agenți hipoglicemici orali și rezultatul clinic CARDIOVASCULAR: există dovezi?
incertitudinea care antidiabetice orale (OHAs) contribuie la prevenirea unor complicații macrovasculare afectează luarea deciziilor de către medici și pacienți din întreaga lume., Această incertitudine este un rezultat direct al mai multor factori: diversitatea medicamentelor din diferite clase, o cantitate imensă de informații care derivă în mare parte din studiile clinice sponsorizate de industrie și marketingul agresiv. Într-o revizuire sistematică de Bolen și colab. (7), au fost analizate 216 studii ale OHAs. Ei au ajuns la concluzia că dovada reducerii OHAs a mortalității cardiovasculare este încă neconcludentă. Revizuirea noastră actuală descrie starea dovezilor privind factorii de risc cardiovascular și rezultatul clinic pentru diferite OHAs.,sulfonilureele își exercită activitatea prin inducerea eliberării insulinei de către celulele β pancreatice. La legarea de sulfoniluree receptorilor 1 (SUR1) de pe membrana celulelor β, acești agenți induc închiderea adiacente de potasiu ATP-dependente (KATP) canal care duce la depolarizarea membranei. Deschiderea ulterioară a canalelor de calciu dependente de tensiune în membrana plasmatică conduce la creșterea concentrațiilor intracelulare de calciu și la eliberarea insulinei (8).,pe lângă faptul că sunt agenți hipoglicemici puternici, utilizarea sulfonilureelor este însoțită de o creștere considerabilă în greutate și de agravarea obezității, împreună cu consecințele adverse ale acestui efect secundar nedorit (8). Deși unele studii au demonstrat o îmbunătățire modestă a profilului lipidic, modificarea cu terapia cu sulfoniluree nu a atins semnificație statistică (9). În studiul realizat de Charbonnel și colab. (10), monoterapia cu gliclazidă a fost asociată cu o reducere cu 5% a valorilor LDL și cu 14% a trigliceridelor pe parcursul a 52 de săptămâni de urmărire., Când a fost adăugat la tratamentul cu metformină, gliclazida a avut un efect minor asupra concentrațiilor de LDL (3%) și trigliceride (7%) (11). Profilul lipidic îmbunătățit observat în cazul gliclazidei a fost modest în comparație cu tratamentul cu pioglitazonă în ultimele două studii. Această constatare a indus presupunerea inevitabilă că profilul lipidic îmbunătățit a fost doar o reflectare a unui control glicemic mai bun cu gliclazidă. Este de remarcat faptul că efectul terapiei cu metiglinidă asupra profilului lipidic a fost inconsistent între diferite studii.nu există dovezi că sulfonilureele au efecte pozitive asupra tensiunii arteriale., Cu toate acestea, un tratament de 52 de săptămâni cu gliburidă a fost asociat cu o creștere mică a tensiunii arteriale sistolice (12). Reducerea minoră a tensiunii arteriale (sistolică de 0, 7 mmHg și diastolică de 0, 6 mmHg) a fost asociată cu terapia cu gliclazidă (13). Cu toate acestea, pacienții tratați cu gliclazidă au prezentat o incidență crescută a hipertensiunii arteriale nou diagnosticate și exacerbarea hipertensiunii arteriale existente, comparativ cu tratamentul cu metformină și pioglitazonă în același studiu.studiile care examinează efectul terapiei cu sulfoniluree asupra microalbuminuriei au evidențiat rezultate contradictorii., S-a demonstrat că monoterapia cu gliclazidă exercită un efect pozitiv asupra microalbuminuriei la subiecții diabetici (14). Cu toate acestea, atunci când este adăugat la terapia existentă cu metformină, gliclazida avut nici o suplimentare renoprotective beneficia într-un studiu (14) și chiar efecte dăunătoare în alt (11).efectele sulfonilureelor asupra markerilor inflamatori sunt contradictorii, iar studiile care examinează aceste puncte finale sunt relativ mici, ridicând întrebări cu privire la validitatea lor.preocupările legate de creșterea riscului cardiovascular în urma tratamentului cu sulfoniluree provin din date fiziologice și clinice., În timp ce SUR1 este exprimat în β-celule, SUR2A și SUR2B sunt exprimate în cardiomiocite și celulele musculare netede, respectiv. Canalul KATP din cardiomiocite are o funcție importantă în adaptarea sa la ischemia cardiacă. În condiții ischemice, KATP este ținut deschis, permițând relaxarea musculară, dilatarea vasculară și reducerea cererii de oxigen. La închiderea farmacologică a canalului, mecanismul de adaptare cardiacă este afectat, ceea ce duce la creșterea necrozei celulelor musculare și la afectarea cardiacă mai extinsă ca răspuns la ischemia acută., Anume, s-a demonstrat că glibenclamida exercită efecte dăunătoare asupra adaptării cardiomiocitelor la ischemie la modelele animale. O posibilă interacțiune între benzamido unitate și SUR2A în cardiomiocite constituie fiziologice explicație pentru posibile evenimente cardiace legate de glibenclamidă. Cu toate acestea, sa demonstrat, de asemenea, că glibenclamida a fost asociată cu rate reduse de aritmii cardiace la ischemie la modelele animale.,în 1970, programul de diabet al Grupului universitar a demonstrat o creștere semnificativă a mortalității cardiovasculare în grupul tratat cu tolbutamidă comparativ cu placebo și terapia cu insulină (15). Rezultatele programului de diabet al Grupului universitar au fost criticate pe larg din cauza erorilor de randomizare, a includerii pacienților nondiabetici și a respectării slabe. Cu toate acestea, la scurt timp, alte studii clinice au fost publicate arată același tip de rezultate: mai puțin supraviețuitorii după IMA la pacienții diabetici tratați cu antidiabetice orale terapie în comparație cu dieta numai, sau terapia cu insulină (16)., Deși studiile recente au făcut o distincție între sulfonilureele de generație mai veche și agenții mai noi, teama de glibenclamidă care conține grupul benzamido există încă. De remarcat, spre deosebire de glibenclamidă, tolbutamida are benzamido grup, și, astfel, creșterea mortalității descrise în Universitatea Grup de Diabet zaharat Programul nu a putut fi atribuite la interacțiunea dintre această unitate și SUR2A exclusiv.în UKPDS, tratamentul asociat cu metformină și sulfoniluree a fost asociat cu un risc crescut de deces asociat diabetului zaharat (risc relativ 1, 96) și IM letal (RR 1, 79) (2)., Într-un mod mai recente retrospective cohorta de studiu, sulfoniluree terapie a fost asociată cu creșterea mortalității cardiovasculare cu un 2.1 de resurse umane mai vechi medicamente sulfonilureice (clorpropamida sau tolbutamida) și 1,3 pentru medicamente mai noi, cum ar fi gliburidă (17). Mai mult, în studiul Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), controlul intensiv al glicemiei a fost asociat cu o creștere semnificativă a evenimentelor hipoglicemice și a mortalității cardiovasculare (18)., Deși subanaliza contribuției diferiților agenți de scădere a glucozei la creșterea mortalității în acest studiu nu este disponibilă, asocierea ratelor mai mari de hipoglicemie și creșterea mortalității cardiovasculare este inevitabilă. Aceste constatări cresc îngrijorarea cu privire la efectele cardiovasculare adverse pe care sulfonilureele le pot exercita, având în vedere evenimentele hipoglicemice frecvente asociate cu această clasă de medicamente.,metformina scade glicemia prin suprimarea gluconeogenezei hepatice și a glicogenolizei, crescând în același timp sensibilitatea periferică la insulină. Efectele sale benefice asupra metabolismului glucozei nu sunt însoțite de creșterea în greutate, un avantaj clar față de alte OHAs utilizate în mod obișnuit. Mai multe studii randomizate controlate au examinat efectul terapiei cu metformină asupra tensiunii arteriale la pacienții diabetici. Rezultatele acestor studii au fost inconsistente, variind de la niciun efect la un mic efect pozitiv asupra tensiunii arteriale diastolice (13,19).,efectul metforminei asupra profilului lipidic este favorabil. Reduce semnificativ nivelul trigliceridelor plasmatice, rezultat legat de îmbunătățirea nivelului de glucoză (9). Reducerea modestă a valorilor LDL a fost demonstrată în cazul tratamentului cu metformină. Cu toate acestea, analiza a 29 de studii nu a reușit să demonstreze o creștere semnificativă a nivelurilor de HDL cu metformin (19). De asemenea, studiile nu au reușit să demonstreze un beneficiu clar al metforminei asupra microalbuminuriei la pacienții diabetici (14).a fost examinat efectul metforminei asupra inflamației sistemice care însoțește ateroscleroza., Deși este asociat cu reducerea stresului oxidativ și cu niveluri mai scăzute ale proteinei C reactive la subiecții tratați, tratamentul cu metformină a dus la creșterea concentrațiilor plasmatice de TNF-α la subiecții slabi. De remarcat, nivelurile TNF-α nu s-au modificat la subiecții obezi tratați cu metformină (20). Metformina exercită, de asemenea, o influență pozitivă asupra disfuncției endoteliale și a anomaliilor de coagulare legate de diabet.efectul metforminei asupra markerilor clinici surogat ai bolilor cardiovasculare a fost abordat de Matsumoto și colab. (21)., În acest studiu, tratamentul cu metformină a fost asociat cu progresia atenuată a grosimii intimei-mediei carotide (IMT). Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu sunt discutabile din cauza designului său deschis și a numărului limitat de subiecți incluși. Mai mult, validitatea asocierii dintre progresia IMT și evenimentele cardiovasculare viitoare nu a fost confirmată complet. În studiul realizat de Salonen și Salonen (22), creșterea evenimentelor cardiovasculare nu a fost semnificativ legată de IMT carotidă. Într-un alt studiu realizat de Bots și colab.,, asocierea dintre IMT și evenimentele cardiovasculare nu a atins o semnificație statistică după ajustarea altor factori de risc (23). Aceasta a fost în contrast cu incidența accidentului vascular cerebral care a fost în mod clar legată de IMT.studiul UKPDS a fost primul care a demonstrat rezultate clinice îmbunătățite cu metformină la subiecții diabetici. Metformina în monoterapie în asociere cu dieta a îmbunătățit rezultatele cardiovasculare cu o reducere cu 39% a ratelor im, comparativ cu terapia convențională în monoterapie la pacienții supraponderali (2)., Mai mult, studiul de monitorizare post-studiu al UKPDS a demonstrat o reducere a riscului cu 33% la pacienții tratați cu metformină (7). Creșterea sensibilității la insulină și creșterea activității fibrinolitice datorită reducerii nivelurilor de inhibitor al activatorului de plasminogen 1 sunt posibile explicații pentru rezultatul favorabil (24).,
cu toate Acestea, în analiza combinată a datelor din același proces și o suplimentare de încercare în cazul în care metformina a fost administrată în asociere cu derivați de sulfoniluree, efectul de metformină pe cardiovasculare rezultate nu a fost justificată, datorită creșterii mortalității cardiovasculare în combinație grup (HR 1.96) (2).într-un studiu retrospectiv de cohortă populațional, metformina a fost asociată cu o ușoară scădere a mortalității cardiovasculare. Cu toate acestea, această modificare nu a atins o semnificație statistică (17)., Date împreună, datele acumulate indică un posibil efect favorabil al terapiei cu metformină asupra rezultatelor cardiovasculare (25); cu toate acestea, sunt încă necesare date suplimentare pentru a demonstra că metformina reduce semnificativ evenimentele cardiovasculare și mortalitatea cardiovasculară la pacienții diabetici.
tiazolidindionele
tiazolidindionele (TZDs) activează receptorul activat de proliferator al peroxizomului (PPAR)–γ., La activare, PPAR-γ modulează expresia genelor care sunt implicate în metabolismul glucozei și lipidelor, ceea ce duce la scăderea rezistenței la insulină și îmbunătățirea funcției celulelor β. TZDs sunt asociate cu creșterea în greutate, creșterea grăsimii subcutanate și o posibilă scădere a țesutului adipos visceral (26). Cele două TZD cel mai frecvent utilizate, rosiglitazona și pioglitazona, au efecte diferențiate asupra profilului lipidic. Pioglitazona scade trigliceridele și crește valorile HDL cu un efect neutru asupra LDL. Rosiglitazona crește HDL și LDL, lăsând valorile trigliceridelor nemodificate (26,27)., Este de remarcat faptul că aceste rezultate au fost descrise la pacienții care nu au fost pe agenți de scădere a lipidelor. Într-un studiu la pacienți care fuseseră deja tratați cu statine, trecerea de la rosiglitazonă la pioglitazonă a dus la scăderea valorilor trigliceridelor și LDL, redând HDL nemodificat (28).tiazolidindionele exercită efecte favorabile asupra hipertensiunii arteriale prin scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice în comparație cu placebo și cu alte OHAs (29)., Proprietățile de scădere a tensiunii arteriale ale TZDs sunt cel puțin parțial legate de îmbunătățirea funcției endoteliale și de restabilirea reactivității vasculare.ca monoterapie și în combinație, TZDs reduc microalbuminuria, sugerând proprietăți renoprotectoare și îmbunătățirea funcției endoteliale (14).
în general, TZDs demonstrează caracteristici antiinflamatorii, cu reducerea nivelurilor de proteină C reactivă și TNF-α (27) și creșterea concentrațiilor plasmatice de adiponectină la pacienții tratați (30). TZDs par, de asemenea, să aibă efecte benefice asupra stabilității plăcii și a activității fibrinolitice.,mai multe studii au examinat efectul TZDs asupra markerilor surogat clinice ale complicațiilor cardiovasculare. Tratamentul cu pioglitazonă a fost asociat cu reducerea IMT a carotidei comparativ cu glimepirida, independent de controlul glicemic (31). Cu toate acestea, rezultatele rezultatelor cardiovasculare nu pot fi extrapolate din aceste date din cauza lipsei unei asocieri solide între IMT și rezultatul cardiovascular., De asemenea, reducerea ratei restenozei stentului cu rosiglitazonă (32) și pioglitazonă (33) evaluată prin angiografie coronariană nu poate fi interpretată în mod concludent ca o reducere a evenimentelor cardiovasculare. Interacțiunea dintre aceste medicamente și reacția de reparare a țesuturilor la locul plasării stentului și relevanța acestuia pentru evenimentele cardiace necesită investigații suplimentare.
în comparație cu pioglitazonă vs., Glimepiridă privind progresia aterosclerozei coronariene la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Periscop) studiu, volumul de aterom coronarian a fost evaluat prin ecografie coronariană intravasculară. În acest studiu, pioglitazona s-a asociat cu 0.16% scădere în procente aterom volum, comparativ cu glimepiridă, în cazul în care la sută aterom volumul a fost crescut cu 0,73% (34). Deși promițătoare, aceste constatări nu au putut fi considerate rezultate clinice favorabile clare.
datele din ultimii ani au indus îngrijorare cu privire la siguranța cardiovasculară a TZDs., Meta-analiza efectuată de Nissen și Wolski (35) a demonstrat o incidență crescută a IM la pacienții tratați cu rosiglitazonă. Deși nu este semnificativă statistic, o tendință de deces cardiovascular crescut (P = 0, 06) este un motiv de îngrijorare. Într-o meta-analiză ulterioară de Singh și colab. (36), datele privind creșterea im au fost confirmate. Cu toate acestea, datele privind mortalitatea cardiovasculară nu au fost reproduse.efectul pioglitazonei asupra rezultatului clinic a fost examinat în studiul clinic prospectiv cu pioglitazonă în studiul evenimentelor macrovasculare (PROactive) (37)., În acest studiu, pioglitazona a fost examinată pentru prevenție secundară la pacienții cu boală macrovasculară stabilită. Deși analiza post-hoc a subgrupului cu IM anterior a demonstrat o reducere semnificativă a riscului de IM recurent sau sindrom coronarian acut (38), în studiul inițial nu a fost demonstrată o reducere semnificativă a evenimentelor cardiovasculare. Într-o meta-analiză recentă a studiilor randomizate, pioglitazona a fost asociată cu reducerea mortalității de orice cauză, dar nu a avut efect asupra evenimentelor coronariene non-fatale (39).,inhibitorii α-glucozidazei prin inhibarea glucozidazelor intestinale, inhibitorii α-glucozidazei au ca rezultat întârzierea absorbției carbohidraților și aplatizarea curbei de glucoză postprandială. În ciuda rezultatelor consecvente privind îmbunătățirea glicemiei cu acești agenți, majoritatea studiilor nu au demonstrat niciun efect asupra profilului lipidic, tensiunii arteriale sau microalbuminuriei (9). În studiul STOP-NIDDM, s-a presupus că terapia cu acarboză este asociată cu rate scăzute de IM (40)., Cu toate acestea, aceste constatări au fost profund chestionate din cauza designului studiului și, în principal, a numărului foarte mic de subiecți incluși. Astfel, lipsesc studiile mari și bine concepute care examinează punctele finale clinice cu inhibitori ai α-glucozidazei.în cele din urmă, nu există dovezi clare că un control glicemic bun îmbunătățește riscul de complicații macrovasculare. În ciuda cantității mari de date privind efectele OHAs asupra diferiților markeri metabolici și clinici surogat, dovezile pentru rezultatul clinic cardiovascular favorabil sunt relativ rare., Cu toate acestea, există probleme serioase de siguranță pentru unele Oha, cum ar fi sulfoniluree și TZDs. Sunt necesare studii suplimentare pentru a caracteriza în continuare beneficiile și deficiențele OHAs utilizate în mod obișnuit.
Leave a Reply