orale hypoglykæmiske midler og kardiovaskulært klinisk resultat: er der tegn?
usikkerheden om, at orale hypoglykæmiske midler (OHAs) bidrager til forebyggelse af makrovaskulære komplikationer, påvirker beslutningstagning fra læger og patienter over hele verden., Denne usikkerhed er et direkte resultat af flere faktorer: mangfoldighed af stoffer fra forskellige klasser, en enorm mængde information, der stort set stammer fra industrisponsorerede kliniske forsøg og aggressiv markedsføring. I en systematisk gennemgang af Bolen et al. (7) blev 216 undersøgelser af OHAs analyseret. De konkluderede, at beviset for OHAs, der reducerer hjerte-kar-dødelighed, stadig ikke er fyldestgørende. Vores nuværende gennemgang beskriver status for bevis på de kardiovaskulære risikofaktorer og på klinisk resultat for forskellige OHAs.,
sulfonylurinstoffer
sulfonylurinstoffer udøver deres aktivitet ved induktion af insulinfrigivelse af pancreas-cells-celler. Efter binding til sulfonylureareceptor 1 (SUR1) på β-cellemembranen inducerer disse midler lukning af den tilstødende kalium-ATP-afhængige (KATP) kanal, der fører til membran depolarisering. Efterfølgende åbning af spændingsgatede calciumkanaler i plasmamembranen fører til øgede intracellulære calciumkoncentrationer og insulinfrigivelse (8).,
ud over at være potente hypoglykæmiske midler ledsages brugen af sulfonylurinstoffer af betydelig vægtøgning og forværring af fedme sammen med de negative konsekvenser af denne uønskede bivirkning (8). Selvom nogle undersøgelser viste beskeden forbedring i lipidprofilen, nåede ændringen med sulfonylurinstofbehandling ikke statistisk signifikans (9). I undersøgelsen af Charbonnel et al. (10) var glicla .id monoterapi forbundet med en 5% reduktion i LDL-niveauer og 14% i triglycerider over 52 ugers opfølgning., Ved tilsætning til metforminbehandling havde glicla .id en mindre effekt på LDL (3%) og triglycerid (7%) niveauer (11). Den forbedrede lipidprofil, der blev observeret med glicla .id, var beskeden sammenlignet med pioglita .onbehandling i de to sidstnævnte undersøgelser. Dette fund inducerede den uundgåelige antagelse om, at forbedret lipidprofil udelukkende var en afspejling af bedre glykæmisk kontrol med glicla .id. Det er bemærkelsesværdigt, at effekten af metiglinidbehandling på lipidprofil har været inkonsekvent blandt forskellige undersøgelser.
Der er ingen tegn på, at sulfonylurinstoffer har positive virkninger på blodtrykket., Ikke desto mindre var en 52-ugers behandling med glyburid forbundet med en lille stigning i systolisk blodtryk (12). Mindre blodtryk reduktion (0.7 mmHg systolisk og 0,6 mmHg diastolisk) var forbundet med gliclazide terapi (13). Men, patienter på gliclazide havde en øget forekomst af nydiagnosticerede hypertension og forværring af eksisterende for højt blodtryk, sammenlignet med metformin og pioglitazone terapi i samme undersøgelse.
undersøgelser, der undersøgte effekten af sulfonylurinstofbehandling på mikroalbuminuri, afslørede modstridende resultater., Glicla .id monoterapi har vist sig at have en positiv effekt på mikroalbuminuri hos diabetikere (14). Ved tilsætning til eksisterende metforminbehandling havde glicla .id imidlertid ingen yderligere renoprotektiv fordel i en undersøgelse (14) og endda skadelige virkninger i en anden (11).
virkningerne af sulfonylurinstoffer på inflammatoriske markører er modstridende, og undersøgelserne, der undersøger disse slutpunkter, er relativt små, hvilket rejser spørgsmål om deres gyldighed.
bekymringer om øget kardiovaskulær risiko ved sulfonylurinstofbehandling stammer fra fysiologiske og kliniske data., Mens SUR1 udtrykkes i β-celler, udtrykkes SUR2A og SUR2B i henholdsvis cardiomyocytter og glatte muskelceller. KATP-kanalen i kardiomyocytter har en vigtig funktion i dens tilpasning til hjerteiskæmi. Under iskæmiske forhold holdes KATP åben, hvilket tillader muskelafslapning, vaskulær dilatation og reduceret iltbehov. Ved farmakologisk lukning af kanalen nedsættes hjertetilpasningsmekanismen, hvilket fører til øget muskelcellenekrose og mere omfattende hjerteskade som reaktion på akut iskæmi., Nemlig blev glibenclamid vist at udøve skadelige virkninger på kardiomyocyttilpasning til iskæmi i dyremodeller. En mulig interaktion mellem dens ben .amido-del og SUR2A i cardiomyocytter udgør den fysiologiske forklaring på mulige uønskede hjertehændelser relateret til glibenclamid. Det blev imidlertid også påvist, at glibenclamid var forbundet med reducerede hjertearytmier på iskæmi i dyremodeller.,
i 1970 viste Universitetsgruppens diabetesprogram en signifikant stigning i kardiovaskulær dødelighed i den tolbutamidbehandlede gruppe sammenlignet med placebo og insulinbehandling (15). Resultaterne af Universitetsgruppen Diabetes Program blev kritiseret i vid udstrækning på grund af randomiseringsfejl, inkludering af ikke-diabetiske patienter og dårlig overholdelse. Kort derefter blev der imidlertid offentliggjort andre kliniske forsøg, der viste den samme type resultater: mindre overlevende efter MI hos diabetespatienter behandlet med oral antidiabetisk terapi i sammenligning med kun diæt eller insulinbehandling (16)., Selvom nylige undersøgelser sondrede mellem den ældre generation af sulfonylurinstoffer og de nyere midler, eksisterer frygten for glibenclamid indeholdende ben .amido-gruppen stadig. Bemærkelsesværdigt, i modsætning til glibenclamid, mangler tolbutamid ben .amido-gruppen, og den øgede dødelighed, der er beskrevet i Universitetsgruppens diabetesprogram, kunne således ikke tilskrives interaktion mellem denne del og SUR2A udelukkende.
I UKPDS, kombinationsbehandling med metformin og sulfonylurinstoffer var forbundet med en øget risiko for diabetes-relaterede dødsfald (hazard ratio 1.96) og fatal MI (HR-1.79) (2)., I en nyere retrospektiv population-based cohort study, sulfonylurea-terapi var forbundet med øget kardiovaskulær dødelighed med et 2.1 HR for ældre sulfonylurea agenter (chlorpropamide eller tolbutamide) og 1,3 for nyere lægemidler, såsom glyburid (17). Endvidere var intensiv glukosekontrol i undersøgelsen Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) forbundet med en signifikant stigning i hypoglykæmiske hændelser og kardiovaskulær dødelighed (18)., Selvom subanalyse af bidraget fra forskellige glukosesænkende midler til den øgede dødelighed i denne undersøgelse ikke er tilgængelig, er sammenhængen mellem højere hypoglykæmi og øget kardiovaskulær dødelighed uundgåelig. Disse fund øger bekymringen for skadelige kardiovaskulære virkninger, som sulfonylurinstoffer kan udøve, i betragtning af de hyppige hypoglykæmiske hændelser, der er forbundet med denne klasse af lægemidler.,
Metformin
Metformin sænker plasmaglukoseniveauerne ved at undertrykke hepatisk glukoneogenese og glycogenolyse, samtidig med at den perifere følsomhed over for insulin øges. Dens gavnlige virkninger på glukosemetabolismen ledsages ikke af vægtøgning, en klar fordel i forhold til andre almindeligt anvendte OHAs. Flere randomiserede, kontrollerede forsøg undersøgte effekten af metforminbehandling på blodtrykket hos diabetespatienter. Resultaterne af disse undersøgelser var inkonsekvente, lige fra ingen effekt til en lille positiv effekt på diastolisk blodtryk (13,19).,
effekten af metformin på lipidprofil er gunstig. Det reducerer plasmatriglyceridniveauer markant, et resultat relateret til forbedrede glukoseniveauer (9). Moderat reduktion i LDL-niveauer blev påvist ved behandling med metformin. Analyse af 29 forsøg viste imidlertid ikke signifikant stigning i HDL-niveauer med metformin (19). Undersøgelser viste heller ikke en klar fordel ved metformin på mikroalbuminuri hos diabetespatienter (14).
effekten af metformin på systemisk inflammation, der ledsager aterosklerose, er blevet undersøgt., Selvom det er forbundet med reduceret o .idativ stress og lavere C-reaktive proteinniveauer hos behandlede forsøgspersoner, førte metforminbehandling til øgede plasmaniveauer af TNF-α hos magre forsøgspersoner. Det er bemærkelsesværdigt, at TNF-levels-niveauerne ikke ændrede sig hos overvægtige personer behandlet med metformin (20). Metformin udøver også en positiv indflydelse på endotel dysfunktion og koagulation abnormiteter relateret til diabetes.
effekten af metformin på kliniske surrogatmarkører for hjerte-kar-sygdomme blev behandlet af Matsumoto et al. (21)., I denne undersøgelse var metforminbehandling forbundet med svækket progression af carotis intima-media tykkelse (IMT). Resultaterne af denne undersøgelse er imidlertid tvivlsomme på grund af dets åbne design og det begrænsede antal inkluderede emner. Desuden blev gyldigheden af sammenhængen mellem IMT-progression og fremtidige kardiovaskulære hændelser ikke fuldstændigt bekræftet. I undersøgelsen af Salonen og Salonen (22) var stigningen i hjerte-kar-hændelser ikke signifikant relateret til carotid IMT. I en anden undersøgelse af Bots Et al.,, nåede sammenhængen mellem IMT og kardiovaskulære hændelser ikke statistisk signifikans efter anden risikofaktorjustering (23). Dette var i modsætning til forekomsten af slagtilfælde, der klart var relateret til IMT.
UKPDS-undersøgelsen var den første til at påvise forbedret klinisk resultat med metformin hos diabetikere. Metformin monoterapi i forbindelse med diæt forbedrede det kardiovaskulære resultat med en reduktion i MI-raterne på 39% sammenlignet med konventionel behandling alene hos overvægtige patienter (2)., Desuden viste UKPDS-overvågningsundersøgelsen efter forsøg 33% risikoreduktion hos de metforminbehandlede patienter (7). Øget insulinfølsomhed og forbedret fibrinolytisk aktivitet på grund af reduktion i plasminogenaktivatorinhibitor 1-niveauer er mulige forklaringer på det gunstige resultat (24).,
ikke desto mindre, i en kombineret analyse af data fra det samme forsøg, og en supplerende forsøg, hvor metformin blev givet i kombination med sulfonylurinstoffer, effekten af metformin på hjerte-kar-resultater ikke var underbygget, på grund af øget hjerte-kar-dødelighed i kombination gruppe (HR-1.96) (2).
i en retrospektiv populationsbaseret kohortundersøgelse var metformin forbundet med et let fald i kardiovaskulær mortalitet. Denne ændring nåede imidlertid ikke statistisk signifikans (17)., Samlet set indikerer akkumulerende data en mulig gunstig effekt af metforminbehandling på kardiovaskulært resultat (25); Der er dog stadig behov for yderligere data for at bevise, at metformin signifikant reducerer kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær dødelighed hos diabetespatienter.
Thiazolidinediones
Thiazolidinediones (TZDs) aktivere transskription faktor peroxisome proliferator–aktiveret receptor (PPAR)-γ., Ved aktivering modulerer PPAR-γ ekspressionen af gener, der er involveret i glucose-og lipidmetabolisme, hvilket fører til nedsat insulinresistens og forbedret β-cellefunktion. Tdsd ‘ erne er forbundet med vægtøgning, stigning i subkutant fedt og et muligt fald i visceralt fedtvæv (26). De to hyppigst anvendte TZDs, rosiglitazon og pioglitazon, har forskellige virkninger på lipidprofilen. Pioglita .on sænker triglyceriderne og øger HDL-niveauerne med en neutral effekt på LDL. Rosiglita .on øger HDL og LDL, hvilket efterlader triglyceridniveauerne uændrede (26,27)., Det er bemærkelsesværdigt, at disse resultater blev beskrevet hos patienter, der ikke var på lipidsænkende midler. I en undersøgelse af patienter, der allerede havde været i behandling med statiner, at skifte fra rosiglitazone til pioglitazon resulteret i reduceret triglycerider og LDL niveauer, rendering HDL uændret (28).
Thia .olidinedioner udøver gunstige virkninger på hypertension ved at sænke både systolisk og diastolisk blodtryk sammenlignet med placebo og med andre OHAs (29)., De blodtrykssænkende egenskaber ved t .d ‘ er er i det mindste delvist relateret til forbedret endotelfunktion og restaurering af vaskulær reaktivitet.
som monoterapi og i kombination reducerer t .d ‘ er mikroalbuminuri, hvilket antyder renoprotektive egenskaber og forbedret endotelfunktion (14).
generelt viser Tdsd ‘ er antiinflammatoriske egenskaber med reduktion i C-reaktivt protein og TNF-levels-niveauer (27) og øgede adiponectin-plasmakoncentrationer hos behandlede patienter (30). T .d ‘ erne ser også ud til at have gavnlige virkninger på PLA stabilityuestabilitet og fibrinolytisk aktivitet.,
flere undersøgelser undersøgte effekten af T .ds på kliniske surrogatmarkører af kardiovaskulære komplikationer. Pioglitazon terapi var forbundet med reduceret carotis IMT sammenlignet med glimepirid, uafhængigt af glykæmisk kontrol (31). Imidlertid kan kardiovaskulære resultatresultater ikke ekstrapoleres fra disse data på grund af manglen på en solid sammenhæng mellem IMT og kardiovaskulær resultat., Ligeledes reduktion i antallet af stent restenose med rosiglitazon (32) og pioglitazon (33) vurderes ved koronar angiografi kan ikke endegyldigt tolkes som en reduktion i kardiovaskulære hændelser. Interaktionen mellem disse lægemidler og vævsreparationsreaktionen på stedet for stentplacering og dens relevans for hjertehændelser kræver yderligere undersøgelse.
i sammenligningen af Pioglita vs.on vs., Glimepirid på Progression af Koronar Aterosklerose hos Patienter Med Type 2-Diabetes (PERISKOP) undersøgelse, koronar atheroma volumen blev vurderet ved intravaskulær koronar ultralyd. I denne undersøgelse, pioglitazon var forbundet med 0.16% fald i procent atheroma volumen, sammenlignet med glimepirid, hvor procent atheroma volumen blev øget med 0.73% (34). Selvom de var lovende, kunne disse fund ikke betragtes som klare gunstige kliniske resultater.
Data fra de seneste år gav anledning til bekymring vedrørende T .ds ‘ s kardiovaskulære sikkerhed., Meta-analysen af Nissen og .olski (35) viste en øget forekomst af MI hos patienter behandlet med rosiglita .on. Selvom det ikke er statistisk signifikant, er en tendens til øget kardiovaskulær død (p = 0, 06) en grund til bekymring. I en efterfølgende metaanalyse af Singh et al. (36) blev dataene om øget MI bekræftet. Dataene om kardiovaskulær dødelighed blev imidlertid ikke gengivet.
Den virkning af pioglitazon på det kliniske resultat blev undersøgt i det Kommende pioglitAzone Kliniske Forsøg I macroVascular Begivenheder (Proaktiv) undersøgelse (37)., I denne undersøgelse blev pioglita .on undersøgt for sekundær forebyggelse hos patienter med etableret makrovaskulær sygdom. Selvom post hoc-analyse af undergruppen med tidligere MI viste signifikant risikoreduktion af tilbagevendende MI eller akut koronarsyndrom (38), blev der ikke påvist nogen signifikant reduktion i kardiovaskulære hændelser i den oprindelige undersøgelse. I en nylig meta-analyse af randomiserede forsøg var pioglita .on forbundet med reduktion i dødelighed af al årsag, men havde ingen effekt på ikke-fatale koronarhændelser (39).,
α-glucosidaseinhibitorer
Ved at hæmme intestinale glucosidaser resulterer α-glucosidaseinhibitorer i forsinket kulhydratabsorption og udfladning af den postprandiale glukosekurve. På trods af konsistente resultater på forbedret glykæmi med disse midler viste størstedelen af undersøgelserne ingen effekt på lipidprofil, blodtryk eller mikroalbuminuri (9). I STOP – NIDDM-undersøgelsen påstås acarbose-behandling at være forbundet med nedsat MI-hastighed (40)., Disse fund blev imidlertid dybt stillet spørgsmålstegn ved på grund af studiedesign og hovedsageligt det meget lille antal inkluderede emner. Således mangler store og veldesignede forsøg, der undersøger kliniske slutpunkter med α-glucosidaseinhibitorer.
endelig er der ingen klare beviser for, at god glykæmisk kontrol forbedrer makrovaskulær komplikationsrisiko. På trods af den store mængde data om virkningerne af OHAs på forskellige metaboliske og kliniske surrogatmarkører er beviset for gunstigt kardiovaskulært klinisk resultat relativt sparsomt., Ikke desto mindre er der alvorlige sikkerhedsproblemer for nogle OHAs, såsom sulfonylurinstoffer og t .d ‘ er. Yderligere undersøgelser er nødvendige for yderligere at karakterisere fordelene og forringelserne af de almindeligt anvendte OHAs.
Leave a Reply