Ci sono prove che gli agenti ipoglicemizzanti orali riducono la morbilità o la mortalità cardiovascolare? No

IPOGLICEMIZZANTI ORALI ED ESITO CLINICO CARDIOVASCOLARE: CI SONO PROVE?

L’incertezza che gli ipoglicemizzanti orali (OHA) contribuiscano alla prevenzione delle complicanze macrovascolari influisce sul processo decisionale da parte di medici e pazienti in tutto il mondo., Questa incertezza è un risultato diretto di molteplici fattori: diversità di farmaci di classi diverse, un’enorme quantità di informazioni che è in gran parte derivata da studi clinici sponsorizzati dal settore e marketing aggressivo. In una revisione sistematica da Bolen et al. (7), sono stati analizzati 216 studi di OHA. Hanno concluso che l’evidenza di OHA che riduce la mortalità cardiovascolare è ancora inconcludente. La nostra revisione attuale descrive lo stato delle prove sui fattori di rischio cardiovascolare e sull’esito clinico per diversi OHA.,

Sulfoniluree

Le sulfoniluree esercitano la loro attività attraverso l’induzione del rilascio di insulina da parte delle cellule β pancreatiche. Legandosi al recettore sulfonilurea 1 (SUR1) sulla membrana delle cellule β, questi agenti inducono la chiusura del canale adiacente ATP-dipendente dal potassio (KATP) che porta alla depolarizzazione della membrana. La successiva apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nella membrana plasmatica porta ad un aumento delle concentrazioni intracellulari di calcio e al rilascio di insulina (8).,

Oltre ad essere potenti agenti ipoglicemizzanti, l’uso di sulfoniluree è accompagnato da un notevole aumento di peso e peggioramento dell’obesità, insieme alle conseguenze negative di questo effetto collaterale indesiderato (8). Sebbene alcuni studi abbiano dimostrato un modesto miglioramento del profilo lipidico, la variazione con la terapia con sulfonilurea non ha raggiunto la significatività statistica (9). Nello studio di Charbonnel et al. (10), la monoterapia con gliclazide è stata associata ad una riduzione del 5% dei livelli di LDL e del 14% dei trigliceridi durante il follow-up di 52 settimane., Quando aggiunto alla terapia con metformina, gliclazide ha avuto un effetto minore sui livelli di LDL (3%) e trigliceridi (7%) (11). Il miglioramento del profilo lipidico osservato con gliclazide è stato modesto rispetto alla terapia con pioglitazone negli ultimi due studi. Questa scoperta ha indotto l’inevitabile ipotesi che il miglioramento del profilo lipidico fosse esclusivamente un riflesso di un migliore controllo glicemico con gliclazide. È interessante notare che l’effetto della terapia con metiglinide sul profilo lipidico è stato incoerente tra diversi studi.

Non ci sono prove che le sulfoniluree abbiano effetti positivi sulla pressione sanguigna., Tuttavia, un trattamento di 52 settimane con gliburide è stato associato ad un piccolo aumento della pressione arteriosa sistolica (12). Una riduzione minore della pressione arteriosa (0,7 mmHg sistolica e 0,6 mmHg diastolica) è stata associata alla terapia con gliclazide (13). Tuttavia, i pazienti in trattamento con gliclazide hanno avuto un aumento dell ‘ incidenza di ipertensione di nuova diagnosi ed esacerbazione di ipertensione esistente, rispetto alla terapia con metformina e pioglitazone nello stesso studio.

Gli studi che hanno esaminato l’effetto della terapia con sulfonilurea sulla microalbuminuria hanno rivelato risultati contrastanti., La monoterapia con gliclazide ha dimostrato di esercitare un effetto positivo sulla microalbuminuria nei soggetti diabetici (14). Tuttavia, quando aggiunto alla terapia esistente con metformina, gliclazide non ha avuto alcun beneficio renoprotettivo aggiuntivo in uno studio (14) e nemmeno effetti deleteri in un altro (11).

Gli effetti delle sulfoniluree sui marcatori infiammatori sono contrastanti e gli studi che esaminano questi punti finali sono relativamente piccoli, sollevando domande sulla loro validità.

Le preoccupazioni per un aumento del rischio cardiovascolare in seguito alla terapia con sulfonilurea derivano da dati fisiologici e clinici., Mentre SUR1 è espresso nelle cellule β, SUR2A e SUR2B sono espressi rispettivamente nei cardiomiociti e nelle cellule muscolari lisce. Il canale KATP nei cardiomiociti ha una funzione importante nel suo adattamento all’ischemia cardiaca. In condizioni ischemiche, il KATP viene mantenuto aperto, consentendo il rilassamento muscolare, la dilatazione vascolare e la riduzione della domanda di ossigeno. Alla chiusura farmacologica del canale, il meccanismo di adattamento cardiaco è compromesso, portando ad un aumento della necrosi delle cellule muscolari e ad un danno cardiaco più esteso in risposta all’ischemia acuta., Vale a dire, glibenclamide ha dimostrato di esercitare effetti dannosi sull’adattamento dei cardiomiociti all’ischemia nei modelli animali. Una possibile interazione tra la sua porzione di benzammido e il SUR2A nei cardiomiociti costituisce la spiegazione fisiologica di possibili eventi cardiaci avversi correlati alla glibenclamide. Tuttavia, è stato anche dimostrato che la glibenclamide era associata a tassi ridotti di aritmie cardiache sull’ischemia in modelli animali.,

Nel 1970, il programma di diabete del gruppo universitario ha dimostrato un aumento significativo della mortalità cardiovascolare nel gruppo trattato con tolbutamide rispetto al placebo e alla terapia insulinica (15). I risultati del programma di diabete del gruppo universitario sono stati ampiamente criticati a causa di errori di randomizzazione, l’inclusione di pazienti non diabetici e scarsa conformità. Tuttavia, poco dopo, altri studi clinici sono stati pubblicati mostrando lo stesso tipo di risultati: meno sopravvissuti dopo infarto miocardico in pazienti diabetici trattati con terapia antidiabetica orale rispetto alla sola dieta o alla terapia insulinica (16)., Sebbene studi recenti abbiano fatto una distinzione tra le sulfoniluree di vecchia generazione e gli agenti più recenti, la paura di glibenclamide contenente il gruppo benzamido esiste ancora. Degno di nota, a differenza di glibenclamide, tolbutamide manca il gruppo benzamido, e quindi l’aumento della mortalità descritto nel programma diabete gruppo universitario non poteva essere attribuito all’interazione tra questa frazione e SUR2A esclusivamente.

Nell’UKPDS, la terapia di combinazione di metformina e sulfoniluree è stata associata ad un aumentato rischio di morte correlata al diabete (hazard ratio 1,96) e infarto miocardico fatale (HR 1,79) (2)., In uno studio di coorte retrospettivo più recente basato sulla popolazione, la terapia con sulfonilurea è stata associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare con un 2.1 HR per gli agenti sulfonilurea più vecchi (clorpropamide o tolbutamide) e 1.3 per i farmaci più recenti come gliburide (17). Inoltre, nello studio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), il controllo intensivo del glucosio è stato associato ad un aumento significativo degli eventi ipoglicemici e della mortalità cardiovascolare (18)., Sebbene la subanalisi del contributo di diversi agenti ipoglicemizzanti all’aumento della mortalità in questo studio non sia disponibile, l’associazione di tassi più elevati di ipoglicemia e aumento della mortalità cardiovascolare è inevitabile. Questi risultati aumentano la preoccupazione per gli effetti cardiovascolari avversi che le sulfoniluree possono esercitare, considerando i frequenti eventi ipoglicemici associati a questa classe di farmaci.,

Metformina

La metformina abbassa i livelli plasmatici di glucosio sopprimendo la gluconeogenesi epatica e la glicogenolisi, aumentando al contempo la sensibilità periferica all’insulina. I suoi effetti benefici sul metabolismo del glucosio non sono accompagnati da aumento di peso, un chiaro vantaggio rispetto ad altri OHA comunemente usati. Più studi randomizzati controllati hanno esaminato l’effetto della terapia con metformina sulla pressione sanguigna nei pazienti diabetici. I risultati di questi studi erano incoerenti, che andavano da nessun effetto a un piccolo effetto positivo sulla pressione diastolica (13,19).,

L’effetto della metformina sul profilo lipidico è favorevole. Riduce significativamente i livelli di trigliceridi plasmatici, un risultato correlato al miglioramento dei livelli di glucosio (9). Con la terapia con metformina è stata dimostrata una modesta riduzione dei livelli di LDL. Tuttavia, l’analisi di 29 studi non è riuscita a dimostrare un aumento significativo dei livelli di HDL con metformina (19). Gli studi non hanno inoltre dimostrato un chiaro beneficio della metformina sulla microalbuminuria nei pazienti diabetici (14).

È stato esaminato l’effetto della metformina sull’infiammazione sistemica che accompagna l’aterosclerosi., Sebbene sia associata a ridotto stress ossidativo e a livelli inferiori di proteina C-reattiva nei soggetti trattati, la terapia con metformina ha portato ad un aumento dei livelli plasmatici di TNF-α nei soggetti magri. Degno di nota, i livelli di TNF-α non sono cambiati nei soggetti obesi trattati con metformina (20). La metformina esercita anche un’influenza positiva sulla disfunzione endoteliale e sulle anomalie della coagulazione correlate al diabete.

L’effetto della metformina sui marcatori clinici surrogati delle malattie cardiovascolari è stato affrontato da Matsumoto et al. (21)., In questo studio, la terapia con metformina è stata associata ad una progressione attenuata dello spessore della carotide intima-media (IMT). Tuttavia, i risultati di questo studio sono discutibili a causa del suo design in aperto e del numero limitato di soggetti inclusi. Inoltre, la validità dell’associazione tra progressione IMT e futuri eventi cardiovascolari non è stata completamente confermata. Nello studio di Salonen e Salonen (22), l’aumento degli eventi cardiovascolari non era significativamente correlato all’IMT carotidea. In un altro studio di Bots et al.,, l’associazione tra IMT ed eventi cardiovascolari non ha raggiunto la significatività statistica dopo altro aggiustamento del fattore di rischio (23). Ciò era in contrasto con l’incidenza di ictus che era chiaramente correlata alla IMT.

Lo studio UKPDS è stato il primo a dimostrare un miglioramento dell’outcome clinico con metformina in soggetti diabetici. La monoterapia con metformina in combinazione con la dieta ha migliorato l’esito cardiovascolare con una riduzione del 39% dei tassi di infarto miocardico, rispetto alla terapia convenzionale da sola nei pazienti in sovrappeso (2)., Inoltre, lo studio di monitoraggio post-trial dell’UKPDS ha dimostrato una riduzione del rischio del 33% nei pazienti trattati con metformina (7). L’aumento della sensibilità all’insulina e l’aumento dell’attività fibrinolitica dovuta alla riduzione dei livelli di inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1 sono possibili spiegazioni per il risultato favorevole (24).,

Tuttavia, in un’analisi combinata dei dati dello stesso studio e in uno studio supplementare in cui la metformina è stata somministrata in associazione con sulfoniluree, l’effetto della metformina sugli esiti cardiovascolari non è stato dimostrato, a causa dell’aumento della mortalità cardiovascolare nel gruppo di associazione (HR 1,96) (2).

In uno studio retrospettivo di coorte basato sulla popolazione, la metformina è stata associata ad una leggera diminuzione della mortalità cardiovascolare. Tuttavia, questo cambiamento non ha raggiunto la significatività statistica (17)., Dati insieme, l’accumulo di dati indica un possibile effetto favorevole della terapia con metformina sull’esito cardiovascolare (25); tuttavia, sono ancora necessari dati aggiuntivi per dimostrare che la metformina riduce significativamente gli eventi cardiovascolari e la mortalità cardiovascolare nei pazienti diabetici.

I tiazolidinedioni

I tiazolidinedioni (TZD) attivano il recettore attivato dal proliferatore del fattore di trascrizione perossisoma (PPAR)–γ., Al momento dell’attivazione, PPAR-γ modula l’espressione dei geni coinvolti nel metabolismo del glucosio e dei lipidi che porta alla diminuzione della resistenza all’insulina e al miglioramento della funzione delle cellule β. I TZD sono associati ad aumento di peso, aumento del grasso sottocutaneo e una possibile diminuzione del tessuto adiposo viscerale (26). I due TZD più frequentemente utilizzati, rosiglitazone e pioglitazone, hanno effetti differenziali sul profilo lipidico. Pioglitazone abbassa i trigliceridi e aumenta i livelli di HDL con un effetto neutro sulle LDL. Rosiglitazone aumenta HDL e LDL, lasciando invariati i livelli dei trigliceridi (26,27)., È interessante notare che questi risultati sono stati descritti in pazienti che non assumevano agenti ipolipemizzanti. In uno studio su pazienti che erano già stati trattati con statine, il passaggio da rosiglitazone a pioglitazone ha determinato una riduzione dei livelli di trigliceridi e LDL, rendendo HDL immodificato (28).

I tiazolidinedioni esercitano effetti favorevoli sull’ipertensione abbassando la pressione arteriosa sia sistolica che diastolica rispetto al placebo e ad altri OHA (29)., Le proprietà di abbassamento della pressione sanguigna di TZDs sono almeno in parte correlate al miglioramento della funzione endoteliale e al ripristino della reattività vascolare.

Come monoterapia e in combinazione, le TZD riducono la microalbuminuria, suggerendo proprietà renoprotettive e una migliore funzione endoteliale (14).

In generale, le TZD dimostrano caratteristiche antinfiammatorie, con riduzione dei livelli di proteina C-reattiva e TNF-α (27) e aumento delle concentrazioni plasmatiche di adiponectina nei pazienti trattati (30). I TZD sembrano anche avere effetti benefici sulla stabilità della placca e sull’attività fibrinolitica.,

Diversi studi hanno esaminato l’effetto della TZDs sui marcatori surrogati clinici delle complicanze cardiovascolari. La terapia con Pioglitazone è stata associata a una ridotta IMT carotidea rispetto alla glimepiride, indipendentemente dal controllo glicemico (31). Tuttavia, i risultati di outcome cardiovascolare non possono essere estrapolati da questi dati a causa della mancanza di una solida associazione tra IMT e outcome cardiovascolare., Allo stesso modo, la riduzione del tasso di restenosi dello stent con rosiglitazone (32) e pioglitazone (33) valutata mediante angiografia coronarica non può essere interpretata in modo conclusivo come una riduzione degli eventi cardiovascolari. L’interazione tra questi farmaci e la reazione di riparazione tissutale nel sito di posizionamento dello stent e la sua rilevanza per gli eventi cardiaci richiede ulteriori indagini.

Nel confronto tra Pioglitazone vs., Glimepiride sulla progressione dell’aterosclerosi coronarica in pazienti con diabete di tipo 2 (PERISCOPIO), il volume dell’ateroma coronarico è stato valutato mediante ecografia coronarica intravascolare. In questo studio, pioglitazone è stato associato a una diminuzione dello 0,16% del volume percentuale di ateroma, rispetto a glimepiride, dove il volume percentuale di ateroma è aumentato dello 0,73% (34). Sebbene promettenti, questi risultati non possono essere considerati chiari risultati clinici favorevoli.

I dati degli ultimi anni hanno indotto preoccupazione per la sicurezza cardiovascolare di TZDs., La meta-analisi di Nissen e Wolski (35) ha dimostrato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico nei pazienti trattati con rosiglitazone. Sebbene non sia statisticamente significativo, una tendenza all’aumento della morte cardiovascolare (P = 0,06) è motivo di preoccupazione. In una successiva meta-analisi di Singh et al. (36), i dati sull’aumento dell’IM sono stati confermati. Tuttavia, i dati sulla mortalità cardiovascolare non sono stati riprodotti.

L’effetto di pioglitazone sull’esito clinico è stato esaminato nello studio clinico prospettico di pioglitAzone Nello studio Proactive (macroVascular Events) (37)., In questo studio, pioglitazone è stato esaminato per la prevenzione secondaria in pazienti con malattia macrovascolare accertata. Sebbene l’analisi post hoc del sottogruppo con infarto miocardico precedente abbia dimostrato una significativa riduzione del rischio di infarto miocardico ricorrente o sindrome coronarica acuta (38), nello studio originale non è stata dimostrata alcuna riduzione significativa degli eventi cardiovascolari. In una recente meta-analisi di studi randomizzati, pioglitazone è stato associato a una riduzione della mortalità per tutte le cause, ma non ha avuto alcun effetto sugli eventi coronarici non fatali (39).,

inibitori della α-glucosidasi

Inibendo le glucosidasi intestinali, gli inibitori della α-glucosidasi provocano un ritardato assorbimento dei carboidrati e un appiattimento della curva del glucosio postprandiale. Nonostante i risultati coerenti sul miglioramento della glicemia con questi agenti, la maggior parte degli studi non ha dimostrato alcun effetto sul profilo lipidico, sulla pressione sanguigna o sulla microalbuminuria (9). Nello studio STOP-NIDDM, la terapia con acarbosio è stata associata a una diminuzione dei tassi di infarto miocardico (40)., Tuttavia, questi risultati sono stati profondamente messi in discussione a causa della progettazione dello studio e principalmente del numero molto ridotto di soggetti inclusi. Pertanto, mancano studi ampi e ben progettati che esaminino i punti finali clinici con inibitori della α-glucosidasi.

Infine, non vi è alcuna chiara evidenza che un buon controllo glicemico migliori il rischio di complicanze macrovascolari. Nonostante la grande quantità di dati sugli effetti degli OHA su diversi marcatori surrogati metabolici e clinici, l’evidenza di un esito clinico cardiovascolare favorevole è relativamente scarsa., Tuttavia, ci sono seri problemi di sicurezza per alcuni OHA, come sulfoniluree e TZD. Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare ulteriormente i benefici e le menomazioni degli OHA comunemente usati.