orális antidiabetikumok és cardiovascularis klinikai kimenetel: van-e bizonyíték?
az a bizonytalanság, hogy az orális hipoglikémiás szerek (OHAs) hozzájárulnak a makrovaszkuláris szövődmények megelőzéséhez, világszerte befolyásolja az orvosok és a betegek döntéshozatalát., Ez a bizonytalanság több tényező közvetlen következménye: a különböző osztályokból származó gyógyszerek sokfélesége, hatalmas mennyiségű információ, amely nagyrészt az ipar által szponzorált klinikai vizsgálatokból származik, és agresszív marketing. Egy szisztematikus felülvizsgálata Bolen et al. (7), Az OHAs 216 tanulmányát elemezték. Arra a következtetésre jutottak, hogy a kardiovaszkuláris mortalitást csökkentő OHAs bizonyítékai még mindig nem meggyőzőek. Jelenlegi áttekintésünk a cardiovascularis kockázati tényezőkre és a különböző OHAs-ok klinikai kimenetelére vonatkozó bizonyítékok állapotát mutatja be.,
Szulfonilureák
Szulfonilureák gyakoroljon a tevékenység keresztül indukciós inzulin kibocsátás által hasnyálmirigy β-sejtek. A β-sejt membránon az 1-es szulfonilurea receptorhoz (SUR1) való kötődéskor ezek a szerek a szomszédos kálium ATP-függő (KATP) csatorna lezárását indukálják, ami membrán depolarizációhoz vezet. A plazmamembránban a feszültséggátos kalciumcsatornák későbbi megnyitása fokozott intracelluláris kalciumkoncentrációt és inzulin felszabadulást eredményez (8).,
amellett, hogy erős hipoglikémiás szerek, a szulfonilureák alkalmazása jelentős súlygyarapodással és az elhízás súlyosbodásával jár együtt, ennek a nemkívánatos mellékhatásnak a káros következményeivel együtt (8). Bár egyes vizsgálatok szerény javulást mutattak a lipidprofilban, a szulfonilurea-kezelés változása nem érte el a statisztikai szignifikanciát (9). A tanulmány szerint Charbonnel et al. (10) a gliklazid monoterápia az LDL-szint 5% – os, a trigliceridek 14% – os csökkenését eredményezte az 52 hetes követés során., A metformin-terápiához adva a gliklazid kismértékben befolyásolta az LDL (3%) és a triglicerid (7%) szintet (11). A gliklaziddal megfigyelt javuló lipidprofil a pioglitazon-terápiához képest szerény volt az utóbbi két vizsgálatban. Ez a megállapítás azt az elkerülhetetlen feltételezést váltotta ki, hogy a javított lipidprofil kizárólag a gliklazid jobb glikémiás kontrolljának tükröződése. Figyelemre méltó, hogy a metiglinid terápia lipidprofilra gyakorolt hatása a különböző vizsgálatok között nem volt következetes.
nincs bizonyíték arra, hogy a szulfonilureák pozitív hatással vannak a vérnyomásra., Mindazonáltal egy 52 hetes glyburid-kezelés a szisztolés vérnyomás kis emelkedésével járt (12). A gliklazid-kezeléssel (13) kisebb vérnyomáscsökkenés (0, 7 Hgmm szisztolés és 0, 6 Hgmm diasztolés) társult. Ugyanakkor a gliklazid-kezelésben részesülő betegeknél az újonnan diagnosztizált magas vérnyomás és a fennálló magas vérnyomás súlyosbodásának incidenciája emelkedett a metformin és a pioglitazon terápiához képest ugyanabban a vizsgálatban.
a szulfonilurea-kezelés mikroalbuminuriára gyakorolt hatását vizsgáló vizsgálatok ellentmondásos eredményeket mutattak., A gliklazid monoterápia pozitív hatást gyakorolt a mikroalbuminuriára diabéteszes betegeknél (14). A meglévő metformin-terápiához adva azonban a gliklazidnak egy vizsgálatban (14) nem volt további renoprotektív előnye, sőt egy másik vizsgálatban (11) káros hatása sem volt.
a szulfonilureák gyulladásos markerekre gyakorolt hatása ellentmondásos, és az ezeket a végpontokat vizsgáló vizsgálatok viszonylag kicsiek, kérdéseket vetve fel azok érvényességével kapcsolatban.
a szulfonilurea-kezelés fokozott cardiovascularis kockázatával kapcsolatos aggodalmak fiziológiai és klinikai adatokból származnak., Míg a SUR1 β-sejtekben expresszálódik, a SUR2A és a SUR2B kardiomiocitákban, illetve simaizomsejtekben expresszálódik. A KARDIOMIOCITÁKBAN a KATP-csatorna fontos szerepet játszik a szív ischaemiához való alkalmazkodásában. Ischaemiás állapotban a KATP nyitva marad, lehetővé téve az izomlazítást, az érrendszeri dilatációt, valamint a csökkent oxigénigényt. A csatorna farmakológiai lezárásakor a szív adaptációs mechanizmusa károsodott, ami fokozott izomsejt-nekrózishoz és kiterjedtebb szívkárosodáshoz vezet az akut ischaemiára adott válaszként., Nevezetesen, a glibenklamidról kimutatták, hogy káros hatással van az ischaemiához való kardiomiocita adaptációra az állati modellekben. A benzamido és a sur2a közötti lehetséges interakció a szívizomsejtekben a glibenklamiddal kapcsolatos lehetséges nemkívánatos kardiális események fiziológiás magyarázata. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy a glibenklamid csökkent szívritmuszavarokkal jár az ischaemia esetén állati modellekben.,
1970-ben az egyetemi csoport Diabetes programja a tolbutamiddal kezelt csoportban szignifikánsan növelte a cardiovascularis mortalitást a placebóval és az inzulinkezeléssel összehasonlítva (15). Az egyetemi csoport Diabetes program eredményeit széles körben kritizálták a randomizációs hibák, a nem diabetikus betegek bevonása, valamint a rossz megfelelés miatt. Röviddel ezután azonban más, hasonló típusú eredményeket mutató klinikai vizsgálatokat is közzétettek: kevesebb túlélő volt a MI után az orális antidiabetikus terápiával kezelt diabéteszes betegeknél, összehasonlítva a csak étrenddel, vagy az inzulinkezeléssel (16)., Bár a legújabb tanulmányok különbséget tettek az idősebb generációs szulfonilureák és az újabb szerek között, a benzamido-csoportot tartalmazó glibenklamidtól való félelem továbbra is fennáll. Figyelemre méltó, hogy a glibenklamiddal ellentétben a tolbutamidból hiányzik a benzamido-csoport, így az egyetemi csoport Diabetes programjában leírt megnövekedett mortalitás nem tulajdonítható kizárólag e rész és a SUR2A közötti kölcsönhatásnak.
a UKPDS, kombinációs terápia a metformin-szulfonilureák volt kapcsolódó fokozott a kockázata a cukorbetegség kapcsolatos halál (kockázati arány 1.96), valamint a halálos MI (HR 1.79) (2)., Egy újabb retrospektív népesség-alapú kohorsz tanulmány mutatja, hogy a terápia kapcsolódó fokozott kardiovaszkuláris mortalitás egy 2.1 HR idősebb mutatja szerek (klórpropamid, vagy tolbutamid) 1,3 újabb gyógyszerek, mint glyburide (17). Továbbá, a Cselekvési, hogy Ellenőrizzék Kardiovaszkuláris Kockázata a Cukorbetegség (ACCORD) tanulmány, intenzív vércukor kontroll társult jelentős növekedés a hipoglikémiás események, cardiovascularis mortalitás (18)., Bár ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a különböző glükózcsökkentő szerek hozzájárulásának szubanalízise a megnövekedett mortalitáshoz, elkerülhetetlen a magasabb hipoglikémia és a megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitás társulása. Ezek az eredmények növelik a szulfonilureák káros kardiovaszkuláris hatásaival kapcsolatos aggodalmat, figyelembe véve az ebbe a gyógyszercsoportba tartozó gyakori hipoglikémiás eseményeket.,
Metformin
a Metformin csökkenti a plazma glükóz szintje elnyomja máj glükoneogenezis, valamint glikogenolízis, miközben növeli a perifériás inzulin érzékenységet. A glükóz anyagcserére gyakorolt jótékony hatásait nem kíséri súlygyarapodás, egyértelmű előny az egyéb általánosan használt OHAs-szal szemben. Több randomizált, kontrollos vizsgálatban a metformin-kezelés hatását vizsgálták a cukorbetegek vérnyomására. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei ellentmondásosak voltak, a diasztolés vérnyomásra gyakorolt kis pozitív hatástól kezdve (13,19).,
a metformin lipidprofilra gyakorolt hatása kedvező. Jelentősen csökkenti a plazma triglicerid szintjét, ami a jobb glükózszinthez (9) kapcsolódik. Metformin-kezeléssel az LDL-szint szerény csökkenését igazolták. 29 vizsgálat elemzése azonban nem mutatott szignifikáns HDL-emelkedést metforminnal (19). A vizsgálatok azt sem igazolták, hogy a metformin egyértelműen előnyös lenne a mikroalbuminuriára diabéteszes betegeknél (14).
a metformin érelmeszesedést kísérő szisztémás gyulladásra gyakorolt hatását vizsgálták., Bár csökkent oxidatív stresszel és alacsonyabb C-reaktív proteinszinttel jár a kezelt betegeknél, a metformin-kezelés a TNF-α plazmaszintjének emelkedéséhez vezetett sovány egyénekben. Figyelemre méltó, hogy a TNF-α szint nem változott a metforminnal kezelt elhízott betegeknél (20). A Metformin pozitív hatást gyakorol az endothel diszfunkcióra és a cukorbetegséggel kapcsolatos véralvadási rendellenességekre is.
a metformin kardiovaszkuláris betegség klinikai helyettesítő markereire gyakorolt hatását a Matsumoto et al. (21)., Ebben a vizsgálatban a metformin-kezelés a carotis intima-media thickness (IMT) attenuált progressziójával társult. Ennek a tanulmánynak az eredményei azonban megkérdőjelezhetők a nyílt címke kialakítása, valamint a korlátozott számú téma miatt. Ezenkívül az IMT progressziója és a jövőbeni kardiovaszkuláris események közötti összefüggés érvényességét nem erősítették meg teljesen. Salonen és Salonen (22) tanulmányában a cardiovascularis események növekedése nem volt szignifikánsan összefüggésben a carotis IMT-vel. Egy másik tanulmány szerint Bots et al.,, az IMT és a cardiovascularis események közötti összefüggés más kockázati tényezők kiigazítását követően nem érte el a statisztikai szignifikanciát (23). Ez ellentétben állt az IMT-vel egyértelműen összefüggő stroke előfordulásával.
az UKPDS-vizsgálat volt az első, amely diabeteses betegeknél a metforminnal javult klinikai eredményt mutatott. A metformin monoterápia az étrenddel együtt javította a kardiovaszkuláris kimenetelt, 39% – kal csökkentve a MI-arányokat, szemben a csak a hagyományos terápiával túlsúlyos betegeknél (2)., Ezenkívül az UKPDS vizsgálat utáni monitoring vizsgálat 33%-os kockázatcsökkenést mutatott a metforminnal kezelt betegeknél (7). A kedvező eredmény magyarázata a fokozott inzulinérzékenység és a fokozott fibrinolitikus aktivitás a plazminogén aktivátor inhibitor 1 szintjének csökkenése miatt (24).,
ennek Ellenére az összesített adatok elemzése ugyanabból a tárgyalás, illetve egy kiegészítő tárgyalás, ahol adott metforminnal kombinálva szulfonilureák, a hatása, a metformin a kardiovaszkuláris eredmények nem támasztották alá, a megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitás a kombináció csoport (HR 1.96) (2).
egy retrospektív populáció alapú kohorsz vizsgálatban a metformin a cardiovascularis mortalitás enyhe csökkenésével társult. Ez a változás azonban nem érte el a statisztikai jelentőséget (17)., A felhalmozódó adatok együttesen azt mutatják, hogy a metformin-kezelés kedvező hatással lehet a kardiovaszkuláris kimenetelre (25); azonban további adatokra van szükség annak bizonyításához, hogy a metformin jelentősen csökkenti a kardiovaszkuláris eseményeket és a kardiovaszkuláris mortalitást cukorbetegeknél.
tiazolidindionok
tiazolidindionok (TZDs) aktiválják a peroxiszóma proliferátor–aktivált receptor (PPAR)-γ transzkripciós faktort., Aktiváláskor a PPAR-γ modulálja a glükóz-és lipidanyagcserében részt vevő gének expresszióját, ami csökkent inzulinrezisztenciához és jobb β-sejt funkcióhoz vezet. A TZDs súlygyarapodással, a bőr alatti zsír növekedésével, valamint a zsigeri zsírszövet esetleges csökkenésével jár (26). A két leggyakrabban használt TZD-nek, a roziglitazonnak és a pioglitazonnak differenciált hatása van a lipidprofilra. A pioglitazon csökkenti a triglicerideket és növeli a HDL-szinteket, semleges hatással az LDL-re. A roziglitazon növeli a HDL-t és az LDL-t, így a trigliceridszint változatlan marad (26,27)., Érdemes megjegyezni, hogy ezeket az eredményeket olyan betegeknél írták le, akik nem voltak lipidcsökkentő szerekkel. Egy már sztatinokkal kezelt betegeken végzett vizsgálatban a roziglitazonról pioglitazonra való átállás csökkentette a triglicerid-és LDL-szintet, és a HDL változatlan maradt (28).
a tiazolidindionok kedvező hatást fejtenek ki a magas vérnyomásra azáltal, hogy mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást csökkentik, összehasonlítva a placebóval és más Ohákkal (29)., A TZDs vérnyomáscsökkentő tulajdonságai legalább részben a jobb endothel funkcióhoz és az érrendszeri reaktivitás helyreállításához kapcsolódnak.
monoterápiában és kombinációban a tzds csökkenti a mikroalbuminuriát, ami renoprotektív tulajdonságokra és az endothel funkció javulására utal (14).
általában a tzds gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, a C-reaktív protein és a TNF-α szint csökkenésével (27), valamint az adiponektin plazmakoncentrációjának emelkedésével a kezelt betegeknél (30). Úgy tűnik, hogy a tzds jótékony hatással van a plakk stabilitására és a fibrinolitikus aktivitásra is.,
több tanulmány vizsgálta a tzds hatását a cardiovascularis szövődmények klinikai helyettesítő markereire. A pioglitazon-kezelés a glimepiridhez képest csökkent carotis IMT-vel járt, függetlenül a glikémiás kontrolltól (31). A cardiovascularis kimenetel eredményeit azonban nem lehet extrapolálni ezekből az adatokból, mivel az IMT és a cardiovascularis kimenetel között nincs szilárd összefüggés., Hasonlóképpen, a stent restenosis arányának a roziglitazonnal (32) és pioglitazonnal (33) végzett, koszorúér angiográfiával értékelt csökkenése nem értelmezhető egyértelműen a cardiovascularis események csökkenésének. A gyógyszerek és a szövetjavító reakció kölcsönhatása a stent elhelyezés helyén, valamint annak jelentősége a szív eseményekhez további vizsgálatot igényel.
a pioglitazon vs., Glimepirid a koszorúér ateroszklerózis progressziójáról 2-es típusú Diabetes (periszkóp) vizsgálatban a koszorúér ateróma térfogatát intravaszkuláris koszorúér ultrahanggal értékelték. Ebben a vizsgálatban pioglitazon társult 0.16% – os csökkenése százalék zsír mennyisége, míg a glimepirid, ahol százalék zsír mennyisége nőtt 0.73% (34). Bár ígéretes, ezek az eredmények nem tekinthetők egyértelműen kedvező klinikai eredményeknek.
az elmúlt évek adatai aggodalomra adtak okot a tzds kardiovaszkuláris biztonságosságával kapcsolatban., Nissen és Wolski (35) meta-analízise a MI incidenciájának növekedését igazolta a roziglitazonnal kezelt betegeknél. Bár statisztikailag nem szignifikáns, a megnövekedett kardiovaszkuláris halálozás (P = 0, 06) tendenciája aggodalomra ad okot. Egy későbbi meta-analízis Singh et al. (36) a megnövekedett MI-re vonatkozó adatokat megerősítették. A cardiovascularis mortalitásra vonatkozó adatokat azonban nem sokszorosították.
a pioglitazon klinikai kimenetelre gyakorolt hatását a prospektív pioglitazon klinikai vizsgálatban macrovascularis események (proaktív) vizsgálatban (37) vizsgálták., Ebben a vizsgálatban a pioglitazont másodlagos prevencióra vizsgálták a kialakult makrovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél. Bár az alcsoport korábbi MI-vel végzett post hoc analízise szignifikáns kockázatcsökkenést mutatott a visszatérő MI vagy akut coronaria szindróma (38) esetében, az eredeti vizsgálatban nem mutatták ki a cardiovascularis események szignifikáns csökkenését. A randomizált vizsgálatok egy nemrégiben elvégzett meta-analízisében a pioglitazon összefüggésbe hozható az all-cause mortalitás csökkenésével, de nem volt hatással a nem halálos koronária eseményekre (39).,
α-glükozidáz inhibitorok
a bélglükozidázok gátlásával az α-glükozidáz inhibitorok késleltetett szénhidrát felszívódását és a posztprandiális glükózgörbe laposabbá válását eredményezik. Annak ellenére, hogy az ezekkel a szerekkel javult a glikémia, a vizsgálatok többsége nem mutatott hatást a lipidprofilra, a vérnyomásra vagy a mikroalbuminuriára (9). A STOP-NIDDM vizsgálatban az acarbose-kezelést állítólag az MI (40) csökkent arányával társították., Ezeket a megállapításokat azonban mélységesen megkérdőjelezték a tanulmánytervezés miatt, és főként a nagyon kis számú alanyt vonták be. Így hiányoznak az α-glükozidáz inhibitorokkal végzett klinikai végpontokat vizsgáló nagy és jól megtervezett vizsgálatok.
végül nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy a jó glikémiás kontroll javítja a makrovaszkuláris szövődmények kockázatát. Annak ellenére, hogy az OHAs különböző metabolikus és klinikai helyettesítő markerekre gyakorolt hatásairól nagy mennyiségű adat áll rendelkezésre, a kedvező kardiovaszkuláris klinikai eredményekre vonatkozó bizonyítékok viszonylag ritkák., Mindazonáltal egyes OHAs-ok, például a szulfonilureák és a TZD-k esetében komoly biztonsági aggályok merülnek fel. További vizsgálatokra van szükség az általánosan használt OHAs előnyeinek és károsodásainak további jellemzéséhez.
Leave a Reply