US Pharm. 2019;44(2):HS9-HS12.
ABSTRACT: Gli inibitori del cotransporter 2 (SGLT2) Sodio-glucosio hanno dimostrato di conferire benefici nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca, malattie cardiovascolari e malattie renali. Questa classe di farmaci è stata anche associata a importanti eventi avversi, tra cui chetoacidosi diabetica nei pazienti con diabete di tipo 1 e amputazioni degli arti e infezioni del tratto genitale e urinario nei pazienti con diabete di tipo 2., Sebbene i farmaci antidiabetici orali siano spesso sospesi nell’ambiente ospedaliero, è importante capire il loro ruolo in determinate condizioni di comorbidità. L’uso di inibitori SGLT2 nel diabete di tipo 1 è ancora in discussione, ma il loro uso in pazienti con diabete di tipo 2 con malattie cardiovascolari, malattie renali o insufficienza cardiaca è stato stabilito in diversi studi di grandi dimensioni.
Il diabete di tipo 2, che colpisce più di 415 milioni di adulti a livello globale, è un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari.,1 I pazienti con diabete di tipo 2 hanno un aumentato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, insufficienza cardiaca, malattia renale e morte.2 Sodio-glucosio cotransporter 2 (SGLT2) inibitori sono una classe di farmaci per il diabete approvato per il trattamento del diabete di tipo 2. I farmaci in questa classe (le compresse orali empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin) hanno guadagnato la trazione come agenti preferiti per il diabete di tipo 2 a causa della recente scoperta che offrono protezione cardiovascolare e renale in questi pazienti., Gli inibitori SGLT2 sono stati utilizzati anche in pazienti con diabete di tipo 1, ma studi multipli hanno dimostrato che conferiscono un aumentato rischio di chetoacidosi diabetica.3
Gli inibitori di SGLT2, che sono stati chiamati glucosuretici, hanno meccanismi multipli che riducono l’iperfiltrazione glomerulare, la pressione sanguigna, la ritenzione di liquidi, il peso corporeo e la glicemia.4 Gli inibitori SGLT2 bloccano i cotrasportatori sodio-glucosio nel tubulo contorto prossimale nel rene, abbassando la soglia di glucosio del rene e diminuendo così il riassorbimento renale del glucosio., Pertanto, a differenza di altri farmaci diabetici, come l’insulina, gli inibitori SGLT2 dipendono dai livelli di glucosio nel sangue; questo riduce la probabilità di ipoglicemia. Questa classe di farmaci ha meccanismi d’azione pleiotropici: la riduzione della pressione arteriosa avviene inizialmente attraverso la diuresi osmotica, ma quando l’agente viene usato cronicamente, avviene attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Inoltre, i trasportatori di sodio-glucosio situati all’esterno del rene contribuiscono agli effetti pleiotropici.,5 Studi recenti hanno stabilito che gli inibitori SGLT2 offrono un beneficio nelle malattie cardiovascolari, nella malattia renale cronica (CKD) e nell’insufficienza cardiaca.1,5-7
Negli studi MACE (Major adverse cardiovascular Events) sugli inibitori di SGLT2 e in ulteriori analisi post-marketing si è verificato un aumento delle segnalazioni di eventi avversi gravi. Di preoccupazione sono i maggiori rischi di amputazione degli arti inferiori e frattura ossea, chetoacidosi diabetica, danno renale acuto (AKI), gravi infezioni del tratto urinario e-più recentemente—cancrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo).,7-10 Pazienti che prendono gli inibitori SGLT2 che avvertono AKI hanno spesso anomalie dell’elettrolito o del liquido, particolarmente disidratazione. Pertanto, al fine di limitare il rischio di AKI, gli inibitori di SGLT2 devono essere sospesi nei pazienti disidratati o con scarso stato nutrizionale o di idratazione. Anche se questi farmaci sono spesso interrotti al momento del ricovero in ospedale, è importante capire gli effetti negativi di questi farmaci.
Beneficio cardiovascolare
Sono stati condotti diversi studi di grandi dimensioni sugli inibitori SGLT2: EMPA-REG, il programma CANVAS e DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG è stato un ampio studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con diabete di tipo 2 trattati con empagliflozin 10 mg al giorno, empagliflozin 25 mg al giorno o placebo.6 Pazienti con Empagliflozin hanno avuto un’incidenza significativamente più bassa dell’outcome primario composito, che è stato mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale (IM) o ictus non fatale rispetto al placebo. I pazienti avevano anche significativamente più bassi mortalità per tutte le cause, mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca come endpoint individuali.,6
Il programma CANVAS è stato un ampio studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con diabete di tipo 2 trattati con canagliflozin 300 mg al giorno, canagliflozin 100 mg al giorno o placebo.7 Pazienti con Canagliflozin hanno avuto un risultato composito significativamente più basso di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale rispetto al placebo. Anche i pazienti trattati con canagliflozin hanno avuto un numero significativamente inferiore di ricoveri per insufficienza cardiaca.7
Il più grande dei trial MACE, DECLARE-TIMI 58, ha riportato risultati simili a quelli per EMPA-REG e il programma CANVAS.,1 Questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg al giorno o placebo. Sebbene i pazienti presentassero risultati simili di MACE, i pazienti con dapagliflozin presentavano tassi significativamente più bassi di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto ai pazienti trattati con placebo.1
Un’analisi secondaria di EMPA-REG ha rilevato, oltre al beneficio cardiovascolare, una diminuzione del tasso di ospedalizzazione per tutte le cause rispetto al placebo.,Sebbene il programma CANVAS non abbia dimostrato un beneficio significativo della MAZZA, c’era una tendenza verso la protezione cardiovascolare e studi più recenti hanno mostrato un beneficio cardiovascolare per canagliflozin. Il beneficio cardiovascolare degli inibitori SGLT2 li ha resi un agente chiave di seconda linea nel trattamento del diabete di tipo 2. Recentemente, Persson e colleghi hanno pubblicato uno studio osservazionale multinazionale che ha confrontato il beneficio cardiovascolare della terapia con inibitori della dapagliflozin rispetto alla dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).,Dapagliflozin è stato associato a minori rischi di MACIS, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e mortalità per tutte le cause rispetto agli inibitori della DPP-4. Gli hazard ratio per i singoli componenti di MACE (infarto miocardico, ictus e mortalità cardiovascolare) sono stati numericamente inferiori nel gruppo trattato con dapagliflozin, ma non significativamente.11
Prevenire esacerbazioni e ricoveri per insufficienza cardiaca
I ricoveri per insufficienza cardiaca possono portare a risultati scarsi e sono una delle principali spese sanitarie., I ricoveri per insufficienza cardiaca sono un onere per il paziente e costosi per il sistema sanitario.12 Inibitori SGLT2 hanno dimostrato di ridurre la pressione sanguigna, BMI, e proteinuria; promuovono anche la minzione perché abbassando la soglia di glucosio nei tubuli renali può diminuire la ritenzione di liquidi. EMPA-REG, il programma CANVAS e DECLARE-TIMI 58 hanno dimostrato che l’uso di inibitori SGLT2 può ridurre significativamente i ricoveri per insufficienza cardiaca.,1,6,7 Lo studio di Persson e colleghi ha sottolineato il beneficio degli inibitori SGLT2 rispetto ad altri agenti diabetici, inclusi gli agonisti del peptide-1 (GLP-1) del glucagone e gli inibitori del DPP-4, nel ridurre i ricoveri per insufficienza cardiaca in pazienti con diabete di tipo 2.11
Protezione renale e rischio AKI
Sulla base di una piccola riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata iniziale osservata, inizialmente ci si aspettava che gli inibitori di SGLT2 presentassero un potenziale danno e un rischio di AKI nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica.,13 In seguito è stato dimostrato che questa classe di farmaci contribuisce alla protezione renale riducendo la proteinuria, abbassando la pressione sanguigna e aiutando nella rimozione dei liquidi. Sebbene quando usati da soli questi agenti potrebbero non mostrare molto beneficio, quando sono combinati, possono avere un beneficio significativo nei pazienti con CKD. Lo studio EMPA-REG OUTCOME trial ha rivelato una significativa diminuzione dell’incidenza o peggioramento della nefropatia, progressione della macroalbuminuria, raddoppio del livello di creatinina sierica con un eGFR ≤45 mL/minuto/1,73 m2 ed esito renale composito., L ‘esito renale composito è stato il raddoppio del livello di creatinina sierica con un eGFR ≤45 ml/minuto / 1,73 m2, l’ inizio della terapia sostitutiva renale o la morte per malattia renale.4 Il programma CANVAS ha mostrato una diminuzione della progressione dell’albuminuria e una riduzione dell’esito composito del 40% di diminuzione dell’eGFR, necessità di terapia sostitutiva renale o morte renale.7,14 Significativamente, DECLARE-TIMI 58 ha rilevato una diminuzione ≥40% di eGFR a <60 mL/minuto/1,73 m2, malattia renale allo stadio terminale o morte per causa renale o cardiovascolare.,1 Con empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin è stato mostrato un beneficio renale, o una tendenza verso di esso. Ciò è stato dimostrato anche a un livello inferiore di funzionalità renale in cui il beneficio ipoglicemizzante non è osservato.15
Chetoacidosi diabetica
Nel 2015, la FDA ha ricevuto segnalazioni di chetoacidosi diabetica (DKA) associata all’uso di inibitori SGLT2.16 Successivamente, sono state riportate ulteriori segnalazioni di pazienti che sviluppavano DKA euglicemica (definita come glicemia <200-250 mg/dL)., Ci sono state anche diverse segnalazioni di pazienti con diabete di tipo 1 che sviluppavano DKA euglicemico, sebbene l’uso di inibitori SGLT2 sia off-label in questa popolazione.17
Per determinare il rischio relativo di DKA nei pazienti che assumono inibitori SGLT2, Blau e colleghi hanno confrontato l’incidenza di DKA correlata a SGLT2 nel sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA con quella per gli inibitori della DPP-4.18 Hanno scoperto che il rischio di sviluppare DKA era circa 14 volte più alto per gli inibitori SGLT2 e il 71% di questi casi era chetoacidosi euglicemica.,Allo stesso modo, in uno studio basato su register utilizzando una coorte adattata alla propensione di oltre 21.000 pazienti in Svezia e Danimarca, Ueda e colleghi hanno confrontato l’incidenza di DKA per inibitori SGLT2 rispetto agli agonisti del recettore GLP-1, e il rischio di DKA è stato raddoppiato nei pazienti trattati con inibitori SGLT2 (0,6% vs. 1,3%).19 È importante che i medici, in particolare quelli che prestano assistenza ospedaliera, siano consapevoli di questo rischio. Sebbene questi eventi si siano verificati in una piccola percentuale di pazienti che ricevevano una terapia con inibitori di SGLT2, la gravità della DKA, così come il potenziale di diagnosi errata, è elevata.,
Studi recenti hanno confrontato l’effetto di dosi crescenti di empagliflozin e dapagliflozin rispetto al placebo sulla riduzione dell’A1C, sulla perdita di peso e sul rischio di esiti avversi—incluso DKA—in pazienti con diabete di tipo 1. In particolare, con dosi crescenti di inibitori SGLT2, entrambi gli studi hanno riscontrato una maggiore riduzione di A1C, una maggiore perdita di peso e un rischio più elevato di DKA.20,21
Dato il rischio, il medico deve valutare criticamente se un paziente è candidato alla terapia con inibitori SGLT2., La farmacoterapia individualizzante è fondamentale e dovrebbe essere basata su fattori tra cui la propensione del paziente alla disidratazione, la riduzione del cibo e/o dell’apporto calorico e future malattie acute., Una considerazione socio-comportamentale per la farmacoterapia è stata studiata da Abdelgadir e colleghi in vari paesi musulmani durante il mese di Ramadan, quando la maggior parte dei musulmani si astiene dal mangiare e bere per 14-16 ore al giorno; durante questo mese, si sono verificati tassi più elevati di DKA indipendentemente dai farmaci prescritti, così come tassi più elevati di ipoglicemia nei pazienti che22,23
Eventi avversi
Gli inibitori di SGLT2 sono stati ritenuti sicuri al momento dell’approvazione, ma, sempre più spesso, continuano a comparire segnalazioni di eventi avversi gravi., Il programma CANVAS ha rivelato non solo una diminuzione di tutti gli eventi avversi gravi rispetto al placebo, ma anche un aumento delle infezioni genitali, della diuresi osmotica, delle fratture e delle amputazioni degli arti inferiori. Un duplice aumento delle amputazioni degli arti inferiori ha portato ad un avvertimento della scatola nera per i pazienti trattati con canagliflozin. Le amputazioni erano più comuni nei pazienti con una storia di amputazione e malattia vascolare periferica.7 Malattia vascolare periferica e una storia di amputazione non sono rari nei pazienti con diabete di tipo 2.,
Lo studio di coorte basato sul registro di Ueda e colleghi ha confrontato gli eventi avversi in pazienti che erano stati recentemente iniziati con inibitori SGLT2 o agonisti del recettore GLP-1.19 Queste sono le uniche classi di farmaci approvate dalla FDA per la riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2, che li ha resi un’opzione attraente per la terapia di seconda linea nei pazienti con queste due condizioni. Nello studio Ueda e colleghi, un numero significativamente maggiore di pazienti che assumevano agonisti del recettore GLP-1 è stato sottoposto ad amputazione degli arti inferiori (hazard ratio 2,32; IC al 95%, 1,37-3,91) e ha sperimentato DKA (HR 2,12; IC al 95%, 1.,01-4.52).L ‘ incidenza di AKI, fratture ossee, infezioni gravi del tratto urinario,tromboembolismo venoso e pancreatite acuta è risultata simile tra i gruppi. La maggior parte dei pazienti (61%) ha ricevuto dapagliflozin e l’inibitore SGLT2 meno usato è stato canagliflozin (1%).19
Conclusione
Nelle condizioni appropriate, i pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 possono trarre beneficio dagli inibitori della SGLT2. Questi farmaci hanno dimostrato di migliorare i ricoveri per insufficienza cardiaca, malattie cardiovascolari e malattie renali in pazienti con diabete di tipo 2.,1,6,7 Alcune eccezioni includono uno stato di scarsa idratazione, una storia di amputazioni e una malattia vascolare periferica. I pazienti con una storia di disidratazione, amputazione o malattia vascolare periferica possono manifestare un aumento degli eventi avversi e questi fattori devono essere presi in considerazione quando si sta prendendo in considerazione l’inizio o la continuazione di un inibitore SGLT2.1,6,7,22,23 Inibitori SGLT2 non sono attualmente raccomandati per i pazienti con diabete di tipo 1, e questi agenti conferiscono un rischio più elevato di DKA.16,18,19
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