ce trebuie să știe fiecare medic:
leucemia promielocitară acută (APL) este un subtip neobișnuit de leucemie mieloidă acută (AML) cu patogeneză moleculară unică, manifestări clinice și tratament.aceasta este una dintre puținele boli în care tratamentul trebuie început înainte de stabilirea diagnosticului definitiv. Acesta este cazul din cauza coagulopatiei potențial letale și potențial letale generate de promielocitele leucemice și, probabil, de alte celule., Acidul All-trans retinoic( ATRA), un derivat al vitaminei A, diferențiază promielocitele leucemice în granulocite mature și corectează coagulopatia într-o medie de patru zile. Suportul agresiv și precoce al produsului din sânge cu trombocite și crioprecipitat pentru a umple fibrinogenul sunt, de asemenea, obligatorii.boala este foarte curabilă și, de fapt, este subtipul cel mai curabil de LMA.
sunteți sigur că pacientul dvs. are leucemie promielocitară acută? Ce ar trebui să vă așteptați să găsiți?
majoritatea pacienților prezintă sângerări și pancitopenie., Examenul fizic demonstrează de obicei echimoze, adesea mari și numeroase pe trunchi și extremități, dar pot apărea sângerări orofaringiene. Există rareori, dacă vreodată, adenopatie sau organomegalie. Caracteristic, majoritatea pacienților prezintă leucopenie, dar aproximativ 15% dintre pacienți prezintă leucocitoză. Acest lucru are implicații în ceea ce privește prognosticul și tratamentul.alte descoperiri importante caracteristice bolii se regăsesc în studiile de laborator., Majoritatea pacienților au o coagulopatie manifestată printr-un timp prelungit de protrombină (PT) și timpi parțiali de tromboplastină (PTT), un fibrinogen scăzut și un număr foarte scăzut de trombocite. Patogeneza coagulopatiei este complexă și include coagularea intravasculară diseminată (DIC), fibrinoliza și proteoliza (de fibrinogen și alte proteine). Este important faptul că absența hipofibrinogenemiei sau a oricărei dovezi a unei coagulopatii nu exclude diagnosticul de APL.Feriți-vă de alte afecțiuni care pot imita leucemia promielocitară acută:
câteva alte boli imită APL.,din cauza coagulopatiei adesea profunde, pacienții cu DIC din cauza altor cauze, cum ar fi sepsisul, pot imita APL. În unele cazuri, poate exista chiar o oprire în diferențierea mieloidă în stadiul de dezvoltare al promielocitelor. Pacienții cu leucemie mieloidă acută de descendență monocitară pot avea o CID asociată care poate imita, de asemenea, APL. Acest lucru este valabil mai ales pentru că contururile nucleare ale ambelor pot avea un aspect așa-numit reniform, indentat sau bilobat.,cel mai adesea, combinația de constatări fizice, revizuirea frotiului de sânge periferic și studiile de coagulare vor sugera puternic diagnosticul.care indivizi sunt cei mai expuși riscului de a dezvolta leucemie promielocitară acută:
așa cum este cazul majorității subtipurilor de LMA, factorii care predispun la dezvoltarea APL nu sunt bine înțeleși.destul de interesant, există o serie de rapoarte de APL legate de terapie în urma tratamentului cu chimioterapie pentru alte afecțiuni maligne, cum ar fi cancerul de sân, precum și pentru boli nonmaligne., De exemplu, se pare că există o asociere cu expunerea la mitoxantronă pentru scleroza multiplă și dezvoltarea APL.există o sugestie că pacienții cu un indice de masă corporală ridicat pot avea o incidență mai mare a recăderii și a sindromului de diferențiere.
ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?
în general, diagnosticul este ușor de stabilit prin examinarea fizică și rezultatele de laborator., Aceasta include revizuirea frotiului din sângele periferic, hemoleucograma completă (CBC), studiile de coagulare și aspiratul măduvei osoase și biopsia.examenul fizic demonstrează frecvent echimoze multiple. Frotiul din sângele periferic dezvăluie de obicei pancitopenia cu o acumulare de promielocite. Celulele leucemice prezintă conturul nuclear reniform sau bilobat caracteristic și de obicei au granule azurofile primare abundente. Celulele conțin adesea mai multe tije Auer, numite celule poponar., Cu toate acestea, celulele leucemie la pacienții cu microgranular variant (M3V) nu au aceste constatări, și pot fi confundate cu nonpromyelocytic leucemie acuta mieloida. Diagnosticul definitiv se bazează pe identificarea translocării t (15; 17) sau a transcrierii fuziunii LMP-RAR-alfa prin tehnici moleculare.
ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile în efectuarea sau excluderea diagnosticului de leucemie acută promielocitară?
nu există studii imagistice care să fie deosebit de utile în stabilirea sau excluderea diagnosticului., Studiile de imagistică toracică (o radiografie toracică este de obicei suficientă) ar putea fi utile în stabilirea unui diagnostic al sindromului de diferențiere APL dacă simptomele sau semnele sugerează acest diagnostic.
dacă decideți că pacientul are leucemie acută promielocitară, ce terapii ar trebui să inițiați imediat?APL este o boală în care managementul emergent este extrem de important. La cea mai timpurie suspiciune a bolii, tratamentul cu acid retinoic all-trans (ATRA) trebuie început, precum și un suport intensiv pentru produsele din sânge, dacă există dovezi ale unei coagulopatii., O astfel de susținere trebuie să includă transfuzii de trombocite pentru a menține numărul de trombocite mai mare sau egal cu 30000-50000/uL. Fibrinogenul trebuie reumplut cu crioprecipitat pentru a menține nivelul fibrinogenului de cel puțin 150 mg/dl.este important să subliniem că ATRA trebuie început cu mult înainte de confirmarea diagnosticului pentru a preveni sângerarea catastrofală. Hidratarea și atenția la electroliți sunt importante, așa cum se întâmplă întotdeauna în tratamentul pacienților cu LMA., Eforturile de a stabili definitiv diagnosticul prin tehnici citogenetice sau moleculare sunt, de asemenea, urmărite în mod emergent, dar după ce ATRA este inițiată și se inițiază suportul produsului sanguin.
terapii mai definitive?este important să se determine riscul (de recidivă) pentru un anumit pacient la diagnostic, deoarece terapiile se pot modifica în funcție de grupul de risc., O clasificare simplă a riscului se bazează pe numărul prezent de globule albe (WBC) la diagnostic și pe numărul prezent de trombocite:
-
risc scăzut este considerat un WBC mai mic de 10000/uL și un număr de trombocite mai mare de 40000/uL;
-
risc intermediar este considerat atunci când WBC este mai mic de 10000/uL și un număr de trombocite mai mic de 40000/u;
-
risc ridicat este prezent atunci când WBC este mai mare sau egală cu 10000/ul.practic, rezultatele pacienților cu risc scăzut și intermediar sunt excelente și destul de similare., Prin urmare, mulți combină riscul scăzut și intermediar și consideră acei pacienți cu un WBC mai mic de 10,000/uL ca risc scăzut de recidivă.terapia Standard pentru pacienții nou diagnosticați cu APL include chimioterapia pe bază de ATRA și antraciclină. Au fost publicate mai multe regimuri care sunt abordări foarte eficiente. Ar putea fi important să urmați un regim sau altul, mai degrabă decât să selectați părți ale unui regim și părți ale altui regim.,un regim popular a fost promovat de grupul spaniol PETHEMA și include ATRA la doze standard de 45mg/m2 în doze divizate zilnic până la remisia completă (CR) și idarubicin 12mg / m2 administrat pentru 4 doze în zilele 2, 4, 6 și 8. Aceasta oferă 1-2 zile pentru ca ATRA să înceapă să corecteze coagulopatia, împreună cu suportul agresiv al produsului din sânge. Nu există rezistență primară în APL și dacă pacientul supraviețuiește inducției, în esență fiecare pacient va atinge CR.,nu este necesară o măduvă nadir pentru a documenta aplazia, deoarece aplazia poate să nu fie prezentă și nu pare necesară pentru realizarea CR. Pacienții primesc apoi 3 cicluri de consolidare urmate de terapie de întreținere timp de aproximativ 2 ani.
consolidarea regimul pentru pacienții cu risc scăzut (WBC <10,000/uL) este după cum urmează:
terapie de Întreținere include ATRA 45mg/m2/zi timp de 15 zile din fiecare trei luni plus metotrexat 15 mg/m2/săptămână, și 6-mercaptopurină 50 mg/m2/zi, administrat timp de 2 ani.,hematologii pediatrici-oncologii reduc de obicei doza de ATRA la 25 mg/m2/zi pentru pacienții cu vârste mai mici de 20 de ani datorită unei creșteri aparente a toxicității retinoide la copii și adulți tineri.,
pacienții cu risc Ridicat ar trebui să primească fie intermediar-doza ara-C în consolidare ca mai sus sau în inducerea fi administrat în regimuri promovate de germană LMA Grup de Cooperare, sau trioxid de arsen, ca o primă consolidare ca și în america de Nord Intergrupului C9710 proces, sau ATRA plus trioxid de arsen plus idarubicin în inducție urmată de ATRA plus trioxid de Arsen și în Australia Leucemie Grup de Studiu APML4 proces. Pentru adulții în vârstă sau pacienții care nu pot primi antracicline, o abordare atractivă a fost combinația de ATRA și trioxid de arsen., Aceste medicamente pot fi administrate concomitent urmărind cu atenție WBC. Pot fi necesare cantități minime de antracicline pentru a controla WBC.cel mai recent, combinația de ATRA plus arsenic fără chimioterapie, cu excepția hidroxiureei pentru controlul WBC, s-a dovedit a fi asociată cu o supraviețuire globală mai bună decât chimioterapia pe bază de ATRA plus antraciclină pentru pacienții cu risc scăzut într-un studiu randomizat prospectiv. Prin urmare, un astfel de regim a apărut ca un nou standard de îngrijire.
ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?,
o toxicitate potențială unică pentru tratamentul pacienților cu APL cu ATRA sau trioxid de arsen este sindromul de diferențiere APL. Acesta este un sindrom de detresă cardiorespiratorie manifestat prin efuziuni pleurale și pericardice, dispnee, infiltrate pulmonare, hipotensiune episodică și insuficiență renală. La primul semn al oricărei tulburări respiratorii, chiar și în absența infiltratelor pulmonare, instituția dexametazonei trebuie luată în considerare la o doză de 10 mg/m2 de două ori pe zi până când toate simptomele s-au remis.,ATRA poate fi continuată dacă simptomele și semnele sunt ușoare, dar dacă este mai severă, ATRA trebuie ținută și poate fi reluată sub acoperirea steroizilor atunci când toate simptomele s-au remis. Deși nu există date clinice randomizate care să susțină utilizarea profilactică a steroizilor pentru a preveni sindromul de diferențiere APL, mulți investigatori îl administrează acum profilactic pentru pacienții cu risc ridicat (WBC >/= 10,000/uL), iar unii chiar îl consideră pentru toți pacienții.
ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?,
APL este cel mai curabil dintre subtipurile de LMA la adulți. Nu există rezistență primară și, prin urmare, dacă un pacient supraviețuiește inducției, practic fiecare pacient va atinge CR, cu condiția ca transcrierea fuziunii LMP-RAR-Alfa să fie prezentă.rata de vindecare este excelentă și, în general, aproximativ 80% dintre pacienți sunt vindecați de boala lor. Rata de vindecare în rândul pacienților care prezintă boală cu risc scăzut și intermediar este mai mare, iar cei cu boală cu risc ridicat ceva mai mici.,prognosticul este excelent indiferent de anomaliile citogenetice suplimentare la diagnostic (trisomia 8 este cea mai frecventă), imunofenotipul, subtipul specific al IZOFORMEI LMP, identificarea APL legată de terapie sau prezența variantei microgranulare. Prin urmare, se pare că nu există nicio indicație de modificare a terapiei convenționale pe baza oricăruia dintre acești factori.,
Pacienții care prezintă risc ridicat de boală sau cei care dezvolta o WBC >10,000/UL în timpul tratamentului pot fi luate în considerare pentru chimioterapie intratecală o dată în CR și coagulopatie s-a rezolvat complet, deoarece astfel de pacienți par să aibă un risc mai mare de sistemul nervos central recidiva.
ce se întâmplă dacă scenarii.
dacă un pacient prezintă o boală cu risc crescut, se administrează în general ATRA concomitent și chimioterapie., Dacă coagulopatia este severă și WBC nu este mult mai mare decât 10,000/uL, ATRA poate fi început singur timp de 12-24 ore înainte de chimioterapie, în efortul de a stabiliza coagulopatia cu suport agresiv al produsului din sânge. Cu toate acestea, dacă coagulopatia este mai modestă și WBC semnificativ mai mare decât 10,000/uL, ATRA și chimioterapia concomitentă pot fi inițiate și se poate institui un produs sanguin agresiv.,
Dacă un pacient se prezintă cu o hemoragie intracerebrală sau pentru orice alt motiv nu pot tolera ATRA (disponibil doar într-o forma cu administrare orală) apoi trioxid de arsen poate fi considerat (disponibil doar un intravenoasă). Dacă un pacient dezvoltă leucocitoză (peste 10000/uL) în cursul terapiei, se poate considera pacientul ca având boală cu risc crescut și poate fi tratat în mod similar cu un pacient care prezintă boală cu risc crescut.,
Fiziopatologia
APL se crede că este cauzată de formarea transcrierii fuziunii LMP-RAR-alfa care rezultă din translocația T(15;17). Transcrierea fuziunii LMP-RAR-alfa atrage Histon deacetilaza, iar complexul inhibă transcripția. Când ligandul, cum ar fi acidul retinoic, este prezent în niveluri suficiente, are loc disocierea complexului corepresor nuclear, apare o schimbare conformațională și se reia transcripția normală.,se crede că coagulopatia este indusă de procoagulante, substanțe antifibrinolitice și elastaze eliberate din promielocitele leucemice. Cu toate acestea, este posibil ca alte celule să contribuie la patogeneză.
ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez leucemia promielocitară acută?
când un pacient tânăr prezintă pancitopenie, poate, dar nu întotdeauna în asociere cu blaști periferici, în special cu predominanță de promielocite, cu sângerări și echimoze, trebuie luat în considerare diagnosticul de APL., Este caracteristic să se găsească mai multe echimoze pe trunchi și extremități. Adesea sunt prezente sângerări orofaringiene, conjunctivale sau retiniene.
ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?
revizuirea frotiului din sângele periferic pentru promielocitele leucemice și profilul de coagulare (PT, PTT, fibrinogen și D-dimer) sunt importante. Testul rapid de anticorpi anti-LMP este utilizat pe scară largă în Europa și în alte părți. Confirmarea diagnosticului este stabilită prin studii citogenetice sau moleculare pentru identificarea transcrierii fuziunii T(15;17) sau a LMP-RAR-alfa.,
care sunt dovezile?
Melnick, A, Licht, JD. „Deconstruirea o boala: RARalpha, săi parteneri de fuziune, și rolurile lor în patogeneza de leucemie acuta promielocitara”. . vol. 93. 1999. p.3167-215. (Acest manuscris descrie în detaliu patogeneza moleculară a APL.)
Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. „Rata mortalității precoce în leucemia promielocitară acută rămâne ridicată în ciuda acidului retinoic all-trans”. . vol. 118. 2011. p.1248-54., (Acest manuscris oferă dovezi că rata mortalității precoce în APL este mai mare decât cea raportată în mod obișnuit în studiile clinice multicentrice și nu s-a modificat substanțial în ultimele două decenii, în ciuda utilizării de rutină a ATRA.Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. ” morfologia variantei microgranulare a leucemiei promielocitare acute prezice în mod independent un rezultat mai puțin favorabil în comparație cu APL clasic m3? Un studiu comun al Intergrupului nord-American și al grupului PETHEMA”. . vol. 116. 2010. p. 5650-9., (Acest manuscris descrie un numar mare de pacienti cu microgranular varianta de APL și sugerează că morfologia microgranular varianta în sine nu este un factor de prognostic independent și rezultatul este excelent, cu ATRA și antraciclină chimioterapie pe bază de strategii.Sanz, MA, Montesinos, P, raion, C. „Tratamentul adaptat la risc al leucemiei promielocitare acute bazat pe acid retinoic all-trans și antracicline cu adăugarea de citarabină în terapia de consolidare pentru pacienții cu risc ridicat: îmbunătățiri suplimentare ale rezultatului tratamentului”. . vol. 115. 2010. punctele 5137-46., (Acest manuscris oferă dovezi că citarabina conferă un beneficiu pacienților cu APL cu risc crescut.)
Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. „Descrierea clinică a 44 de pacienți cu leucemie acută promielocitară care au dezvoltat sindromul acidului retinoic”. . vol. 95. 2000. PP. 90-5. (Acesta este unul dintre manuscrisele care caracterizează sindromul de diferențiere APL și descrie rezultatul cu terapia contemporană.Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., „Creșterea indicelui de masă corporală se corelează cu un risc mai mare de recidivă a bolii și sindrom de diferențiere la pacienții cu leucemie acută promielocitară tratați cu protocoalele AIDA”. . vol. 119. 2012. punctele 49-54. (Acest manuscris raportează că un indice de masă corporală ridicat pare să fie asociat cu dezvoltarea sindromului de diferențiere APL și o rată ridicată de recădere.Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., „Prima linie de tratament de leucemie acuta promielocitara cu AIDA de inducție urmată de risc adaptat consolidare pentru adulți mai tineri decât 61 de ani: rezultatele AIDA-2000 procesul de GIMEMA Grup”. . vol. 116. 2010. p. 3171-9.
Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. „Utilizarea acidul all-trans retinoic plus trioxid de arsen, ca alternativă la chimioterapie în netratate leucemie acuta promielocitara”. . vol. 107. 2006. p. 3469-73., (Acesta este unul dintre primele manuscrise care oferă dovezi puternice că pacienții cu APL cvan trebuie tratați cu succes cu combinația de ATRA și trioxid de arsen.Powell, bl, Moser, B, Stock, W. „trioxidul de arsen îmbunătățește supraviețuirea fără evenimente și supraviețuirea globală pentru adulții cu leucemie acută promielocitară: studiul Intergrupului de Leucemie din America de Nord C9710”. . vol. 116. 2010. p. 3751-7. (Acest raport al studiului intergrup din America de Nord indică faptul că trioxidul de arsen ca o consolidare timpurie conferă un beneficiu semnificativ pentru toate grupurile de risc de APL.,Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. „Protocolul AIDA 0493 pentru leucemia promielocitară acută recent diagnosticată: rezultate pe termen foarte lung și rolul întreținerii”. . vol. 117. 2011. p. 4716-25. (Acest studiu clinic randomizat sugerează că pentru pacienții cu APL în remisie moleculară completă după chimioterapie intensivă de consolidare, nu pare să existe niciun beneficiu pentru nicio terapie de întreținere.)
Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. „doze Mari de ara-C în tratamentul nou-diagnosticat leucemia acută promielocitară: rezultate pe termen lung German AMLCG”. Leucemie. vol. 23. 2009., p.2248-2258. (Studiu care demonstrează rezultate îmbunătățite la pacienții cu risc crescut tratați cu doze mari de ara-C.)
Iland, H, Bradstock, K, Supple, SG. „Acid All-trans retinoic, idarubicină și trioxid de arsen IV ca terapie inițială în leucemia promielocitară acută (APML 4)”. Sânge,. vol. 120. 2012. p.1570-1580. (Studiu de fază II care demonstrează rezultate excelente pentru pacienții, inclusiv cei cu boală cu risc ridicat, cu combinația de trioxid de arsen ATRA și idarubicină.Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. „acid Retinoic și trioxid de arsen pentru leucemia promielocitară acută”., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. punctele 111-121. (Studiu randomizat prospectiv care demonstrează o supraviețuire globală îmbunătățită a trioxidului de arsen ATRA plus fără chimioterapie citotoxică, comparativ cu schema de chimioterapie pe bază de antraciclină ATRA plus pentru pacienții cu risc scăzut, stabilind un nou standard de îngrijire.)
-
risc scăzut este considerat un WBC mai mic de 10000/uL și un număr de trombocite mai mare de 40000/uL;
-
risc intermediar este considerat atunci când WBC este mai mic de 10000/uL și un număr de trombocite mai mic de 40000/u;
-
risc ridicat este prezent atunci când WBC este mai mare sau egală cu 10000/ul.practic, rezultatele pacienților cu risc scăzut și intermediar sunt excelente și destul de similare., Prin urmare, mulți combină riscul scăzut și intermediar și consideră acei pacienți cu un WBC mai mic de 10,000/uL ca risc scăzut de recidivă.terapia Standard pentru pacienții nou diagnosticați cu APL include chimioterapia pe bază de ATRA și antraciclină. Au fost publicate mai multe regimuri care sunt abordări foarte eficiente. Ar putea fi important să urmați un regim sau altul, mai degrabă decât să selectați părți ale unui regim și părți ale altui regim.,un regim popular a fost promovat de grupul spaniol PETHEMA și include ATRA la doze standard de 45mg/m2 în doze divizate zilnic până la remisia completă (CR) și idarubicin 12mg / m2 administrat pentru 4 doze în zilele 2, 4, 6 și 8. Aceasta oferă 1-2 zile pentru ca ATRA să înceapă să corecteze coagulopatia, împreună cu suportul agresiv al produsului din sânge. Nu există rezistență primară în APL și dacă pacientul supraviețuiește inducției, în esență fiecare pacient va atinge CR.,nu este necesară o măduvă nadir pentru a documenta aplazia, deoarece aplazia poate să nu fie prezentă și nu pare necesară pentru realizarea CR. Pacienții primesc apoi 3 cicluri de consolidare urmate de terapie de întreținere timp de aproximativ 2 ani.
consolidarea regimul pentru pacienții cu risc scăzut (WBC <10,000/uL) este după cum urmează:
terapie de Întreținere include ATRA 45mg/m2/zi timp de 15 zile din fiecare trei luni plus metotrexat 15 mg/m2/săptămână, și 6-mercaptopurină 50 mg/m2/zi, administrat timp de 2 ani.,hematologii pediatrici-oncologii reduc de obicei doza de ATRA la 25 mg/m2/zi pentru pacienții cu vârste mai mici de 20 de ani datorită unei creșteri aparente a toxicității retinoide la copii și adulți tineri.,
pacienții cu risc Ridicat ar trebui să primească fie intermediar-doza ara-C în consolidare ca mai sus sau în inducerea fi administrat în regimuri promovate de germană LMA Grup de Cooperare, sau trioxid de arsen, ca o primă consolidare ca și în america de Nord Intergrupului C9710 proces, sau ATRA plus trioxid de arsen plus idarubicin în inducție urmată de ATRA plus trioxid de Arsen și în Australia Leucemie Grup de Studiu APML4 proces. Pentru adulții în vârstă sau pacienții care nu pot primi antracicline, o abordare atractivă a fost combinația de ATRA și trioxid de arsen., Aceste medicamente pot fi administrate concomitent urmărind cu atenție WBC. Pot fi necesare cantități minime de antracicline pentru a controla WBC.cel mai recent, combinația de ATRA plus arsenic fără chimioterapie, cu excepția hidroxiureei pentru controlul WBC, s-a dovedit a fi asociată cu o supraviețuire globală mai bună decât chimioterapia pe bază de ATRA plus antraciclină pentru pacienții cu risc scăzut într-un studiu randomizat prospectiv. Prin urmare, un astfel de regim a apărut ca un nou standard de îngrijire.
ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?,
o toxicitate potențială unică pentru tratamentul pacienților cu APL cu ATRA sau trioxid de arsen este sindromul de diferențiere APL. Acesta este un sindrom de detresă cardiorespiratorie manifestat prin efuziuni pleurale și pericardice, dispnee, infiltrate pulmonare, hipotensiune episodică și insuficiență renală. La primul semn al oricărei tulburări respiratorii, chiar și în absența infiltratelor pulmonare, instituția dexametazonei trebuie luată în considerare la o doză de 10 mg/m2 de două ori pe zi până când toate simptomele s-au remis.,ATRA poate fi continuată dacă simptomele și semnele sunt ușoare, dar dacă este mai severă, ATRA trebuie ținută și poate fi reluată sub acoperirea steroizilor atunci când toate simptomele s-au remis. Deși nu există date clinice randomizate care să susțină utilizarea profilactică a steroizilor pentru a preveni sindromul de diferențiere APL, mulți investigatori îl administrează acum profilactic pentru pacienții cu risc ridicat (WBC >/= 10,000/uL), iar unii chiar îl consideră pentru toți pacienții.
ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?,
APL este cel mai curabil dintre subtipurile de LMA la adulți. Nu există rezistență primară și, prin urmare, dacă un pacient supraviețuiește inducției, practic fiecare pacient va atinge CR, cu condiția ca transcrierea fuziunii LMP-RAR-Alfa să fie prezentă.rata de vindecare este excelentă și, în general, aproximativ 80% dintre pacienți sunt vindecați de boala lor. Rata de vindecare în rândul pacienților care prezintă boală cu risc scăzut și intermediar este mai mare, iar cei cu boală cu risc ridicat ceva mai mici.,prognosticul este excelent indiferent de anomaliile citogenetice suplimentare la diagnostic (trisomia 8 este cea mai frecventă), imunofenotipul, subtipul specific al IZOFORMEI LMP, identificarea APL legată de terapie sau prezența variantei microgranulare. Prin urmare, se pare că nu există nicio indicație de modificare a terapiei convenționale pe baza oricăruia dintre acești factori.,
Pacienții care prezintă risc ridicat de boală sau cei care dezvolta o WBC >10,000/UL în timpul tratamentului pot fi luate în considerare pentru chimioterapie intratecală o dată în CR și coagulopatie s-a rezolvat complet, deoarece astfel de pacienți par să aibă un risc mai mare de sistemul nervos central recidiva.
ce se întâmplă dacă scenarii.
dacă un pacient prezintă o boală cu risc crescut, se administrează în general ATRA concomitent și chimioterapie., Dacă coagulopatia este severă și WBC nu este mult mai mare decât 10,000/uL, ATRA poate fi început singur timp de 12-24 ore înainte de chimioterapie, în efortul de a stabiliza coagulopatia cu suport agresiv al produsului din sânge. Cu toate acestea, dacă coagulopatia este mai modestă și WBC semnificativ mai mare decât 10,000/uL, ATRA și chimioterapia concomitentă pot fi inițiate și se poate institui un produs sanguin agresiv.,
Dacă un pacient se prezintă cu o hemoragie intracerebrală sau pentru orice alt motiv nu pot tolera ATRA (disponibil doar într-o forma cu administrare orală) apoi trioxid de arsen poate fi considerat (disponibil doar un intravenoasă). Dacă un pacient dezvoltă leucocitoză (peste 10000/uL) în cursul terapiei, se poate considera pacientul ca având boală cu risc crescut și poate fi tratat în mod similar cu un pacient care prezintă boală cu risc crescut.,
Fiziopatologia
APL se crede că este cauzată de formarea transcrierii fuziunii LMP-RAR-alfa care rezultă din translocația T(15;17). Transcrierea fuziunii LMP-RAR-alfa atrage Histon deacetilaza, iar complexul inhibă transcripția. Când ligandul, cum ar fi acidul retinoic, este prezent în niveluri suficiente, are loc disocierea complexului corepresor nuclear, apare o schimbare conformațională și se reia transcripția normală.,se crede că coagulopatia este indusă de procoagulante, substanțe antifibrinolitice și elastaze eliberate din promielocitele leucemice. Cu toate acestea, este posibil ca alte celule să contribuie la patogeneză.
ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez leucemia promielocitară acută?
când un pacient tânăr prezintă pancitopenie, poate, dar nu întotdeauna în asociere cu blaști periferici, în special cu predominanță de promielocite, cu sângerări și echimoze, trebuie luat în considerare diagnosticul de APL., Este caracteristic să se găsească mai multe echimoze pe trunchi și extremități. Adesea sunt prezente sângerări orofaringiene, conjunctivale sau retiniene.
ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?
revizuirea frotiului din sângele periferic pentru promielocitele leucemice și profilul de coagulare (PT, PTT, fibrinogen și D-dimer) sunt importante. Testul rapid de anticorpi anti-LMP este utilizat pe scară largă în Europa și în alte părți. Confirmarea diagnosticului este stabilită prin studii citogenetice sau moleculare pentru identificarea transcrierii fuziunii T(15;17) sau a LMP-RAR-alfa.,
care sunt dovezile?
Melnick, A, Licht, JD. „Deconstruirea o boala: RARalpha, săi parteneri de fuziune, și rolurile lor în patogeneza de leucemie acuta promielocitara”. . vol. 93. 1999. p.3167-215. (Acest manuscris descrie în detaliu patogeneza moleculară a APL.)
Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. „Rata mortalității precoce în leucemia promielocitară acută rămâne ridicată în ciuda acidului retinoic all-trans”. . vol. 118. 2011. p.1248-54., (Acest manuscris oferă dovezi că rata mortalității precoce în APL este mai mare decât cea raportată în mod obișnuit în studiile clinice multicentrice și nu s-a modificat substanțial în ultimele două decenii, în ciuda utilizării de rutină a ATRA.Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. ” morfologia variantei microgranulare a leucemiei promielocitare acute prezice în mod independent un rezultat mai puțin favorabil în comparație cu APL clasic m3? Un studiu comun al Intergrupului nord-American și al grupului PETHEMA”. . vol. 116. 2010. p. 5650-9., (Acest manuscris descrie un numar mare de pacienti cu microgranular varianta de APL și sugerează că morfologia microgranular varianta în sine nu este un factor de prognostic independent și rezultatul este excelent, cu ATRA și antraciclină chimioterapie pe bază de strategii.Sanz, MA, Montesinos, P, raion, C. „Tratamentul adaptat la risc al leucemiei promielocitare acute bazat pe acid retinoic all-trans și antracicline cu adăugarea de citarabină în terapia de consolidare pentru pacienții cu risc ridicat: îmbunătățiri suplimentare ale rezultatului tratamentului”. . vol. 115. 2010. punctele 5137-46., (Acest manuscris oferă dovezi că citarabina conferă un beneficiu pacienților cu APL cu risc crescut.)
Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. „Descrierea clinică a 44 de pacienți cu leucemie acută promielocitară care au dezvoltat sindromul acidului retinoic”. . vol. 95. 2000. PP. 90-5. (Acesta este unul dintre manuscrisele care caracterizează sindromul de diferențiere APL și descrie rezultatul cu terapia contemporană.Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., „Creșterea indicelui de masă corporală se corelează cu un risc mai mare de recidivă a bolii și sindrom de diferențiere la pacienții cu leucemie acută promielocitară tratați cu protocoalele AIDA”. . vol. 119. 2012. punctele 49-54. (Acest manuscris raportează că un indice de masă corporală ridicat pare să fie asociat cu dezvoltarea sindromului de diferențiere APL și o rată ridicată de recădere.Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., „Prima linie de tratament de leucemie acuta promielocitara cu AIDA de inducție urmată de risc adaptat consolidare pentru adulți mai tineri decât 61 de ani: rezultatele AIDA-2000 procesul de GIMEMA Grup”. . vol. 116. 2010. p. 3171-9.
Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. „Utilizarea acidul all-trans retinoic plus trioxid de arsen, ca alternativă la chimioterapie în netratate leucemie acuta promielocitara”. . vol. 107. 2006. p. 3469-73., (Acesta este unul dintre primele manuscrise care oferă dovezi puternice că pacienții cu APL cvan trebuie tratați cu succes cu combinația de ATRA și trioxid de arsen.Powell, bl, Moser, B, Stock, W. „trioxidul de arsen îmbunătățește supraviețuirea fără evenimente și supraviețuirea globală pentru adulții cu leucemie acută promielocitară: studiul Intergrupului de Leucemie din America de Nord C9710”. . vol. 116. 2010. p. 3751-7. (Acest raport al studiului intergrup din America de Nord indică faptul că trioxidul de arsen ca o consolidare timpurie conferă un beneficiu semnificativ pentru toate grupurile de risc de APL.,Avvisati, G, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. „Protocolul AIDA 0493 pentru leucemia promielocitară acută recent diagnosticată: rezultate pe termen foarte lung și rolul întreținerii”. . vol. 117. 2011. p. 4716-25. (Acest studiu clinic randomizat sugerează că pentru pacienții cu APL în remisie moleculară completă după chimioterapie intensivă de consolidare, nu pare să existe niciun beneficiu pentru nicio terapie de întreținere.)
Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. „doze Mari de ara-C în tratamentul nou-diagnosticat leucemia acută promielocitară: rezultate pe termen lung German AMLCG”. Leucemie. vol. 23. 2009., p.2248-2258. (Studiu care demonstrează rezultate îmbunătățite la pacienții cu risc crescut tratați cu doze mari de ara-C.)
Iland, H, Bradstock, K, Supple, SG. „Acid All-trans retinoic, idarubicină și trioxid de arsen IV ca terapie inițială în leucemia promielocitară acută (APML 4)”. Sânge,. vol. 120. 2012. p.1570-1580. (Studiu de fază II care demonstrează rezultate excelente pentru pacienții, inclusiv cei cu boală cu risc ridicat, cu combinația de trioxid de arsen ATRA și idarubicină.Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. „acid Retinoic și trioxid de arsen pentru leucemia promielocitară acută”., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. punctele 111-121. (Studiu randomizat prospectiv care demonstrează o supraviețuire globală îmbunătățită a trioxidului de arsen ATRA plus fără chimioterapie citotoxică, comparativ cu schema de chimioterapie pe bază de antraciclină ATRA plus pentru pacienții cu risc scăzut, stabilind un nou standard de îngrijire.)
Leave a Reply