US Pharm. 2019;44(2): HS9-HS12.
kivonat: kimutatták, hogy a nátrium-glükóz cotransporter 2 (SGLT2) inhibitorok szívelégtelenségben, szív-és érrendszeri betegségben és vesebetegségben szenvedő diabéteszes betegeknél előnyösek. Ez a gyógyszercsoport jelentős nemkívánatos eseményekkel is összefüggésbe hozható, beleértve a diabeteses ketoacidózist az 1-es típusú cukorbetegeknél, valamint végtag amputációkat, valamint a 2-es típusú cukorbetegeknél a genitális és húgyúti fertőzéseket., Bár az orális antidiabetikus gyógyszereket gyakran abbahagyják a kórházi környezetben, fontos megérteni szerepüket bizonyos komorbid körülmények között. Az SGLT2-inhibitorok 1-es típusú cukorbetegségben való alkalmazását még mindig vitatják, de a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, szív-és érrendszeri betegségben, vesebetegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásukat számos nagy vizsgálatban megállapították.
a 2-es típusú cukorbetegség, amely világszerte több mint 415 millió felnőttet érint, a szív-és érrendszeri betegségek egyik fő kockázati tényezője.,1 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek fokozott ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség, szívelégtelenség, vesebetegség, halál.2 a nátrium-glükóz cotransporter 2 (SGLT2) inhibitorok a 2. típusú cukorbetegség kezelésére jóváhagyott cukorbetegség-gyógyszerek egy csoportja. Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek (az empagliflozin, a kanagliflozin és a dapagliflozin orális tabletta) a 2-es típusú cukorbetegség előnyben részesített hatóanyagaként tapadtak, mivel a közelmúltban felfedezték, hogy ezekben a betegekben kardiovaszkuláris és vesevédelmet kínálnak., Az SGLT2 gátlókat 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél is alkalmazták, de több tanulmány kimutatta, hogy fokozott kockázatot jelentenek a diabéteszes ketoacidózisra.3
az SGLT2 inhibitorok, amelyeket glükozuretikának neveznek, többféle mechanizmussal rendelkeznek, amelyek csökkentik a glomeruláris hiperfiltrációt, a vérnyomást, a folyadékretenciót, a testtömeget és a vércukorszintet.4 az SGLT2 inhibitorok blokkolják a nátrium-glükóz cotransportereket a vese proximális konvolutált tubulusában, csökkentve a vese glükózküszöbét, ezáltal csökkentve a vese glükóz reabszorpcióját., Ezért, ellentétben más diabéteszes gyógyszerekkel, például inzulinnal, az SGLT2 inhibitorok a vércukorszinttől függenek; ez csökkenti a hipoglikémia valószínűségét. Ez a gyógyszerosztály pleiotróp hatásmechanizmusokkal rendelkezik: a vérnyomáscsökkentés kezdetben ozmotikus diurézissel történik, de amikor a hatóanyagot krónikusan alkalmazzák, a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül történik. Ezenkívül a vesén kívül található nátrium-glükóz transzporterek hozzájárulnak a pleiotróp hatásokhoz.,5 a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az SGLT2 inhibitorok előnyösek a szív-és érrendszeri betegségek, a krónikus vesebetegség (CKD) és a szívelégtelenség szempontjából.1,5-7
az SGLT2 inhibitorokkal végzett főbb cardiovascularis események (MACE) vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő további elemzésekben fokozott súlyos nemkívánatos eseményekről számoltak be. Az aggályok a megnövekedett kockázatok az alsó végtag amputáció, valamint csonttörés, diabéteszes ketoacidózis, akut vese sérülése (AKI), súlyos húgyúti fertőzések, valamint—újabban—Fournier üszkösödés (húsevő baktérium a gát).,Az SGLT2 inhibitorokat szedő 7-10 betegnek, akik AKI AKI-t tapasztalnak, gyakran folyadék-vagy elektrolit-rendellenességei vannak, különösen a kiszáradás. Ezért az AKI kockázatának csökkentése érdekében az SGLT2 inhibitorokat fel kell függeszteni dehidrált vagy rossz táplálkozási vagy hidratációs állapotú betegeknél. Bár ezeket a gyógyszereket gyakran abbahagyják a kórházi felvételkor, fontos megérteni ezeknek a gyógyszereknek a káros hatásait.
cardiovascularis előny
Több nagy MACE vizsgálatot végeztek az SGLT2 inhibitorokkal: EMPA-REG, the CANVAS Program, and DECLARE-TIMI 58.,Az 1,6,7 EMPA-REG egy nagy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt 2-es típusú diabeteses betegekben, akik napi 10 mg empagliflozint, napi 25 mg empagliflozint vagy placebót kaptak.6 Empagliflozin betegnél szignifikánsan alacsonyabb volt a kompozit primer kimenetel incidenciája, ami a cardiovascularis mortalitás, a nem fatális myocardialis infarctus (MI) vagy a nem fatális stroke volt a placebóhoz képest. A betegek is szignifikánsan alacsonyabb all-cause mortalitás, cardiovascularis mortalitás, vagy szívelégtelenség kórházi egyéni végpontok.,6
a CANVAS Program egy nagy, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt 2-es típusú diabetesben szenvedő, napi 300 mg kanagliflozint, napi 100 mg kanagliflozint vagy placebót kapó betegeknél.7 a Canagliflozin-ban szenvedő betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan alacsonyabb volt a cardiovascularis mortalitás, a nem halálos MI vagy a nem halálos stroke összetett kimenetele. A kanagliflozint kapó betegeknél szintén szignifikánsan kevesebb kórházi kezelés történt szívelégtelenség miatt.7
A MACE-kísérletek közül a legnagyobb, az 58.,1 ezt a multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot olyan 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél végezték, akik napi 10 mg dapagliflozint vagy placebót kaptak. Bár a betegeknél hasonló volt a MACE kimenetele, a dapagliflozin-ban szenvedő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a cardiovascularis halálozás vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés aránya a placebóhoz képest.1
az EMPA-REG másodlagos analízise a cardiovascularis előnyök mellett az all-cause kórházi kezelés csökkent arányát mutatta a placebóhoz képest.,6 bár a CANVAS Program nem mutatott jelentős MACE-előnyt, a kardiovaszkuláris védelem irányába mutató tendencia mutatkozott, és a közelmúltban végzett vizsgálatok kardiovaszkuláris előnyöket mutattak a kanagliflozin számára. Az SGLT2 inhibitorok kardiovaszkuláris előnyei kulcsfontosságú második vonalbeli szerré tették őket a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében. A közelmúltban Persson és kollégái egy multinacionális megfigyelési tanulmányt tettek közzé, amely összehasonlította a dapagliflozin kardiovaszkuláris előnyeit a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor terápiával.,11 a dapagliflozin a DPP-4 inhibitorokhoz képest alacsonyabb kockázattal járt a MACE, a szívelégtelenség kórházi kezelése és az all-cause mortalitás terén. A MACE egyes összetevőire (myocardialis infarctus, stroke és cardiovascularis mortalitás) vonatkozó relatív hazárd számszerűen alacsonyabb volt a dapagliflozin csoportban, de nem szignifikánsan.11
A szívelégtelenség súlyosbodásának és Hospitalizációjának megelőzése
a szívelégtelenség miatti Hospitalizációk rossz eredményekhez vezethetnek, és az egyik vezető egészségügyi kiadás., A szívelégtelenség kórházi kezelése terhet jelent a beteg számára, és költséges az egészségügyi rendszer számára.12 SGLT2 inhibitorról kimutatták, hogy csökkenti a vérnyomást, a BMI-t és a proteinuriát; elősegítik a vizelést is, mivel a vese tubulusokban a glükózküszöb csökkentése csökkentheti a folyadékretenciót. Az EMPA-REG, a CANVAS Program és a DECLARE-TIMI 58 kimutatta, hogy az SGLT2 inhibitor alkalmazása jelentősen csökkentheti a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést.,1,6,7 Persson és kollégái tanulmánya hangsúlyozta, hogy az SGLT2 inhibitorok más diabeteses szerekkel, köztük glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) agonistákkal és DPP-4 inhibitorokkal szemben is előnyösek a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek szívelégtelenségének kórházi kezelésében.11
Vesevédelem és AKI-kockázat
a glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) kismértékben megfigyelt kezdeti becsült csökkenése alapján az SGLT2 inhibitoroktól kezdetben azt várták, hogy a CKD-ben szenvedő betegeknél az AKI károsodást és kockázatot jelent.,13 később kimutatták, hogy ez a gyógyszerosztály hozzájárul a vese védelméhez a proteinuria csökkentésével, a vérnyomás csökkentésével és a folyadék eltávolításának elősegítésével. Bár, ha önmagában ezek a szerek nem túl előnyös, ha azok együttes, akkor már jelentős előny a betegek CKD. Az EMPA-REG végkimenetelű vizsgálatban a nephropathia incidenciája vagy rosszabbodása, a makroalbuminuria progressziója, a szérum kreatininszint megkétszereződése ≤45 mL/perc/1,73 m2 eGFR-rel és a veseműködés kompozit kimenetele szignifikánsan csökkent., Az összetett veseműködés eredménye a szérum kreatininszint megkétszereződése volt, EGFR ≤45 mL/perc/1,73 m2, vesepótló kezelés megkezdése vagy vesebetegség okozta halálozás mellett.4 a CANVAS Program az albuminuria progressziójának csökkenését és az eGFR 40%-os csökkenésének kompozit kimenetelét, a vese-helyettesítő terápia szükségességét vagy a vese halálát mutatta.7,14 szignifikánsan, állapítsa meg-TIMI 58 az eGFR ≥40%-os csökkenését <60 mL/perc/1,73 m2, végstádiumú vesebetegség vagy vese-vagy kardiovaszkuláris ok okozta halál.,1 az empagliflozin, a kanagliflozin és a dapagliflozin alkalmazása során vesére gyakorolt előny vagy annak irányába mutató tendencia mutatkozott. Ezt még a veseműködés alacsonyabb szintjén is kimutatták, ahol a vércukorszint-csökkentő előny nem figyelhető meg.15
diabeteses Ketoacidosis
2015 – ben az FDA jelentéseket kapott az SGLT2 inhibitorok alkalmazásával összefüggő diabéteszes ketoacidózisról (DKA).16 ezt követően további jelentések készültek az euglikémiás DKA-t kifejlesztő betegekről (a meghatározás szerint vércukorszint <200-250 mg/dL)., Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő, euglicemic DKA-t kifejlesztő betegekről is beszámoltak, bár az SGLT2-inhibitorok alkalmazása ebben a populációban nem engedélyezett.17
az SGLT2 inhibitorokat szedő betegeknél a DKA relatív kockázatának meghatározásához A Blau és a kollégák összehasonlították az SGLT2-vel összefüggő DKA incidenciát az FDA nemkívánatos Eseményjelentési rendszerében a DPP-4 inhibitorok esetében.18 Azt találták, hogy a DKA kialakulásának kockázata az SGLT2 inhibitorok esetében körülbelül 14-szer nagyobb volt, és ezen esetek 71% – a euglikémiás ketoacidózis volt.,18 hasonlóképpen, Svédországban és Dániában több mint 21 000 beteg részvételével végzett regiszter alapú vizsgálatban az Ueda és munkatársai összehasonlították az SGLT2 inhibitorok DKA-előfordulását a GLP-1 receptor agonistákkal szemben, és a DKA kockázata megduplázódott az SGLT2 inhibitorokat kapó betegeknél (0,6% vs.1,3%).19 fontos, hogy a klinikusok, különösen a fekvőbeteg-ellátást nyújtók tisztában legyenek ezzel a kockázattal. Bár ezek az események az SGLT2 inhibitor kezelésben részesülő betegek kis százalékában fordultak elő, a DKA súlyossága, valamint a téves diagnózis lehetősége magas.,
Legutóbbi vizsgálatok képest a hatása, hogy egyre nagyobb dózisú empagliflozin, valamint dapagliflozin, szemben a placebo A1C csökkenés, fogyás, valamint a kockázatok kedvezőtlen kimenetel—beleértve a diabetikus kóma,—a betegek 1-es típusú cukorbetegség. Nevezetesen, az SGLT2 inhibitorok növekvő dózisaival mindkét vizsgálat nagyobb csökkenést mutatott az A1C-ben, nagyobb súlycsökkenést és nagyobb kockázatot jelentett a DKA.20,21
tekintettel a kockázatra, a klinikusnak kritikusan értékelnie kell, hogy a beteg jelölt-e SGLT2 inhibitor terápiára., A farmakoterápia individualizációja kiemelkedő fontosságú, és olyan tényezőkön kell alapulnia, mint a beteg dehidratációs hajlama, a csökkent táplálék-és/vagy kalóriabevitel, valamint a jövőbeni akut betegségek., Egy sociobehavioral figyelmet a gyógyszeres kezelés vizsgálták Abdelgadir, illetve a kollégák a különböző Muszlim országok során a Ramadán hónap, amikor a legtöbb Muszlim tartózkodik az evés-ivás 14 16 óra / nap; ebben a hónapban, a magasabb árak a diabetikus kóma történt, függetlenül attól, hogy a gyógyszerek előírt, valamint a magasabb árak a hipoglikémia szedő betegeknél SGLT2 gátlók, bár nem beteg kórházi kezelést igényelt.22,23
A nemkívánatos események
SGLT2 inhibitorok jóváhagyáskor biztonságosnak minősültek, de egyre gyakrabban jelennek meg súlyos nemkívánatos eseményekről szóló jelentések., A CANVAS Program nemcsak az összes súlyos mellékhatás csökkenését mutatta a placebóhoz képest, hanem a genitális fertőzések, az ozmotikus diurézis, a törések és az alsó végtagi amputációk növekedését is. Az alsó végtagi amputációk kétszeres növekedése miatt a kanagliflozint kapó betegek számára fekete dobozos figyelmeztetést adtak ki. Az amputációk gyakoribbak voltak azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében amputáció és perifériás érbetegség szerepelt.7 a perifériás érbetegség és a kórelőzményben szereplő amputáció nem ritka a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.,
Ueda és kollégái regiszter alapú kohorszvizsgálata az SGLT2 inhibitorokkal vagy GLP-1 receptor agonistákkal nemrég megkezdett betegeknél tapasztalt nemkívánatos eseményeket hasonlította össze.19 Ezek az egyetlen olyan gyógyszerosztályok, amelyeket az FDA jóváhagyott a kardiovaszkuláris események csökkentésére a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, ami vonzó lehetőséget nyújtott számukra a második vonalbeli terápiához e két betegségben szenvedő betegeknél. A Ueda, kollégák, tanulás, lényegesen több szedő betegek a GLP-1 receptor agonisták ment alsó-végtag amputáció (kockázati arány 2.32; 95% CI, 1.37-3.91), valamint a tapasztalt diabetikus kóma (HR 2.12; 95% CI, 1.,01-4.52).19 az AKI, csonttörés, súlyos húgyúti fertőzések, vénás thromboembolia és akut pancreatitis incidenciája hasonló volt a csoportok között. A legtöbb beteg (61%) dapagliflozint kapott, és a legkevésbé használt SGLT2 inhibitor a kanagliflozin (1%) volt.19
következtetés
megfelelő körülmények között az 1-es és 2-es típusú diabeteses betegek részesülhetnek az SGLT2 inhibitorok előnyeiből. Kimutatták, hogy ezek a gyógyszerek javítják a szívelégtelenség, a szív-és érrendszeri betegségek és a vesebetegség hospitalizációját a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.,1,6,7 néhány kivétel a rossz hidratációs állapot, a kórtörténetben szereplő Amputációk és a perifériás érrendszeri betegségek. A betegeknél, akiknek kórtörténetében a kiszáradás, amputáció, vagy perifériás érbetegség előfordulhat fokozott mellékhatások, illetve ezeket a tényezőket figyelembe kell venni, amikor megkezdése vagy folytatása egy SGLT2 gátló tekintik.1,6,7,22,23 SGLT2 inhibitorok jelenleg nem ajánlottak 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára, és ezek a szerek nagyobb kockázatot jelentenek a DKA-ra.16,18,19
1. WIVIOTT SD, Raz I, Bonaca MP, et al., Dapagliflozin és cardiovascularis eredmények a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2018:1-12.
2. Feltörekvő kockázati tényezők együttműködés, Di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Cardiometabolikus multimorbiditás társulása a mortalitással. JAMA. 2015;314:52-60.
3. Chen J, Fan F, Wang JY, et al. Az SGLT2 inhibitorok hatásossága és biztonságossága az 1-es típusú cukorbetegség kiegészítő kezelésére: szisztematikus felülvizsgálat és metaanalízis. Sci Rep. 2017; 7: 44128.
4. Kalra S. Erratum to: nátrium-glükóz Ko-transzporter-2 (SGLT2) gátlók: alapvető és klinikai farmakológiájuk felülvizsgálata. Cukorbetegség. 2015;6(1):95.,
5. Poulsen SB, Fenton RA, Rieg T. Sodium-glucose cotransport. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(5):463-469.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffrey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657.
8. Invokana (canagliflozin) package insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; October 2018.
9. FDA., FDA gyógyszerbiztonsági közlemény: az FDA megerősíti a canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR) cukorbetegség elleni gyógyszer fokozott kockázatát. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm.hozzáférés 2018. November 29-én.
10. FDA. Az FDA figyelmeztet a genitális terület súlyos fertőzésének ritka előfordulására SGLT2 inhibitorokkal cukorbetegség esetén. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm617360.htm.hozzáférés 2018. November 29-én.
11. Persson F, Nyström T, Jorgensen ME, et al., A dapagliflozin a dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor terápiával összehasonlítva a 2-es típusú cukorbetegségben (CVD-REAL Nordic) szenvedő betegeknél a cardiovascularis események alacsonyabb kockázatával és az all-cause mortalitással jár: multinacionális megfigyelési vizsgálat. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
12. Parissis J, Athanasakis K, Farmakis D, et al. A szívelégtelenség kórházi kezelésének közvetlen költségének meghatározói egy nyilvános tercier kórházban. Int J Cardiol. 2015;180:46-49.
13. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Kengne AP., A nátrium-glükóz cotransport-2 inhibitorok vérnyomásra gyakorolt hatása 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél: 43 randomizált kontroll vizsgálat szisztematikus felülvizsgálata és meta-analízise 22 528 beteggel. J Vagyok Szív Assoc. 2017;6(6).
14. Heerspink HJL, Desai M, Jardine M, et al. A kanagliflozin lassítja a vesefunkció progresszióját a glikémiás hatásoktól függetlenül. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):368-375.
15. Vlotides G., Mertens PR. Nátrium-glükóz cotransport gátlók: mechanizmusok, metabolikus hatások és következmények a krónikus vesebetegségben szenvedő diabéteszes betegek kezelésére., Nephrol Dial Transzplantáció. 2015;30(8):1272-1276.
16. FDA. Kábítószer-biztonsági kommunikáció. Az FDA figyelmeztet arra, hogy a cukorbetegség SGLT2 inhibitorai a vérben túl sok sav súlyos állapotát eredményezhetik. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm.hozzáférés 2018. November 29-én.
17. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglikémiás diabéteszes ketoacidózis: a nátrium-glükóz cotransporter 2 gátlás kezelésének lehetséges szövődménye. Cukorbetegség Kezelése. 2015;38(9):1687-1693.
18. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Az SGLT2 inhibitor kezeléssel összefüggő ketoacidózis: a FAERS-adatok elemzése., Diabetes Metab Res Rev. 2017; 33 (8):e2924.
19. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Nátrium-glükóz cotransporter 2 gátlók és a súlyos nemkívánatos események kockázata: országos regiszter alapú kohorsz vizsgálat. BMJ. 2018;363: k4365.
20. Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, et al. Empagliflozin az 1-es típusú cukorbetegségben alkalmazott inzulinkezelés kiegészítéseként: a könnyű vizsgálatok. Cukorbetegség Kezelése. 2018;41(12):2560-2569.
21. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. A dapagliflozin hatásossága és biztonságossága nem megfelelően kontrollált 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél: az ábrázol-1 52 hetes vizsgálat. Cukorbetegség Kezelése., 2018;41(12):2552-2559.
22. Abdelgadir EI, Hassanein MM, Bashier AM, et al. A diabeteses ketoacidosis incidenciájának összehasonlítására irányuló, több országot érintő prospektív vizsgálat a Ramadán hónapjában, az előző hónapban és a következő hónapban (dkar international). J Diabetes Metabus Disord. 2016;15:50.
23. Bashier A, Khalifa AA, Abdelgadir EI, et al. A nátrium-glükóz cotransporter 2 inhibitorok (SGLT2-I) biztonságossága a Ramadán hónapjában 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő muszlim betegeknél. Omán Med J. 2018;33 (2): 104-110.
Leave a Reply