wat elke arts moet weten:
Acute promyelocytaire leukemie (APL) is een soms voorkomend subtype van acute myeloïde leukemie (AML) met unieke moleculaire pathogenese, klinische manifestaties en behandeling.
Dit is een van de weinige ziekten waarvoor de behandeling moet worden gestart voordat de definitieve diagnose wordt gesteld. Dit is het geval vanwege de levensbedreigende en potentieel fatale coagulopathie gegenereerd door de leukemische promyelocyten en misschien door andere cellen., All-trans retinoic acid (ATRA), een derivaat van vitamine A, onderscheidt de leukemische promyelocyten in Rijpe granulocyten en corrigeert de coagulopathie in een mediaan van vier dagen. Agressieve en vroege ondersteuning van bloedproducten met bloedplaatjes en cryoprecipitaat om fibrinogeen te vullen zijn ook verplicht.
de ziekte is zeer geneesbaar en is in feite het meest geneesbare subtype van AML.weet u zeker dat uw patiënt acute promyelocytaire leukemie heeft? Wat verwacht je te vinden?
de meerderheid van de patiënten heeft bloedingen en pancytopenie., Het lichamelijk onderzoek toont meestal ecchymose, vaak groot en talrijk op de romp en extremiteiten, maar orofaryngeale bloeden kan optreden. Er is zelden, of ooit, adenopathie of organomegalie. Kenmerkend is dat de meeste patiënten leukopenie hebben, maar ongeveer 15% van de patiënten vertonen leukocytose. Dit heeft gevolgen met betrekking tot prognose en behandeling.
andere belangrijke bevindingen die kenmerkend zijn voor de ziekte zijn gevonden in laboratoriumonderzoeken., De meeste patiënten hebben een coagulopathie die zich manifesteert door een verlengde protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijden (PTT), een laag fibrinogeen en een zeer laag aantal bloedplaatjes. De pathogenese van de coagulopathie is complex en omvat gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC), fibrinolyse en proteolyse (van fibrinogeen en andere eiwitten). Belangrijk is dat de afwezigheid van hypofibrinogenemie of enig bewijs van een coagulopathie de diagnose van APL niet uitsluit.
pas op voor andere aandoeningen die acute promyelocytaire leukemie kunnen nabootsen:
weinig andere ziekten bootsen APL na.,
vanwege de vaak diepgaande coagulopathie, kunnen patiënten met DIC als gevolg van andere oorzaken zoals sepsis APL nabootsen. In sommige gevallen kan er zelfs een stilstand zijn in myeloïde differentiatie in het promyelocyt stadium van ontwikkeling. De patiënten met scherpe myeloid leukemie van monocytic lijn kunnen een geassocieerd DIC hebben die APL ook kan nabootsen. Dit is met name het geval omdat de kerncontouren van beide een zogenaamd reniform, ingesprongen of bilobed uiterlijk kunnen hebben.,
Meestal zal de combinatie van fysieke bevindingen, beoordeling van het perifere bloeduitstrijkje en coagulatiestudies sterk op de diagnose wijzen.
welke personen het grootste risico lopen op het ontwikkelen van acute promyelocytaire leukemie:
zoals het geval is met de meeste subtypes van AML, worden de factoren die predisponeren voor de ontwikkeling van APL niet goed begrepen.interessant genoeg zijn er een aantal meldingen van therapiegerelateerde APL na behandeling met chemotherapie voor andere maligniteiten zoals borstkanker en voor niet-malignante ziekten., Bijvoorbeeld, lijkt er een associatie met blootstelling aan mitoxantron voor multiple sclerose en de ontwikkeling van APL.
Er is een suggestie dat patiënten met een hoge body mass index een hogere incidentie van recidief en van het differentiatiesyndroom kunnen hebben.
welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen Stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?
in het algemeen kan de diagnose gemakkelijk worden vastgesteld aan de hand van lichamelijk onderzoek en laboratoriumbevindingen., Dit omvat herziening van het perifere bloeduitstrijkje, volledig bloedbeeld (CBC), coagulatie studies, en beenmergaspiraat en biopsie.
lichamelijk onderzoek toont vaak meerdere ecchymosen aan. Het perifere bloeduitstrijkje onthult meestal pancytopenie met een accumulatie van promyelocyten. De leukemiecellen tonen de kenmerkende reniform of bilobed nucleaire contour en hebben gewoonlijk overvloedige primaire azurophilic korrels. Cellen bevatten vaak meerdere Auer-staafjes, zogenaamde faggotcellen., Nochtans, hebben de leukemiecellen van patiënten met de microgranular variant (M3V) deze bevindingen niet, en kunnen met nonpromyelocytic scherpe myeloid leukemie worden verward. De definitieve diagnose berust op de identificatie van ofwel de T(15;17) translocatie of de PML-RAR-alfafusie transcript door moleculaire technieken.
welke beeldvormingsstudies (indien van toepassing) zullen nuttig zijn bij het stellen of uitsluiten van de diagnose van acute promyelocytaire leukemie?
Er zijn geen beeldvormingsstudies die bijzonder nuttig zijn voor het maken of uitsluiten van de diagnose., Borst imaging studies (een borst röntgenfoto is meestal voldoende) kan nuttig zijn bij het maken van een diagnose van de APL differentiatie syndroom als symptomen of tekenen suggereren deze diagnose.
als u besluit dat de patiënt acute promyelocytaire leukemie heeft, welke therapieën moet u dan onmiddellijk beginnen?
APL is een ziekte waarbij emergent management uiterst belangrijk is. Op zijn vroegst vermoeden van de ziekte behandeling met all-trans retinoic acid (ATRA) moet worden gestart, evenals intensieve bloed product ondersteuning als er enig bewijs van een coagulopathie., Dergelijke ondersteuning moet bloedplaatjestransfusies omvatten om het aantal bloedplaatjes van meer dan of gelijk aan 30.000-50.000/uL te handhaven. Fibrinogeen moet worden aangevuld met cryoprecipitaat om het fibrinogeengehalte van ten minste 150mg/dL te handhaven.
Het is belangrijk te benadrukken dat met ATRA moet worden begonnen ruim vóór bevestiging van de diagnose om catastrofale bloedingen te voorkomen. Hydratatie en aandacht voor elektrolyten is belangrijk, zoals altijd het geval is bij de behandeling van patiënten met AML., Pogingen om de diagnose definitief vast te stellen door cytogenetische of moleculaire technieken worden ook voortvarend voortgezet, maar nadat ATRA is gestart en bloedproductondersteuning is gestart.
meer definitieve therapieën?
Het is belangrijk om het risico (voor recidief) voor een bepaalde patiënt bij de diagnose te bepalen, aangezien de therapie kan veranderen afhankelijk van de risicogroep., Een eenvoudige risico-indeling is gebaseerd op de aanwezige witte bloedceltelling (WBC) bij de diagnose en de aanwezige trombocytentelling:
-
laag risico wordt beschouwd als een WBC van minder dan 10.000/uL en een trombocytentelling van meer dan 40.000/uL;
-
intermediair risico wordt overwogen wanneer de WBC minder dan 10.000/uL is en een trombocytentelling van minder dan 40.000/u;
-
hoog risico aanwezig wanneer de WBC meer dan of gelijk is aan 10.000/ul.
in de praktijk zijn de resultaten van patiënten met een laag en een gemiddeld risico uitstekend en vergelijkbaar., Daarom combineren veel patiënten een laag en een gemiddeld risico en beschouwen patiënten met een WBC van minder dan 10.000/uL als een laag risico op recidief.
standaardtherapie voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL omvat atra en antracycline-gebaseerde chemotherapie. Er zijn verschillende regimes gepubliceerd die zeer effectieve benaderingen zijn. Het kan heel goed belangrijk zijn om een of ander regime te volgen in plaats van delen van een regime en delen van een ander te selecteren.,
Eén populair regime werd bevorderd door de Spaanse PETHEMA-groep en omvat ATRA in standaarddoses van 45 mg/m2 in verdeelde doses dagelijks tot volledige remissie (CR) en idarubicine 12 mg/m2 gegeven voor 4 doses op de dagen 2, 4, 6 en 8. Dit biedt 1-2 dagen voor de ATRA om te beginnen met de coagulopathie te corrigeren, samen met agressieve bloed product ondersteuning. Er is geen primaire resistentie in APL en als de patiënt de inductie overleeft, zal in wezen elke patiënt CR bereiken.,
Er is geen noodzaak voor een nadir merg om aplasie te documenteren omdat aplasie mogelijk niet aanwezig is en niet noodzakelijk lijkt voor het bereiken van CR. Patiënten krijgen daarna 3 consolidatiecycli gevolgd door onderhoudstherapie gedurende ongeveer 2 jaar.
het consolidatieregime voor patiënten met een laag risico (WBC <10.000/uL) is als volgt:
onderhoudstherapie omvat ATRA 45 mg/m2/dag gedurende 15 dagen van elke drie maanden plus methotrexaat 15 mg/m2/week, en 6-mercaptopurine 50 mg/m2 / dag, alle toegediend gedurende 2 jaar.,
pediatrische hematologen-oncologen verlagen gewoonlijk de dosis ATRA tot 25 mg / m2 / dag voor patiënten jonger dan 20 jaar vanwege een duidelijke toename van retinoïde toxiciteit bij kinderen en jongvolwassenen.,
hoogrisicopatiënten dienen ofwel een gemiddelde dosis ara-C te krijgen in consolidatie zoals hierboven beschreven of in inductie zoals toegediend in regimes die worden bevorderd door de Duitse AML coöperatieve Groep, ofwel arseentrioxide als een vroege consolidatie zoals in de Noord-Amerikaanse intergroep c9710 studie, of ATRA plus arseentrioxide plus idarubicine in inductie gevolgd door ATRA plus arseentrioxide zoals in de Australische leukemie studiegroep APML4 studie. Voor oudere volwassenen of patiënten die geen antracyclinen kunnen krijgen, is de combinatie van ATRA en arseentrioxide een aantrekkelijke aanpak geweest., Deze middelen kunnen gelijktijdig worden toegediend, waarbij de WBC zorgvuldig wordt bekeken. Er kunnen minimale hoeveelheden antracyclinen nodig zijn om de WBC onder controle te houden.
onlangs is in een prospectieve gerandomiseerde studie aangetoond dat de combinatie van ATRA plus arseen zonder chemotherapie, met uitzondering van hydroxyurea om de WBC onder controle te houden, geassocieerd is met een betere algehele overleving dan atra plus antracyclinegebaseerde chemotherapie bij patiënten met een laag risico. Daarom is een dergelijk regime naar voren gekomen als een nieuwe standaard van zorg.
welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?,
een mogelijke toxiciteit die uniek is voor de behandeling van patiënten met APL met ATRA of arseentrioxide is het APL-differentiatiesyndroom. Dit is een cardiorespiratoir distress syndroom dat zich manifesteert door pleurale en pericardiale effusies, dyspneu, longinfiltraten, episodische hypotensie en nierfalen. Bij het allereerste teken van ademnood, zelfs bij afwezigheid van longinfiltraten, moet de toediening van Dexamethason worden overwogen in een dosis van 10 mg/m2 tweemaal daags totdat alle symptomen zijn verdwenen.,
ATRA kan worden voortgezet als de symptomen en tekenen mild zijn, maar als het ernstiger is, moet ATRA worden gehandhaafd en kan worden hervat onder dekking van steroïden wanneer alle symptomen zijn verdwenen. Hoewel er geen gerandomiseerde klinische onderzoeksgegevens zijn die het profylactisch gebruik van steroïden ondersteunen om het APL-differentiatiesyndroom te voorkomen, dienen veel onderzoekers het nu profylactisch toe aan patiënten met een hoog risico (WBC >/= 10.000/uL) en sommigen overwegen het zelfs voor alle patiënten.
wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?,
APL is de meest geneesbare onder de subtypes van AML bij volwassenen. Er is geen primaire resistentie en dus als een patiënt de inductie overleeft, zal vrijwel elke patiënt CR bereiken, op voorwaarde dat PML-RAR-Alfa fusion transcript aanwezig is.
het genezingspercentage is uitstekend en in totaal geneest ongeveer 80% van de patiënten van hun ziekte. Het genezingspercentage onder die patiënten die met laag – en middel-risico ziekte presenteren is hoger en die met hoog-risico ziekte iets lager.,
de prognose is uitstekend ongeacht aanvullende cytogenetische afwijkingen bij de diagnose (trisomie 8 is de meest voorkomende), immunofenotype, specifiek subtype van PML-isovorm, identificatie van therapiegerelateerde APL of de aanwezigheid van de microgranulaire variant. Daarom lijkt er geen indicatie te zijn om de conventionele therapie te veranderen op basis van een van deze factoren.,
patiënten met een hoog risico op een ziekte of patiënten die tijdens de behandeling een WBC >10.000 / UL ontwikkelen, kunnen worden overwogen voor intrathecale chemotherapie eenmaal bij CR en de coagulopathie is volledig verdwenen, omdat dergelijke patiënten een hoger risico op recidief van het centrale zenuwstelsel lijken te hebben.
wat als scenario ‘ s.
als een patiënt zich presenteert met een hoog risico op de ziekte, wordt in het algemeen gelijktijdig ATRA en chemotherapie toegediend., Als de coagulopathie is ernstig en de WBC is niet veel hoger dan 10.000/uL, ATRA kan alleen worden gestart voor 12-24 uur vóór chemotherapie in een poging om de coagulopathie te stabiliseren met agressieve bloed product ondersteuning. Echter, als de coagulopathie is bescheiden en de WBC aanzienlijk hoger dan 10.000 / uL, gelijktijdige ATRA en chemotherapie kunnen worden begonnen en agressieve bloedproduct ingesteld.,
als een patiënt een intracerebrale bloeding heeft of om een andere reden ATRA niet kan verdragen (alleen verkrijgbaar in een orale formulering), kan arseentrioxide worden overwogen (alleen verkrijgbaar in een intraveneuze formulering). Als een patiënt leukocytose (boven 10.000/uL) ontwikkelt tijdens de behandeling, kan men de patiënt beschouwen als met een hoog risico ziekte en kan worden behandeld op dezelfde manier als een patiënt die presenteert met een hoog risico ziekte.,
Pathofysiologie
APL wordt verondersteld te worden veroorzaakt door de vorming van het PML-RAR-alfafusiescript dat voortvloeit uit de T(15;17) translocatie. Het PML-RAR-alpha fusion transcript trekt histone deacetylase aan en het complex remt transcriptie. Wanneer ligand zoals retinoic zuur in voldoende niveaus aanwezig is, vindt de dissociatie van het nucleaire complex van de corepressor plaats, treedt een conformational verandering op en hervat de normale transcriptie.,
De coagulopathie wordt verondersteld te worden geïnduceerd door procoagulantia, antifibrinolytische stoffen en elastasen die vrijkomen uit de leukemische promyelocyten. Nochtans, is het mogelijk dat andere cellen tot de pathogenese bijdragen.
welke andere klinische manifestaties kunnen mij helpen acute promyelocytaire leukemie te diagnosticeren?
wanneer een jonge patiënt mogelijk pancytopenie vertoont, maar niet altijd in samenhang met perifere blasten, in het bijzonder met een overwicht van promyelocyten, met bloedingen en ecchymosen, dient men de diagnose APL te overwegen., Het is kenmerkend om meerdere ecchymosen op de romp en ledematen te vinden. Vaak zijn orofaryngeale, conjunctivale of retinale bloedingen aanwezig.
welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?
controle van het perifere bloeduitstrijkje voor leukemische promyelocyten en het stollingsprofiel (PT, PTT, fibrinogeen en D-dimeer) zijn belangrijk. De snelle anti-PML antilichaamtest wordt veel gebruikt in Europa en elders. Bevestiging van de diagnose wordt vastgesteld door cytogenetische of moleculaire studies om de T(15;17) of de PML-RAR-alfafusie transcript te identificeren.,
Wat is het bewijs?
Melnick, a, Licht, JD. “Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia”. . vol. 93. 1999. PP. 3167-215. (Dit manuscript beschrijft in detail de moleculaire pathogenese van APL.)
Park, JH, Qiao, B, Panageas, KS. “Het vroege sterftecijfer bij acute promyelocytaire leukemie blijft hoog ondanks all-trans retinoic acid”. . vol. 118. 2011. PP. 1248-54., (Dit manuscript levert bewijs dat het vroege sterftecijfer in APL hoger is dan vaak gemeld in multicenter klinische studies en is niet substantieel veranderd in de laatste twee decennia, ondanks het routinematige gebruik van ATRA.)
Tallman, MS, Kim, HT, Montesinos, P. “voorspelt microgranular variant morfology of acute promyelocytic leukemia independently a less gunstige outcome in vergelijking met classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group”. . vol. 116. 2010. PP. 5650-9., (Dit manuscript beschrijft een groot cohort van patiënten met de microgranulaire variant van APL en suggereert dat de morfologie van de microgranulaire variant zelf geen onafhankelijke prognostische factor is en het resultaat is uitstekend met atra en anthracycline-gebaseerde chemotherapie strategieën.)
Sanz, MA, Montesinos, P, Rayon, C. “Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemie based on all-trans retinoic acid and anthracyclines with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome”. . vol. 115. 2010. PP. 5137-46., (Dit manuscript levert bewijs dat cytarabine een voordeel oplevert voor patiënten met hoog risico APL.)
Tallman, MS, Andersen, JW, Schiffer, CA. “Klinische beschrijving van 44 patiënten met acute promyelocytaire leukemie die het retinoic acid syndroom ontwikkelden”. . vol. 95. 2000. PP. 90-5. (Dit is een van de manuscripten die het APL-differentiatiesyndroom karakteriseren en het resultaat met hedendaagse therapie beschrijft.)
Breccia, M, Mazzarella, L, Bagnardi, V., “Verhoogde body mass index correleert met een hoger risico op terugval van de ziekte en differentiatie syndroom bij patiënten met acute promyelocytaire leukemie behandeld met de Aida protocollen”. . vol. 119. 2012. blz. 49-54. (Dit manuscript meldt dat een hoge body mass index lijkt te worden geassocieerd met de ontwikkeling van de APL differentiatie syndroom en een hoge terugval percentage.)
Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M., “Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with Aida induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the Aida-2000 trial of the GIMEMA Group”. . vol. 116. 2010. PP. 3171-9.
Estey, E, Garcia-Manero, G, Ferrajoli, A. “Use of all-trans retinoic acid plus arseen trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemie”. . vol. 107. 2006. PP. 3469-73., (Dit is één van de eerste manuscripten om sterk bewijsmateriaal te verstrekken dat patiënten met APL cvan met succes met de combinatie van ATRA en arseentrioxide worden behandeld.)
Powell, BL, Moser, B, Stock, W. “arseentrioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemie: North American leukemie Intergroup Study C9710”. . vol. 116. 2010. PP. 3751-7. (Dit rapport van de Noord-Amerikaanse intergroup trial geeft aan dat arseentrioxide als een vroege consolidatie een significant voordeel biedt voor alle risicogroepen van APL.,)
Avvisati, g, Lo-Coco, F, Paoloni, FP. “Aida 0493 protocol for newly diagnostic acute promyelocytic leukemia: very long-term results and role of maintenance”. . vol. 117. 2011. pp. 4716-25. (Deze gerandomiseerde klinische studie suggereert dat Voor patiënten met APL in volledige moleculaire remissie na intensieve consolidatiechemotherapie, er geen voordeel lijkt te zijn voor een onderhoudstherapie.)
Lengfelder, E, Haferlach, C, Saussele, S. “High dose ara-C in the treatment of newly diagnostic acute promyelocytic leukemie: long-term results of the German AMLCG”. Leukemie. vol. 23. 2009., PP. 2248-2258. (Studie die verbeterde resultaten demonstreert bij hoogrisicopatiënten behandeld met hoge doses Ara-C.)
Iland, h, Bradstock, K, soepel, SG. “All-trans retinoic acid, idarubicin, and IV arseentrioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemie (APML 4)”. Bloed,. vol. 120. 2012. PP. 1570-1580. (Fase II onderzoek toont uitstekende resultaten voor patiënten, met inbegrip van patiënten met een hoog risico ziekte, met de combinatie van atra arseentrioxide, en idarubicine.)
Lo Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M. “Retinoic acid and arseen trioxide for acute promyelocytic leukemie”., N Engl J Med,. vol. 369. 2013. PP. 111-121. (Prospectieve gerandomiseerde studie die een verbeterde algehele overleving van ATRA plus arseentrioxide zonder cytotoxische chemotherapie aantoont in vergelijking met atra plus antracycline-gebaseerde chemotherapieregime voor patiënten met een laag risico waarbij een nieuwe standaard van zorg wordt vastgesteld.)
Leave a Reply