us Pharm. 2019; 44 (2):HS9-HS12.
résumé: il a été démontré que les inhibiteurs du Cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) confèrent des avantages chez les patients diabétiques atteints d’insuffisance cardiaque, de maladie cardiovasculaire et de maladie rénale. Cette classe de médicaments a également été associée à des événements indésirables majeurs, y compris l’acidocétose diabétique chez les patients diabétiques de type 1 et les amputations de membres et les infections des voies génitales et urinaires chez les patients diabétiques de type 2., Bien que les médicaments antidiabétiques oraux soient souvent interrompus en milieu hospitalier, il est important de comprendre leur rôle dans certaines conditions comorbides. L’utilisation des inhibiteurs de SGLT2 dans le diabète de type 1 est encore débattue, mais leur utilisation chez les patients diabétiques de type 2 atteints de maladies cardiovasculaires, de maladies rénales ou d’insuffisance cardiaque a été établie dans plusieurs grands essais.
le diabète de Type 2, qui touche plus de 415 millions d’adultes dans le monde, est un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires.,1 les Patients atteints de diabète de type 2 présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire athérosclérotique, d’insuffisance cardiaque, de maladie rénale et de décès.2 Les inhibiteurs du Cotransporter 2 Sodium-glucose (SGLT2) sont une classe de médicaments contre le diabète approuvés pour traiter le diabète de type 2. Les médicaments de cette classe (les comprimés oraux empagliflozine, canagliflozine et dapagliflozine) ont gagné du terrain en tant qu’agents préférés pour le diabète de type 2 en raison de la découverte récente qu’ils offrent une protection cardiovasculaire et rénale chez ces patients., Les inhibiteurs de SGLT2 ont également été utilisés chez les patients atteints de diabète de type 1, mais plusieurs études ont montré qu’ils conféraient un risque accru d’acidocétose diabétique.3
Les inhibiteurs de la SGLT2, appelés glucosurétiques, ont de multiples mécanismes qui réduisent l’hyperfiltration glomérulaire, la pression artérielle, la rétention hydrique, le poids corporel et la glycémie.4 les inhibiteurs de SGLT2 bloquent les cotransporteurs sodium-glucose dans le tubule alambiqué proximal du rein, abaissant le seuil de glucose du rein et diminuant ainsi la réabsorption rénale du glucose., Par conséquent, contrairement à d’autres médicaments pour diabétiques, tels que l’insuline, les inhibiteurs de la SGLT2 dépendent de la glycémie, ce qui réduit le risque d’hypoglycémie. Cette classe de médicaments a des mécanismes d’action pléiotropes: la réduction de la pression artérielle se produit initialement par diurèse osmotique, mais lorsque l’agent est utilisé de manière chronique, elle se produit par inhibition du système rénine-angiotensine. De plus, les transporteurs sodium-glucose situés à l’extérieur du rein contribuent aux effets pléiotropes.,5 des études récentes ont établi que les inhibiteurs de la SGLT2 offrent un avantage dans les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales chroniques (IRC) et l’insuffisance cardiaque.1,5-7
de plus en plus de cas d’effets indésirables graves ont été signalés dans les études sur les effets cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) des inhibiteurs de la SGLT2 et dans les analyses complémentaires post-commercialisation. Les risques accrus d’amputation des membres inférieurs et de fracture osseuse, d’acidocétose diabétique, d’atteinte rénale aiguë (ICA), d’infections urinaires graves et, plus récemment, de gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée) sont préoccupants.,7 à 10 Patients prenant des inhibiteurs de la SGLT2 présentant une ICA présentent souvent des anomalies des fluides ou des électrolytes, en particulier une déshydratation. Par conséquent, afin de limiter le risque D’ICA, les inhibiteurs de la SGLT2 doivent être refusés chez les patients déshydratés ou présentant un mauvais état nutritionnel ou d’hydratation. Bien que ces médicaments soient souvent interrompus lors de l’admission à l’hôpital, il est important de comprendre les effets indésirables de ces médicaments.
avantages cardiovasculaires
plusieurs essais de grande envergure sur les inhibiteurs de la SGLT2 ont été menés: EMPA-REG, le programme CANVAS et DECLARE-TIMI 58.,1,6,7 EMPA-REG était un vaste essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo chez des patients diabétiques de type 2 recevant 10 mg d’empagliflozine par jour, 25 mg d’empagliflozine par jour ou un placebo.6 patients atteints d’empagliflozine avaient une incidence significativement plus faible du résultat primaire composite, qui était la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel (im) ou l’accident vasculaire cérébral non mortel par rapport au placebo. Les Patients présentaient également une mortalité toutes causes confondues, une mortalité cardiovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque significativement plus faibles en tant que paramètres individuels.,6
le programme CANVAS était un vaste essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo chez des patients diabétiques de type 2 recevant 300 mg de canagliflozine par jour, 100 mg de canagliflozine par jour ou un placebo.7 patients atteints de canagliflozine ont eu un résultat composite significativement plus faible de mortalité cardiovasculaire, D’im non mortel ou d’AVC non mortel par rapport au placebo. Les Patients recevant de la canagliflozine ont également eu beaucoup moins d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque.7
le plus grand des essais MACE, DECLARE-TIMI 58, a rapporté des résultats similaires à ceux de L’EMPA-REG et du programme CANVAS.,1 Cet essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo a été mené chez des patients atteints de diabète de type 2 qui recevaient soit 10 mg de dapagliflozine par jour, soit un placebo. Bien que les patients aient eu des résultats similaires, les patients atteints de dapagliflozine ont présenté des taux significativement plus faibles de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport aux patients sous placebo.1
Une analyse secondaire de L’EMPA-REG a révélé, en plus des avantages cardiovasculaires, une diminution du taux d’hospitalisation toutes causes confondues par rapport au placebo.,6 Bien que le programme CANVAS n’ait pas démontré d’avantage significatif sur le macis, il y avait une tendance vers la protection cardiovasculaire, et des études plus récentes ont montré un avantage cardiovasculaire pour la canagliflozine. Le bénéfice cardiovasculaire des inhibiteurs de la SGLT2 en a fait un agent de deuxième intention clé dans le traitement du diabète de type 2. Récemment, Persson et ses collègues ont publié une étude observationnelle multinationale qui a comparé le bénéfice cardiovasculaire de la dapagliflozine par rapport à la thérapie inhibitrice de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).,11 la dapagliflozine était associée à des risques plus faibles de masse, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de mortalité toutes causes confondues par rapport aux inhibiteurs de la DPP-4. Les rapports de risque pour les composants individuels du MACE (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mortalité cardiovasculaire) étaient numériquement inférieurs dans le groupe dapagliflozine, mais pas significativement.11
prévention des Exacerbations de L’insuffisance cardiaque et des hospitalisations
les hospitalisations pour insuffisance cardiaque peuvent entraîner de mauvais résultats et constituent l’une des principales dépenses de santé., Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont un fardeau pour le patient et coûteuses pour le système de santé.Il a été démontré que les inhibiteurs de 12 SGLT2 réduisent la pression artérielle, L’IMC et la protéinurie; Ils favorisent également la miction car l’abaissement du seuil de glucose dans les tubules rénaux peut diminuer la rétention d’eau. EMPA-REG, le programme CANVAS et DECLARE-TIMI 58 ont montré que l’utilisation d’inhibiteurs de SGLT2 peut réduire considérablement les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.,1,6,7 L’étude de Persson et ses collègues a souligné l’avantage des inhibiteurs de SGLT2 par rapport à d’autres agents du diabète, y compris les agonistes du peptide-1 de type glucagon-1 (GLP-1) et les inhibiteurs de la DPP-4, dans la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients atteints de diabète de type 2.11
Protection rénale et risque D’ICA
sur la base d’une faible réduction du débit de filtration glomérulaire (eGFR) initialement estimé, on s’attendait à ce que les inhibiteurs de la SGLT2 présentent un risque potentiel d’effets nocifs et un risque d’ICA chez les patients IRC.,13 Il a été démontré plus tard que cette classe de médicaments contribue à la protection rénale en réduisant la protéinurie, en abaissant la pression artérielle et en aidant à l’élimination des liquides. Bien que lorsqu’ils sont utilisés seuls, ces agents peuvent ne pas montrer beaucoup d’avantages, lorsqu’ils sont combinés, ils peuvent avoir des avantages significatifs chez les patients atteints D’IRC. L’essai EMPA-REG OUTCOME a révélé une diminution significative de l’incidence ou de l’aggravation de la néphropathie, une progression de la macroalbuminurie, un doublement du taux de créatinine sérique avec un eGFR ≤45 mL/minute/1,73 m2 et un résultat rénal composite., Le résultat rénal composite était le doublement du taux de créatinine sérique avec un eGFR ≤45 mL/minute/1,73 m2, l’initiation d’un traitement de remplacement rénal ou le décès par insuffisance rénale.4 le programme CANVAS a montré une diminution de la progression de l’albuminurie et une réduction du résultat composite de 40% de diminution de l’eGFR, de la nécessité d’un traitement de remplacement rénal ou de la mort rénale.7,14 de manière significative, DECLARE-TIMI 58 a constaté une diminution ≥40% de l’eGFR à <60 mL/minute/1,73 m2, une insuffisance rénale terminale ou un décès de cause rénale ou cardiovasculaire.,1 l’empagliflozine, la canagliflozine et la dapagliflozine ont montré un bénéfice rénal, ou une tendance à son égard. Cela a même été démontré à un niveau inférieur de fonctionnement rénal où le bénéfice hypoglycémiant n’est pas observé.15
acidocétose diabétique
En 2015, LA FDA a reçu des rapports d’acidocétose diabétique (ACD) associés à l’utilisation d’inhibiteurs de la SGLT2.16 par la suite, des cas supplémentaires de patients présentant un DKA euglycémique ont été rapportés (défini comme la glycémie <200-250 mg/dL)., Il y a également eu plusieurs rapports de patients atteints de diabète de type 1 développant un DKA euglycémique, bien que l’utilisation d’inhibiteurs de SGLT2 ne soit pas indiquée sur l’étiquette dans cette population.17
pour déterminer le risque relatif de DKA chez les patients prenant des inhibiteurs de la SGLT2, Blau et ses collègues ont comparé l’incidence de la DKA liée à la SGLT2 dans le système de déclaration des événements indésirables de la FDA à celle des inhibiteurs de la DPP-4.18 Ils ont constaté que le risque de développer un DKA était environ 14 fois plus élevé pour les inhibiteurs de la SGLT2, et que 71% de ces cas étaient une acidocétose euglycémique.,18 de même, dans une étude basée sur un registre utilisant une cohorte appariée de propension de plus de 21 000 patients en Suède et au Danemark, Ueda et ses collègues ont comparé l’incidence de L’ADC pour les inhibiteurs de la SGLT2 par rapport aux agonistes des récepteurs de la GLP-1, et le risque d’ADC a été doublé chez les patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2 (0,6% contre 1,3%).19 Il est important que les cliniciens, en particulier ceux qui prodiguent des soins aux patients hospitalisés, soient conscients de ce risque. Bien que ces événements se soient produits chez un faible pourcentage de patients recevant un traitement par inhibiteur de la SGLT2, la gravité de la DKA, ainsi que le risque d’erreur de diagnostic, sont élevés.,
des essais récents ont comparé l’effet de l’augmentation des doses d’empagliflozine et de dapagliflozine par rapport au placebo sur la réduction de L’A1C, la perte de poids et le risque de résultats indésirables—y compris le DKA—chez les patients atteints de diabète de type 1. Notamment, avec des doses croissantes d’inhibiteurs de SGLT2, les deux essais ont révélé une plus grande réduction de A1C, plus de perte de poids et un risque plus élevé de DKA.20,21
compte tenu du risque, le clinicien doit évaluer de manière critique si un patient est candidat à un traitement par inhibiteur de la SGLT2., La pharmacothérapie individualisante est primordiale et devrait être basée sur des facteurs comprenant la propension du patient pour la déshydratation, la nourriture réduite et/ou l’apport calorique, et les maladies aiguës futures., Une considération sociobéhaviorale pour la pharmacothérapie a été étudiée par Abdelgadir et ses collègues dans divers pays musulmans pendant le mois de Ramadan, lorsque la plupart des musulmans s « abstiennent de manger et de boire pendant 14 à 16 heures par jour; au cours de ce mois, des taux plus élevés de DKA sont survenus indépendamment des médicaments prescrits, ainsi que des taux plus élevés d » hypoglycémie22,23
effets indésirables
Les inhibiteurs de la SGLT2 ont été jugés sûrs dès leur approbation, mais de plus en plus de cas d’effets indésirables graves continuent d’apparaître., Le programme CANVAS a révélé non seulement une diminution de tous les événements indésirables graves par rapport au placebo, mais également une augmentation des infections génitales, de la diurèse osmotique, des fractures et des amputations des membres inférieurs. Une double augmentation des amputations des membres inférieurs a conduit à un avertissement de boîte noire pour les patients recevant de la canagliflozine. Les Amputations étaient plus fréquentes chez les patients ayant des antécédents d’amputation et de maladie vasculaire périphérique.7 les maladies vasculaires périphériques et les antécédents d’amputation ne sont pas rares chez les patients atteints de diabète de type 2.,
L’étude de cohorte basée sur le registre de Ueda et de ses collègues a comparé les événements indésirables chez des patients qui ont récemment commencé à prendre des inhibiteurs de la SGLT2 ou des agonistes des récepteurs de la GLP-1.19 Ce sont les seules classes de médicaments qui sont approuvés par la FDA pour la réduction des événements cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2, ce qui en a fait une option attrayante pour le traitement de deuxième intention chez les patients atteints de ces deux conditions. Dans L’étude menée par Ueda et ses collègues, un nombre significativement plus élevé de patients prenant des agonistes des récepteurs GLP-1 ont subi une amputation des membres inférieurs (rapport de risque 2,32; IC à 95%, 1,37-3,91) et ont présenté un DKA (HR 2,12; IC à 95%, 1.,01-4.52).19 les cas D’ICA, de fracture osseuse, d’infections urinaires graves, de thromboembolie veineuse et de pancréatite aiguë étaient similaires entre les groupes. La plupart des patients (61%) ont reçu de la dapagliflozine, et l’inhibiteur de la SGLT2 le moins utilisé était la canagliflozine (1%).19
Conclusion
dans les conditions appropriées, les patients diabétiques de type 1 et de type 2 ont le potentiel de bénéficier des inhibiteurs de la SGLT2. Il a été démontré que ces médicaments améliorent les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, maladie cardiovasculaire et maladie rénale chez les patients atteints de diabète de type 2.,1,6,7 certaines exceptions incluent un mauvais état d’hydratation, des antécédents d’amputations et une maladie vasculaire périphérique. Les Patients ayant des antécédents de déshydratation, d’amputation ou de maladie vasculaire périphérique peuvent présenter une augmentation des effets indésirables, et ces facteurs doivent être pris en compte lors de l’initiation ou de la poursuite d’un inhibiteur de la SGLT2.Les inhibiteurs de 1,6,7,22,23 SGLT2 ne sont actuellement pas recommandés pour les patients atteints de diabète de type 1, et ces agents confèrent un risque plus élevé de DKA.16,18,19
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