess fördelaktiga effekter på glukosmetabolism åtföljs inte av viktökning, en klar fördel jämfört med andra vanliga OHAs. Flera randomiserade kontrollerade studier undersökte effekten av metforminbehandling på blodtrycket hos diabetespatienter. Resultaten av dessa studier var inkonsekventa, allt från ingen effekt till en liten positiv effekt på diastoliskt blodtryck (13,19).,effekten av metformin på lipidprofilen är gynnsam. Det minskar signifikant plasmatriglyceridnivåer, ett resultat relaterat till förbättrade glukosnivåer (9). En måttlig minskning av LDL-nivåerna visades vid behandling med metformin. En analys av 29 studier visade emellertid inte på någon signifikant ökning av HDL-nivåerna med metformin (19). Studier visade inte heller någon klar fördel med metformin på mikroalbuminuri hos diabetespatienter (14).
effekten av metformin på systemisk inflammation som åtföljer ateroskleros har undersökts., Även om det är förknippat med minskad oxidativ stress och lägre C-reaktiva proteinnivåer hos behandlade försökspersoner, ledde metforminbehandling till ökade plasmanivåer av TNF-α hos magra försökspersoner. TNF-α-nivåerna förändrades inte hos överviktiga patienter som behandlades med metformin (20). Metformin har också en positiv effekt på endoteldysfunktion och koagulationsavvikelser relaterade till diabetes.
metformins effekt på kliniska surrogatmarkörer för hjärt-kärlsjukdom behandlades av Matsumoto et al. (21)., I denna studie var metforminbehandling associerad med försvagad progression av carotid intima-media tjocklek (IMT). Resultaten av denna studie är dock tvivelaktiga på grund av dess öppna design och det begränsade antalet ämnen ingår. Dessutom bekräftades inte giltigheten av sambandet mellan IMT-progression och framtida kardiovaskulära händelser fullständigt. I studien av Salonen och Salonen (22) var ökningen av kardiovaskulära händelser inte signifikant relaterad till carotid IMT. I en annan studie av Bots et al.,, sambandet mellan IMT och kardiovaskulära händelser nådde inte statistisk signifikans efter annan riskfaktorjustering (23). Detta var i motsats till förekomsten av stroke som tydligt var relaterad till IMT.
UKPDS-studien var den första som visade förbättrat kliniskt resultat med metformin hos diabetiker. Metformin monoterapi i kombination med diet förbättrade kardiovaskulärt utfall med en 39% minskning av MI-frekvensen, jämfört med konventionell behandling enbart hos överviktiga patienter (2)., Dessutom visade UKPDS-studien efter prövningen en 33-procentig riskreduktion för de metforminbehandlade patienterna (7). Ökad insulinkänslighet och förbättrad fibrinolytisk aktivitet på grund av minskning av plasminogenaktivator inhibitor 1 nivåer är möjliga förklaringar till det gynnsamma resultatet (24).,
i en kombinerad analys av data från samma studie och en kompletterande studie där metformin gavs i kombination med sulfonylurea underbyggdes emellertid inte effekten av metformin på kardiovaskulära resultat på grund av ökad kardiovaskulär mortalitet i kombinationsgruppen (HR 1, 96) (2).
i en retrospektiv populationsbaserad kohortstudie var metformin associerad med en liten minskning av kardiovaskulär mortalitet. Denna förändring nådde emellertid inte statistisk signifikans (17)., Tillsammans visar ackumulerade data en möjlig gynnsam effekt av metforminbehandling på kardiovaskulärt resultat (25); ytterligare data behövs dock fortfarande för att bevisa att metformin signifikant minskar kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär mortalitet hos diabetespatienter.
tiazolidindioner
tiazolidindioner (TZDs) aktiverar transkriptionsfaktorn peroxisomproliferator-aktiverad receptor (ppar) – γ., Vid aktivering modulerar ppar-γ uttrycket av gener som är involverade i glukos och lipidmetabolism vilket leder till minskad insulinresistens och förbättrad β-cellfunktion. TZDs är associerade med viktökning, ökning av subkutant fett och en möjlig minskning av visceral fettvävnad (26). De två mest använda TZDs, rosiglitazon och pioglitazon, har olika effekter på lipidprofilen. Pioglitazon sänker triglycerider och ökar HDL-nivåerna med en neutral effekt på LDL. Rosiglitazon ökar HDL och LDL och lämnar triglyceridnivåerna oförändrade (26,27)., Det är anmärkningsvärt att dessa resultat beskrevs hos patienter som inte var på lipidsänkande medel. I en studie på patienter som redan hade behandlats med statiner resulterade byte från rosiglitazon till pioglitazon i reducerade triglycerider och LDL-nivåer, vilket gjorde HDL oförändrat (28).
tiazolidindioner har gynnsamma effekter på hypertoni genom att sänka både systoliskt och diastoliskt blodtryck jämfört med placebo och med andra OHAs (29)., Tzds blodtryckssänkande egenskaper är åtminstone delvis relaterade till förbättrad endotelfunktion och återställande av vaskulär reaktivitet.
som monoterapi och i kombination minskar tzds mikroalbuminuri, vilket tyder på renoprotektiva egenskaper och förbättrad endotelfunktion (14).
i allmänhet visar TZDs antiinflammatoriska egenskaper, med minskning av C-reaktivt protein och TNF-α-nivåer (27) och ökade adiponektins plasmakoncentrationer hos behandlade patienter (30). TZDs verkar också ha positiva effekter på plackstabilitet och fibrinolytisk aktivitet.,
flera studier undersökte effekten av TZDs på kliniska surrogatmarkörer för kardiovaskulära komplikationer. Pioglitazonbehandling var associerad med minskad carotid IMT jämfört med glimepirid, oberoende av glykemisk kontroll (31). Resultat från det kardiovaskulära resultatet kan dock inte extrapoleras från dessa data på grund av bristen på ett fast samband mellan IMT och kardiovaskulärt resultat., På samma sätt kan den sänkning av stentrestenos med rosiglitazon (32) och pioglitazon (33) som utvärderats genom koronarangiografi inte slutgiltigt tolkas som en minskning av kardiovaskulära händelser. Interaktionen mellan dessa läkemedel och vävnadsreparationsreaktionen vid stentplaceringen och dess relevans för hjärthändelser behöver ytterligare undersökning.
i jämförelse med pioglitazon vs., Glimepirid på Progression av koronar ateroskleros hos patienter med typ 2-Diabetes (PERISCOPE) studie, koronar aterom volym utvärderades genom intravaskulär koronar ultraljud. I denna studie var pioglitazon förknippat med en minskning av ateromvolymen med 0, 16%, jämfört med glimepirid, där en procentuell ökning av ateromvolymen med 0, 73% (34). Även lovande, dessa fynd kunde inte betraktas som tydliga gynnsamma kliniska resultat.
Data från de senaste åren inducerade oro för kardiovaskulär säkerhet hos TZDs., Metaanalysen av Nissen och Wolski (35) visade en ökad incidens av hjärtinfarkt hos patienter som behandlades med rosiglitazon. Även om det inte är statistiskt signifikant är en trend med ökad kardiovaskulär död (P = 0, 06) en anledning till oro. I en efterföljande metaanalys av Singh et al. (36), bekräftades uppgifterna om ökad hjärtinfarkt. Uppgifterna om kardiovaskulär mortalitet reproducerades emellertid inte.
effekten av pioglitazon på det kliniska resultatet undersöktes i den prospektiva Pioglitazonstudien på makrovaskulära händelser (proactive) studien (37)., I denna studie undersöktes pioglitazon för sekundär prevention hos patienter med etablerad makrovaskulär sjukdom. Även om post hoc-analys av undergruppen med tidigare hjärtinfarkt visade signifikant riskreduktion av återkommande hjärtinfarkt eller akut koronarsyndrom (38), visades ingen signifikant minskning av kardiovaskulära händelser i den ursprungliga studien. I en nyligen genomförd metaanalys av randomiserade studier var pioglitazon förknippat med minskad total mortalitet men hade ingen effekt på icke-fatala koronara händelser (39).,
α-glukosidashämmare
genom att hämma intestinala glukosidaser resulterar α-glukosidashämmare i fördröjd kolhydratabsorption och tillplattning av den postprandiala glukoskurvan. Trots konsekventa resultat på förbättrad glykemi med dessa medel visade majoriteten av studierna ingen effekt på lipidprofil, blodtryck eller mikroalbuminuri (9). I STOP-niddm-studien påstods akarbosbehandling vara associerad med minskade MI-nivåer (40)., Dessa resultat ifrågasattes dock djupt på grund av studiedesign och främst det mycket lilla antalet ämnen som ingår. Således saknas stora och väldesignade studier som undersöker kliniska slutpunkter med α-glukosidashämmare.
slutligen finns det inga tydliga bevis för att god glykemisk kontroll förbättrar makrovaskulär komplikationsrisk. Trots den stora mängden data om effekterna av OHAs på olika metaboliska och kliniska surrogatmarkörer är beviset för gynnsamt kardiovaskulärt kliniskt resultat relativt glest., Ändå finns det allvarliga säkerhetsproblem för vissa OHAs, såsom sulfonylureas och TZDs. Ytterligare studier behövs för att ytterligare karakterisera fördelarna och försämringarna hos de vanliga OHAs.
Leave a Reply