AGENTS hypoglycémiques oraux et résultats cliniques cardiovasculaires: y a-t-il des preuves?
l’incertitude selon laquelle les hypoglycémiants oraux (aho) contribuent à la prévention des complications macrovasculaires affecte la prise de décision par les médecins et les patients du monde entier., Cette incertitude est le résultat direct de plusieurs facteurs: la diversité des médicaments de différentes classes, une énorme quantité d’informations provenant en grande partie d’essais cliniques parrainés par l’industrie et un marketing agressif. Dans une revue systématique de Bolen et al. (7), 216 études sur les aho ont été analysées. Ils ont conclu que les preuves de la réduction de la mortalité cardiovasculaire par OHAs ne sont toujours pas concluantes. Notre examen actuel décrit l’état des preuves sur les facteurs de risque cardiovasculaire et sur les résultats cliniques pour différents aho.,
sulfonylurées
les sulfonylurées exercent leur activité par induction de la libération d’insuline par les cellules β pancréatiques. Lors de la liaison au récepteur sulfonylurée 1 (SUR1) sur la membrane des cellules β, ces agents induisent la fermeture du canal adjacent dépendant du potassium ATP (KATP) conduisant à la dépolarisation de la membrane. L’ouverture subséquente de canaux calciques voltage-gated dans la membrane plasmique entraîne une augmentation des concentrations intracellulaires de calcium et une libération d’insuline (8).,
en plus d’être des hypoglycémiants puissants, l’utilisation de sulfonylurées s’accompagne d’une prise de poids considérable et d’une aggravation de l’obésité, ainsi que des conséquences néfastes de cet effet secondaire indésirable (8). Bien que certaines études aient montré une amélioration modeste du profil lipidique, le changement avec le traitement par la sulfonylurée n’a pas atteint de signification statistique (9). Dans l’étude de Charbonnel et coll. (10), le gliclazide en monothérapie a été associé à une réduction de 5% des taux de LDL et de 14% des triglycérides au cours des 52 semaines de suivi., Lorsqu’il est ajouté au traitement par la metformine, le gliclazide a eu un effet mineur sur les taux de LDL (3%) et de triglycérides (7%) (11). L’amélioration du profil lipidique observée avec le gliclazide a été modeste par rapport au traitement par la pioglitazone dans les deux dernières études. Cette découverte a induit l’hypothèse inévitable que l’amélioration du profil lipidique était uniquement le reflet d’un meilleur contrôle glycémique avec le gliclazide. Il est à noter que l’effet du traitement par métiglinide sur le profil lipidique a été incohérent entre les différentes études.
Il n’y a aucune preuve que les sulfonylurées ont des effets positifs sur la pression artérielle., Néanmoins, un traitement de 52 semaines par glyburide a été associé à une légère augmentation de la pression artérielle systolique (12). Une réduction mineure de la pression artérielle (0,7 mmHg systolique et 0,6 mmHg diastolique) a été associée au traitement par le gliclazide (13). Cependant, les patients sous gliclazide présentaient une incidence accrue d’hypertension nouvellement diagnostiquée et une exacerbation de l’hypertension existante, par rapport au traitement par la metformine et la pioglitazone dans la même étude.
des études examinant l’effet du traitement par la sulfonylurée sur la microalbuminurie ont révélé des résultats contradictoires., Il a été démontré que le Gliclazide en monothérapie exerce un effet positif sur la microalbuminurie chez les sujets diabétiques (14). Cependant, lorsqu’il est ajouté au traitement par metformine existant, le gliclazide n’a présenté aucun avantage renoprotecteur supplémentaire dans une étude (14) et même des effets délétères dans une autre (11).
Les effets des sulfonylurées sur les marqueurs inflammatoires sont contradictoires, et les études examinant ces points finaux sont relativement faibles, ce qui soulève des questions sur leur validité.
Les préoccupations concernant l’augmentation du risque cardiovasculaire lors du traitement par sulfonylurée proviennent de données physiologiques et cliniques., Alors que SUR1 est exprimé dans les cellules β, SUR2A et SUR2B sont exprimés dans les cardiomyocytes et les cellules musculaires lisses, respectivement. Le canal KATP dans les cardiomyocytes a une fonction importante dans son adaptation à l’ischémie cardiaque. Dans des conditions ischémiques, le KATP est maintenu ouvert, ce qui permet une relaxation musculaire, une dilatation vasculaire et une réduction de la demande en oxygène. Lors de la fermeture pharmacologique du canal, le mécanisme d’adaptation cardiaque est altéré, entraînant une nécrose accrue des cellules musculaires et des lésions cardiaques plus étendues en réponse à une ischémie aiguë., À savoir, il a été démontré que le glibenclamide exerce des effets néfastes sur l’adaptation des cardiomyocytes à l’ischémie chez les modèles animaux. Une interaction possible entre sa fraction benzamido et la SUR2A dans les cardiomyocytes constitue l’explication physiologique de possibles événements cardiaques indésirables liés au glibenclamide. Cependant, il a également été démontré que le glibenclamide était associé à une réduction des taux d’arythmies cardiaques sur l’ischémie chez les modèles animaux.,
en 1970, Le University Group Diabetes Program a démontré une augmentation significative de la mortalité cardiovasculaire dans le groupe traité au tolbutamide par rapport au placebo et à l’insulinothérapie (15). Les résultats du programme de diabète du groupe universitaire ont été largement critiqués en raison d’erreurs de randomisation, de l’inclusion de patients non diabétiques et d’une mauvaise observance. Cependant, peu de temps après, d’autres essais cliniques ont été publiés montrant le même type de résultats: moins de survivants après im chez les patients diabétiques traités par un traitement antidiabétique oral par rapport au régime alimentaire uniquement ou à l’insulinothérapie (16)., Bien que des études récentes aient fait une distinction entre les sulfonylurées d’ancienne génération et les agents plus récents, la crainte du glibenclamide contenant le groupe benzamido existe toujours. Il convient de noter que, contrairement au glibenclamide, le tolbutamide n’a pas le groupe benzamido, et donc la mortalité accrue décrite dans le programme de diabète de groupe universitaire n’a pas pu être attribuée à l’interaction entre cette fraction et SUR2A uniquement.
dans L’UKPDS, l’association de metformine et de sulfonylurées a été associée à un risque accru de décès lié au diabète (hazard ratio 1,96) et d’im mortel (HR 1,79) (2)., Dans une étude de cohorte rétrospective plus récente basée sur la population, le traitement par la sulfonylurée a été associé à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire avec une heure 2.1 Pour les anciens agents sulfonylurées (chlorpropamide ou tolbutamide) et 1.3 Pour les médicaments plus récents tels que le glyburide (17). De plus, dans L’étude accord (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), un contrôle intensif de la glycémie a été associé à une augmentation significative des événements hypoglycémiques et de la mortalité cardiovasculaire (18)., Bien que la sous-analyse de la contribution de différents agents hypoglycémiants à l’augmentation de la mortalité dans cette étude ne soit pas disponible, l’association de taux plus élevés d’hypoglycémie et d’augmentation de la mortalité cardiovasculaire est inévitable. Ces résultats augmentent la préoccupation concernant les effets cardiovasculaires indésirables que les sulfonylurées peuvent exercer, compte tenu des événements hypoglycémiques fréquents associés à cette classe de médicaments.,
metformine
la metformine abaisse la glycémie en supprimant la gluconéogenèse hépatique et la glycogénolyse, tout en augmentant la sensibilité périphérique à l’insuline. Ses effets bénéfiques sur le métabolisme du glucose ne s’accompagnent pas d’un gain de poids, un net avantage par rapport aux autres OHAs couramment utilisés. Plusieurs essais contrôlés randomisés ont examiné l’effet du traitement par la metformine sur la pression artérielle chez les patients diabétiques. Les résultats de ces études étaient incohérents, allant de l’absence d’effet à un faible effet positif sur la pression artérielle diastolique (13,19).,
l’effet de La metformine sur le profil lipidique est favorable. Il réduit significativement les taux de triglycérides plasmatiques, résultat lié à l’amélioration des taux de glucose (9). Une réduction modeste des taux de LDL a été démontrée avec le traitement par la metformine. Cependant, l’analyse de 29 essais n’a pas démontré d’élévation significative des taux de HDL avec la metformine (19). Les études n’ont pas non plus démontré de bénéfice évident de la metformine sur la microalbuminurie chez les patients diabétiques (14).
l’effet de La metformine sur l’inflammation systémique qui accompagne l’athérosclérose a été examiné., Bien qu’elle soit associée à une réduction du stress oxydatif et à une baisse des taux de protéines c-réactives chez les sujets traités, la thérapie par la metformine a entraîné une augmentation des taux plasmatiques de TNF-α chez les sujets maigres. Il convient de noter que les taux de TNF-α n’ont pas changé chez les sujets obèses traités par la metformine (20). La metformine exerce également une influence positive sur la dysfonction endothéliale et les anomalies de la coagulation liées au diabète.
L’effet de la metformine sur les marqueurs cliniques de substitution des maladies cardiovasculaires a été abordé par Matsumoto et al. (21)., Dans cette étude, le traitement par la metformine a été associé à une progression atténuée de l’épaisseur de l’intima-média carotidien (IMT). Cependant, les résultats de cette étude sont discutables en raison de sa conception ouverte et du nombre limité de sujets inclus. De plus, la validité de l’association entre la progression de L’IMT et les événements cardiovasculaires futurs n’a pas été complètement confirmée. Dans L’étude de Salonen et Salonen (22), l’augmentation des événements cardiovasculaires n’était pas significativement liée à L’IMT carotidienne. Dans une autre étude de Bots et al.,, l’association entre L’IMT et les événements cardiovasculaires n’a pas atteint de signification statistique après un autre ajustement des facteurs de risque (23). Cela contrastait avec l’incidence de l’AVC qui était clairement liée à L’IMT.
L’essai UKPDS a été le premier à démontrer une amélioration des résultats cliniques avec la metformine chez des sujets diabétiques. La metformine en monothérapie associée à un régime alimentaire a amélioré les résultats cardiovasculaires avec une réduction de 39% des taux D’im, par rapport au traitement conventionnel seul chez les patients en surpoids (2)., De plus, L’étude de suivi post-essai UKPDS a démontré une réduction du risque de 33% chez les patients traités par la metformine (7). L’augmentation de la sensibilité à l’insuline et l’augmentation de l’activité fibrinolytique due à la réduction des niveaux d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1 sont des explications possibles du résultat favorable (24).,
néanmoins, dans une analyse combinée des données du même essai et d’un essai supplémentaire où la metformine a été administrée en association avec des sulfonylurées, l’effet de la metformine sur les résultats cardiovasculaires n’a pas été corroboré, en raison d’une augmentation de la mortalité cardiovasculaire dans le groupe associé (HR 1,96) (2).
dans une étude de cohorte rétrospective basée sur la population, la metformine a été associée à une légère diminution de la mortalité cardiovasculaire. Cependant, ce changement n’a pas atteint la signification statistique (17)., Ensemble, l’accumulation de données indique un effet favorable possible du traitement par la metformine sur les résultats cardiovasculaires (25); cependant, des données supplémentaires sont encore nécessaires pour prouver que la metformine réduit de manière significative les événements cardiovasculaires et la mortalité cardiovasculaire chez les patients diabétiques.
Thiazolidinediones
les Thiazolidinediones (TZD) activent le facteur de transcription peroxisome proliferator–activated receptor (PPAR)-γ., Lors de l’activation, PPAR-γ module l’expression des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose et des lipides, ce qui entraîne une diminution de la résistance à l’insuline et une amélioration de la fonction des cellules β. Les TSD sont associés à une prise de poids, une augmentation de la graisse sous-cutanée et une diminution possible du tissu adipeux viscéral (26). Les deux TZD les plus fréquemment utilisés, la rosiglitazone et la pioglitazone, ont des effets différentiels sur le profil lipidique. La Pioglitazone abaisse les triglycérides et augmente les niveaux de HDL avec un effet neutre sur les LDL. Rosiglitazone augmente HDL et LDL, laissant les niveaux de triglycérides inchangés (26,27)., Il est à noter que ces résultats ont été décrits chez des patients qui n’étaient pas sous hypolipémiants. Dans une étude chez des patients qui avaient déjà été traités par des statines, le passage de la rosiglitazone à la pioglitazone a entraîné une réduction des taux de triglycérides et de LDL, rendant le HDL inchangé (28).
les Thiazolidinediones exercent des effets favorables sur l’hypertension en abaissant la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo et aux autres aho (29)., Les propriétés d’abaissement de la pression artérielle des TZD sont au moins en partie liées à l’amélioration de la fonction endothéliale et à la restauration de la réactivité vasculaire.
en monothérapie et en association, Les TZD réduisent la microalbuminurie, suggérant des propriétés renoprotectrices et une amélioration de la fonction endothéliale (14).
en général, les TZD présentent des caractéristiques anti-inflammatoires, avec une réduction des taux de protéines C-réactives et de TNF-α (27), et une augmentation des concentrations plasmatiques d’adiponectine chez les patients traités (30). Les TZD semblent également avoir des effets bénéfiques sur la stabilité de la plaque et l’activité fibrinolytique.,
Plusieurs études ont examiné l’effet des TZD sur les marqueurs cliniques de substitution des complications cardiovasculaires. Le traitement par la Pioglitazone a été associé à une réduction de L’IMT carotidienne par rapport au glimépiride, indépendamment du contrôle glycémique (31). Cependant, les résultats cardiovasculaires ne peuvent pas être extrapolés à partir de ces données en raison de l’absence d’une association solide entre L’IMT et les résultats cardiovasculaires., De même, la réduction du taux de resténose de stent avec la rosiglitazone (32) et la pioglitazone (33) évaluée par angiographie coronaire ne peut pas être interprétée de manière concluante comme une réduction des événements cardiovasculaires. L’interaction entre ces médicaments et la réaction de réparation tissulaire au site de mise en place de l’endoprothèse et sa pertinence pour les événements cardiaques doivent être étudiées plus en détail.
dans la comparaison de la Pioglitazone vs., Glimépiride sur la Progression de L’athérosclérose coronaire chez les Patients atteints de diabète de type 2 (périscope), le volume de l’athérome coronaire a été évalué par échographie coronaire intravasculaire. Dans cette étude, la pioglitazone a été associée à une diminution de 0,16% du pourcentage de volume d’athérome, par rapport au glimépiride, où le pourcentage de volume d’athérome a été augmenté de 0,73% (34). Bien que prometteurs, ces résultats ne pouvaient pas être considérés comme des résultats cliniques favorables clairs.
Les données de ces dernières années ont suscité des inquiétudes concernant la sécurité cardiovasculaire des TZD., La méta-analyse réalisée par Nissen et Wolski (35) a démontré une incidence accrue d’im chez les patients traités par rosiglitazone. Bien qu’elle ne soit pas statistiquement significative, une tendance à l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire (P = 0,06) est préoccupante. Dans une méta-analyse ultérieure par Singh et al. (36), les données sur l’augmentation de L’im ont été confirmées. Cependant, les données sur la mortalité cardiovasculaire n’ont pas été reproduites.
L’effet de la pioglitazone sur le résultat clinique a été examiné dans l’étude PROspective de la pioglitAzone sur les événements macrovasculaires (PROactive) (37)., Dans cette étude, la pioglitazone a été examinée pour la prévention secondaire chez les patients présentant une maladie macrovasculaire établie. Bien que l’analyse post hoc du sous-groupe ayant une IM antérieure ait démontré une réduction significative du risque d’im récurrent ou de syndrome coronarien aigu (38), aucune réduction significative des événements cardiovasculaires n’a été démontrée dans l’étude originale. Dans une méta-analyse récente d’essais randomisés, la pioglitazone a été associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues, mais n’a eu aucun effet sur les événements coronaires non fatals (39).,
inhibiteurs de l’α-Glucosidase
en inhibant les glucosidases intestinales, les inhibiteurs de l’α-glucosidase retardent l’absorption des glucides et aplatissent la courbe postprandiale du glucose. Malgré des résultats cohérents sur l’amélioration de la glycémie avec ces agents, la majorité des études n’ont démontré aucun effet sur le profil lipidique, la pression artérielle ou la microalbuminurie (9). Dans L’étude STOP-NIDDM, le traitement par l’acarbose aurait été associé à une diminution des taux D’im (40)., Cependant, ces résultats ont été profondément remis en question en raison de la conception de l’étude et principalement du très petit nombre de sujets inclus. Ainsi, les essais de grande envergure et bien conçus examinant les points finaux cliniques avec les inhibiteurs de l’α-glucosidase font défaut.
enfin, il n’existe aucune preuve claire qu’un bon contrôle glycémique améliore le risque de complication macrovasculaire. Malgré la grande quantité de données sur les effets des aho sur différents marqueurs métaboliques et cliniques de substitution, les preuves d’un résultat clinique cardiovasculaire favorable sont relativement rares., Néanmoins, il existe de graves problèmes de sécurité pour certains OHAs, tels que les sulfonylurées et les TZD. Des études supplémentaires sont nécessaires pour caractériser davantage les avantages et les déficiences des aho couramment utilisés.
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