Denumire științifică: Pinus pinaster Aiton., Pinus radiata
denumire comună: Enzogenol, extract de pin maritim, extract de pin Monterey, extract de scoarță de pin, Pycnogenol
revizuit medical de Drugs.com. Ultima actualizare pe 14 iulie 2020.,extractul de scoarță de pin demonstrează acțiuni antioxidante și antiinflamatorii și a fost studiat pentru o gamă largă de afecțiuni clinice, inclusiv astm, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), insuficiență venoasă cronică, afecțiuni cardiovasculare, diabet și disfuncție erectilă. Cu toate acestea, publicarea multor studii clinice slabe metodologic face dificilă furnizarea unui sprijin neechivoc pentru utilizarea extractului de scoarță de pin pentru orice afecțiune.,dozele de extract de scoarță de pin au fost studiate în studii clinice, cel mai frecvent la 150 mg pe zi în 3 doze divizate.
contraindicații
contraindicațiile nu au fost încă identificate.
sarcina/alăptarea
lipsesc informațiile privind siguranța și eficacitatea în timpul sarcinii și alăptării.
interacțiuni
nici unul bine documentat.extractul de scoarță de pin este în general bine tolerat, cu Ocazional disconfort gastric minor, amețeli, greață și cefalee.,
Toxicologie
extractul de scoarță de pin este în general recunoscut ca fiind sigur (GRAS) pe baza datelor din studiile pe animale și din studiile clinice; cu toate acestea, puține studii evaluează siguranța ca rezultat principal.
familia științifică
- Pinaceae (Pin)
Botanică
P. pinaster Aiton (denumită anterior Prunus maritima Mill.) și P. radiata sunt pini de dimensiuni medii care cresc până la 30 m înălțime, cu coajă roșu-maronie strălucitoare, profund fisurată. Ei au ace stout care apar în clustere și produc conuri ovale de 10 până la 20 cm lungime., Pinul este originar din regiunile mediteraneene de Vest și sud-vest, dar s-a naturalizat rapid în alte țări, inclusiv Statele Unite, Anglia, Africa de Sud și Australia. Cea mai mare pădure artificială din lume, cele 900.000 de hectare Les Landes de pe coasta atlantică din sud-vestul Franței, este populată aproape în întregime de P. pinaster.1, 2
istoric
în 1535, un explorator francez este reputat că a folosit ceai făcut din coaja pinului maritim pentru a trata scorbutul printre marinarii săi atunci când nava sa a devenit gheață., Extractul a fost utilizat pentru anemie, inflamație și afecțiuni cardiovasculare. Coaja de pin a fost folosită ca sursă de hrană în situații de urgență. Extractul de scoarță de pin este disponibil fără prescripție medicală în magazinele și farmaciile de sănătate din SUA, precum și din surse online.2, 3, 4, 5
Chimie
extractul de Pin este compus din 80% la 85% proantocianidine, monomerii catechine și taxifolin (5%), și acizi fenolici, inclusiv instrumente financiare derivate de benzoic și cinamic acizi (2% la 4%). În funcție de procesul de extracție și de sursa speciilor de Pinus utilizate (P. radiata sau P., pinaster), compoziția exactă va varia. Se așteaptă, de asemenea, variații geografice și sezoniere. Coaja de pin este fiartă cu clorură de sodiu saturată, răcită și extrasă cu acetat de etil. După concentrare, soluția este precipitată cu cloroform. Acest proces se repetă de mai multe ori pentru a elimina taninurile condensate. În unele studii, compușii extrași sunt desemnați oligomeri procyanidiol. Acizii fenolici sunt derivați ai acizilor benzoici și cinamici. Confuzia a apărut anterior atunci când extractul de semințe de struguri a fost comercializat ca conținând „pycnogenol.,”Extractul de pin maritim este inclus în Farmacopeea Statelor Unite.2, 3, 4, 5
utilizări și farmacologie
calitatea multor studii clinice publicate a fost limitată de dimensiuni mici ale eșantioanelor sau de utilizarea unor modele nonrandomizate sau deschise. Multe dintre studii au fost efectuate de un mic grup de cercetători, unii fiind sponsorizați de industrie. Există dovezi insuficiente care susțin utilizarea extractelor de scoarță de pin pentru orice afecțiune pe termen lung. Constatările din studiile clinice în curs sunt anticipate.,Proprietățile antioxidante ale extractelor de scoarță de pin au fost bine descrise în studiile de laborator și sunt considerate a fi responsabile pentru majoritatea efectelor clinice.2, 3, 4 cu toate acestea, studiile clinice care evaluează modificările stării antioxidante după administrarea extractului de scoarță de pin la om au produs rezultate echivoce.7, 8, 9
astm
date animale
date animale privind utilizarea extractului de scoarță de pin în astm lipsesc.
date clinice
studii mici limitate au fost efectuate la copii și adulți.,6 au fost raportate reduceri ale utilizării medii a pufurilor inhalatoare de astm și măsuri îmbunătățite ale debitului maxim.10, 11
CNS
date animale
date animale privind utilizarea extractului de scoarță de pin în bolile SNC lipsesc.
date clinice
studii clinice mici limitate cu rezultate pozitive au fost efectuate în cogniție, ADHD și leziuni cerebrale.12, 13, 14 aceste studii nu raportează, de asemenea, efecte adverse grave; sunt necesare mai multe studii clinice., Rezultatele unei revizuiri sistematice a ADHD la copii și adulți au constatat că rezultatele sunt echivoce.15
efecte cardiovasculare
date animale
studiile efectuate la șobolani hipertensivi spontan sugerează un efect protector asupra microvasculaturii prin extractul de scoarță de pin despre care se crede că se datorează efectelor antioxidante. S-au observat, de asemenea, mici scăderi ale tensiunii arteriale sistolice.,16 cardiomiopatia la șobolanii diabetici a fost redusă prin extractul de scoarță de pin, considerat, de asemenea, datorită activității antioxidante, dar posibil datorită metabolismului energetic cardiac îmbunătățit prin scăderea observată a glucozei plasmatice.17
date clinice
studiile Multiple efectuate în diferite afecțiuni cardiovasculare, inclusiv insuficiență venoasă cronică și hipertensiune arterială, raportează rezultate pozitive., Majoritatea acestor studii sunt slabe metodologic sau supuse părtinirii,2, 6 și cel puțin 1 studiu clinic a fost publicat care nu a constatat niciun impact al extractului suplimentar de scoarță de pin asupra factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare.18 modificări ale markerilor stresului oxidativ în bolile cardiovasculare au fost demonstrate în studii clinice mici.,6, 19, 20, 21
parametrii lipidici (adică colesterolul total, lipoproteina cu densitate mare, trigliceridele), cu excepția lipoproteinei cu densitate scăzută (LDL), nu s-au dovedit a fi afectați de suplimentarea extractului de pin maritim standardizat Pycnogenol într-o meta-analiză a 5 studii controlate (N = 442) publicate între 2003 și 2012. Cu toate acestea, o asociere semnificativă doză-efect a fost găsită pentru LDL (panta -0.007; P = 0.01)., Studiile au inclus voluntari sănătoși, precum și pacienți cu hipertensiune arterială, boală coronariană stabilă, diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune arterială, disfuncție erectilă, pacienți vârstnici și femei aflate în perimenopauză; Pycnogenol a fost administrat în doză de 120 până la 200 mg/zi pe o durată de 2 până la 24 de săptămâni. Limitările analizei au inclus Dimensiuni ale efectelor observate prea mici pentru a fi relevante din punct de vedere clinic, lipsa datelor privind medicamentele concomitente de scădere a lipidelor și măsuri dietetice necontrolate.,44
Cancer
date animale
extractele de scoarță de pin au indus apoptoza în celulele cancerului de sân MCF-7 și în celulele leucemice HL-60 și au redus efectele adverse ale chimioterapiei și radioterapiei la șobolani.22, 23, 24, 25, 26, 27, 28
date clinice
nu există date clinice privind utilizarea extractului de scoarță de pin în cancer.,
diabet
date animale
studiile in vitro sugerează că extractul de scoarță de pin prezintă o serie de efecte benefice, inclusiv inhibarea acumulării lipidelor în adipocite, stimularea lipolizei și creșterea absorbției glucozei.29, 30, 31
în studiile la rozătoare, extractul de scoarță de pin a arătat efecte antioxidante și rezistență îmbunătățită la insulină și hiperglicemie.32, 33
date clinice
studii clinice limitate, slabe metodic, au fost efectuate în diabetul zaharat de tip 2.,6 doze de extract de scoarță de pin 150 mg zilnic au fost utilizate în aceste studii fără efecte adverse grave aparente; sunt necesare studii clinice mai robuste.
disfuncția erectilă
datele la animale
datele la animale privind utilizarea extractului de scoarță de pin în disfuncția erectilă lipsesc.
date clinice
Un studiu clinic mic a arătat scoruri îmbunătățite ale simptomelor pentru disfuncția erectilă. Markerii stresului oxidativ au rămas neschimbați.,6, 34 alte studii clinice limitate au evaluat eficacitatea extractului de scoarță de pin în combinație cu L-arginină.35, 36
Inflamație
studiile la Animale
Animale și studiile in vitro sugerează că extractul de pin exercită un efect anti-inflamator, eventual, prin mediatori proinflamatorii.,37, 38, 39, 40,
studiile Clinice
Limitat de studii clinice sugerează un rol important în gestionarea osteoartritei cu îmbunătățirea Western Ontario și McMaster Universități Osteoarthritis Index scoruri după 3 luni de scoarta de pin extracte 100 mg pe zi; cu toate acestea, metodologice slabe limita impactul acestor studii.,2, 6
Alte utilizări
extractul de Pin a fost studiat timp de mai multe condiții, inclusiv retinopatie diabetică și ulcerații, tinitus, hemoroizi, hiperpigmentare în melasma, simptomele menopauzei, rău de mișcare, de călătorie tromboza, controlul inflamației la pacienții cu lupus, ca adjuvant pentru astm copilarie, și într-o gumă de mestecat pentru sangerari gingivale si a placii. Majoritatea acestor studii clinice sunt slabe din punct de vedere metodologic sau supuse părtinirii.,2, 6
doze de extract de scoarță de pin 60 până la 300 mg zilnic au fost studiate în studii clinice, cel mai frecvent la 150 mg/zi în 3 doze divizate.2, 3, 5 farmacocinetica componentelor extractului de scoarță de pin maritim a fost studiată la voluntari umani. Un total de 15 compuși s-au dovedit a fi rapid absorbiți și metabolizați de enzimele de fază 2.41
sarcina/alăptarea
lipsesc informații privind siguranța și eficacitatea în timpul sarcinii și alăptării., Extractul de scoarță de pin a fost studiat într-un mic studiu clinic pentru durere în al treilea trimestru de sarcină, la o doză de 30 mg/zi; cu toate acestea, acest lucru nu trebuie considerat o dovadă de siguranță.42
interacțiuni
niciuna bine documentată.extractul de scoarță de pin este în general bine tolerat, cu disconfort gastric Minor ocazional, amețeli, greață și cefalee. Studiile clinice care utilizează extracte de scoarță de pin nu raportează evenimente adverse importante din punct de vedere clinic la doze de 150 mg zilnic; cu toate acestea, puține studii evaluează siguranța ca rezultat principal.,2, 6 studii la câini au raportat vărsături și producerea de fecale moi.4
Toxicologie
extractul de scoarță de pin este GRAS, pe baza datelor din studiile pe animale și din studiile clinice; cu toate acestea, puține studii evaluează siguranța ca rezultat principal.Extractul de 2, 3, 4, 9 P. radiata a fost nonmutagen în testul Ames.4 consumul de ace de pin este asociat cu avortul la bovine.43
Termeni index
- Prunus maritima Mill.
1. Pinus Pinaster Aiton, Pinus radicata D. Don. USDA, NRCS. 2014. Baza de date a plantelor (http://plants.usda.gov, iulie 2014)., Echipa națională de date a plantelor, Greensboro, NC 27401-4901 SUA. Accesat 6 Noiembrie 2014.
2. Maimoona A, Naeem I, Saddiqe Z, Jameel K. O revizuire a aspectelor biologice, nutraceutice și clinice ale extractului francez de scoarță de pin maritim. Ethnofarmacol. 2011;133(2):261-277.21044675
3. D ‘ Andrea G. Pycnogenol: un amestec de procianidine cu aplicații terapeutice multiple? Fitoterapia. 2010;81(7):724-736.20598812
4. Frevel MA, Pipingas A, Grigsby WJ, Frampton CM, Gilchrist NL. Studii de productie, compozitie si Toxicologie a extractului de scoarta EnzogenolPinus radiata., Produse Alimentare Chem Toxicol. 2012;50(12):4316-4324.22982471
5. Duke J, Bogenschutz-Godwin M, duCellier J, Duke P. Manual de plante medicinale. Ed 2. ed. Boca Raton, FL: CRC Press; 2002.
6. Schoonees O, Visser J, Musekiwa O, Volmink J. Pycnogenol (extract din scoarta de pin maritim francez) pentru tratamentul de boli cronice. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4: CD008294.22513958
7. Devaraj S, Vega-López S, Kaul N, Schönlau F, Rohdewald P, Jialal I., Suplimentarea cu un extract de scoarță de pin bogat în polifenoli crește capacitatea antioxidantă plasmatică și Modifică profilul lipoproteinelor plasmatice. Lipide. 2002;37(10):931-934.12530550
8. Silliman K, Parry J, Kirk LL, Prior RL. Pycnogenolul nu afectează starea antioxidantă sau vitamina C a adulților tineri sănătoși. J Am Diet Assoc. 2003;103(1):67-72.12525796
9. Dvořáková M, Paduchová Z, Muchová J, Duračková Z, Collins AR. Cum influențează Pycnogenolul deteriorarea oxidativă a ADN-ului și capacitatea sa de reparare la vârstnici? Praga Med Rep. 2010;111(4):263-271.21189165
10., Lau BH, Riesen SK, Truong KP, Lau EW, Rohdewald P, Barreta RA. Pycnogenol ca adjuvant în managementul astmului copilariei. J Astm. 2004;41(8):825-832.15641632
11. Hosseini S, Pishnamazi s, Sadrzadeh SM, Farid F, Farid R, Watson RR. Pycnogenolin managementul astmului. J Med Alimente. 2001;4(4):201-209.12639402
12. Pipingas A, Silberstein RB, Vitetta L, și colab. Îmbunătățirea performanței cognitive după suplimentarea dietei cu o formulare de extract de scoarță Pinus radiata. Phytother Res. 2008;22(9):1168-1174.18683195
13. Theadom A, Mahon S, Barker-Collo S, și colab., Enzogenol pentru funcționarea cognitivă în leziuni cerebrale traumatice: un RCT pilot controlat cu placebo. Eur J Neurol. 2013;20(8):1135-1144.23384428
14. Trebatická J, Kopasová S, Hradecná Z, și colab. Tratamentul ADHD cu extract francez de scoarță de pin maritim, Pycnogenol. Eur Pediatrie Psihiatrie. 2006;15(6):329-335.16699814
15. Sarris J, Kean J, Schweitzer i, Lacul J. medicamente complementare (produse pe bază de plante și nutriționale) în tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD): o revizuire sistematică a dovezilor. Complement Ther Med. 2011;19:216-227.,21827936
16. Rezzani R, Porteri e, de Ciuceis C, și colab. Efectele melatoninei și Pycnogenolului asupra structurii și funcției arterelor mici la șobolanii hipertensivi spontan. Hipertensiune arterială. 2010;55(6):1373-1380.20421515
17. Klimas J, Kmecova J, Jankyova S, și colab. Pycnogenol îmbunătățește funcția ventriculului stâng în cardiomiopatia diabetică indusă de streptozotocină la șobolani. Phytother Res. 2010;24(7):969-974.19957251
18. Drieling RL, Gardner CD, Ma J, Ahn DK, Stafford RS. Nu există efecte benefice ale extractului de scoarță de pin asupra factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare. Arch Intern Med., 2010;170(17):1541-1547.20876405
19. Enseleit F, Sudano I, Periat D și colab. Efectele Pycnogenolului asupra funcției endoteliale la pacienții cu boală coronariană stabilă: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat. Eur Heart J. 2012;33(13):1589-1597.22240497
20. Tineri JM, Shand BI, McGregor PM, Scott RS, Frampton CM. Efectele Comparative ale suplimentării cu enzogenol și vitamina C comparativ cu vitamina C singură asupra funcției endoteliale și a markerilor biochimici ai stresului oxidativ și inflamației la fumătorii cronici. Gratuit Radic Res. 2006; 40 (1): 85-94.,16298763
21. Nishioka K, Hidaka T, Nakamura S, și colab. Pycnogenol, extract francez de scoarță de pin maritim, mărește vasodilatația dependentă de endoteliu la om. T Res. 2007;30(9):775-780.18037769
22. Huynh HT, Teel RW. Inducerea selectivă a apoptozei în celulele cancerului mamar uman (MCF-7) de către Pycnogenol. Rez. Anticancer 2000;20(4):2417-2430.10953304
23. Huang WW, Yang JS, Lin CF, Ho WJ, Lee Mr. Pycnogenol induce diferențierea și apoptoza în celulele leucemiei promieloide umane HL – 60. Leuk Res. 2005;29(6):685-692.15863210
24. Feng WH, Wei HL, Liu GT., Efectul Pycnogenolului asupra toxicității inimii, măduvei osoase și a organelor imune, induse de medicamentele antitumorale. FITOMEDICINA. 2002;9(5):414-418.12222661
25. de Moraes Ramos FM, Schönlau F, Novaes PD, Manzi FR, Bóscolo FN, de Almeida SM. Pycnogenol protejează împotriva radiațiilor ionizante așa cum se arată în mucoasa intestinală a șobolanilor expuși la raze X. Fitother Rez. 2006; 20 (8):676-679.
26. Sime S, Reeve VE. Protecția împotriva inflamației, imunosupresiei și carcinogenezei induse de radiațiile UV la șoareci prin Pycnogenol topic. Fotochem Fotobiol. 2004;79(2):193-198.,15068032
27. Schmidt AJ, Krieg JC, Hemmeter UM, și colab. Impactul extractelor de plante testate în tratamentul tulburărilor de deficit de atenție/hiperactivitate asupra supraviețuirii celulare și metabolismului energetic în celulele neuroblastomului uman SH-SY5Y. Phytother Res. 2010;24(10):1549-1553.20878709
28. Kim DS, Kim MS, Kang SW, Sung HY, Kang YH. Extract de scoarță de pin enzogenol atenuat factorul de necroză tumorală – adeziunea celulelor endoteliale induse de alfa și transmigrarea monocitelor. J Agric Food Chem. 2010;58(11):7088-7095.20465310
29. Lee Oh, Seo MJ, Choi HS, Lee BY., Pycnogenolul inhibă acumularea lipidelor în adipocitele 3T3-L1 cu modularea producției speciilor reactive de oxigen (ROS) asociată cu răspunsurile enzimatice antioxidante. Phytother Res. 2012;26(3):403-411.21796705
30. Hasegawa N. inhibarea lipogenezei de către Pycnogenol. Phytother Res. 2000;14(6):472-473.10960907
31. Lee HH, Kim KJ, Lee OH, Lee de. Efectul Picnogenolului asupra transportului glucozei în adipocitele mature 3T3-L1. Phytother Res. 2010;24(8):1242-1249.20658573
32. Berryman AM, Maritim AC, Sanders RA, Watkins JB III., Influența tratamentului șobolanilor diabetici cu combinații de picnogenol, beta-caroten și acid alfa-lipoic asupra parametrilor stresului oxidativ. J Biochem Mol Toxicol. 2004;18(6):345-352.15674846
33. Bang CY, Choung sy. Enzogenol îmbunătățește legate de diabet metabolice schimbare în C57BL/KsJ-db/db șoareci, un model de diabet zaharat de tip 2. J Pharm Pharmacol. 2014;66(6):875-885.24611864
34. Durackova Z, Trebaticky B, Novotny V, Zitnanova I, Breza J., Metabolismul lipidic și îmbunătățirea funcției erectile prin Pycnogenol, extract din coaja de Pinus pinaster la pacienții care suferă de disfuncție erectilă-un studiu pilot. Nutr Rez.2003;23(9):1189-1198.
35. Este totuși Un, Belcaro G, Cesarone DOMNUL, Dugall M, Schönlau F. Anchetă de un complex de extract de plante pentru ușoară până la moderată disfuncție erectilă într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, paralele-brațul de studiu. BJU Int. 2010;106(7):1030-1033.20184576
36. Aoki H, Nagao J, Ueda T, și colab., Tratamentul cu Pycnogenol și L-arginină la pacienții japonezi cu disfuncție erectilă ușoară până la moderată. Phytother Res. 2012;26(2):204-207.21618639
37. Sharma SC, Sharma S, Gulati OP. Pycnogenol inhibă eliberarea histaminei din celulele mastocite. Phytother Res. 2003;17(1):66-69.12557250
38. Cho KJ, Yun CH, Yoon DY și colab. Efectul bioflavonoidelor extrase din scoarța de Pinus maritima asupra producției proinflamatorii de citokine interleukină-1 în RAW stimulat de lipopolizaharide 264.7. Toxicol Appl Pharmacol. 2000;168(1):64-71.11000101
39., Cho KJ, Yun CH, Packer L, Chung AS. Mecanisme de inhibare a bioflavonoidelor extrase din coaja de Pinus maritima asupra expresiei citokinelor proinflamatorii. Ann N Y Acad Sci. 2001; 928: 141-156.11795505
40. Mochizuki M, Hasegawa N. eficacitatea terapeutică a Pycnogenolului în bolile inflamatorii intestinale experimentale. Phytother Res. 2004;18(12):1027-1028.15742344
41. Grimm T, Skrabala R, Chovanová Z, și colab. Farmacocinetica dozei unice și multiple a extractului de scoarță de pin maritim (Pycnogenol) după administrarea orală la voluntari sănătoși. BMC Clin Pharmacol. 2006;6:4.,16887024
42. Kohama T, Inoue M. Pycnogenol ameliorează durerea asociată cu sarcina. Phytother Res. 2006;20(3):232-234.16521117
43. Pütter M, Grotemeyer KH, Würthwein G, et al. Inhibarea agregării plachetare induse de fumat de către aspirină și picnogenol. Thromb Res. 1999;95(4):155-161.10498385
44. Sahebkar A. O revizuire sistematică și meta-analiză a efectelor pycnogenolului asupra lipidelor plasmatice. I Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(3):244-255.24346156
Atentie
aceste informații se referă la o bază de plante, vitamine, minerale sau alt supliment alimentar., Acest produs nu a fost revizuit de FDA pentru a determina dacă este sigur sau eficient și nu este supus standardelor de calitate și standardelor de colectare a informațiilor de siguranță care se aplică majorității medicamentelor eliberate pe bază de prescripție medicală. Aceste informații nu trebuie utilizate pentru a decide dacă să luați sau nu acest produs. Aceste informații nu susțin acest produs ca fiind sigur, eficient sau aprobat pentru tratarea oricărui pacient sau a unei afecțiuni de sănătate. Acesta este doar un scurt rezumat al informațiilor generale despre acest produs., Nu include toate informațiile despre posibilele utilizări, indicații, avertismente, precauții, interacțiuni, efecte adverse sau riscuri care se pot aplica acestui produs. Aceste informații nu sunt sfaturi medicale specifice și nu înlocuiesc informațiile pe care le primiți de la furnizorul de servicii medicale. Ar trebui să discutați cu furnizorul de îngrijire a sănătății pentru informații complete despre riscurile și beneficiile utilizării acestui produs.acest produs poate interacționa negativ cu anumite afecțiuni medicale și de sănătate, alte medicamente eliberate pe bază de rețetă și fără prescripție medicală, alimente sau alte suplimente alimentare., Acest produs poate fi nesigur atunci când este utilizat înainte de operație sau alte proceduri medicale. Este important să informați complet medicul dumneavoastră despre plante, vitamine, minerale sau orice alte suplimente pe care le luați înainte de orice fel de intervenție chirurgicală sau procedură medicală. Cu excepția anumitor produse care sunt în general recunoscute ca fiind sigure în cantități normale, inclusiv utilizarea acidului folic și a vitaminelor prenatale în timpul sarcinii, acest produs nu a fost suficient studiat pentru a determina dacă este sigur de utilizat în timpul sarcinii sau alăptării sau de către persoane cu vârsta mai mică de 2 ani.
Leave a Reply