Valutazione dei risultati cognitivi e motori
Due specializzandi addestrati in neurologia amministreranno la valutazione completa del risultato.,
Valutazione cognitiva
Useremo una vasta batteria di test neuropsicologici che comprende elementi provenienti da altri studi epidemiologici su larga scala che coprono praticamente tutti i domini cognitivi . Una misurazione della funzione cognitiva globale sarà valutata dal Mini Mental State Examination (MMSE) . La funzione di memoria verbale sarà valutata dalla versione in tre prove del Rey Uditive Verbal Learning Test (RAVLT), un test utilizzato per valutare la capacità di acquisire e conservare nuove informazioni verbali ., La memoria visuospaziale sarà amministrata dal Rey’s Complex Figure Test (RCFT), che consiste in tre sottoattività: la prova di copia, la prova di richiamo immediato, entro 3 minuti e la prova di richiamo ritardato, dopo 30 minuti ., Per valutare la velocità dei processi mentali saranno utilizzati quattro test; il test Stroop (tre sottoattività) , il compito di scansione della memoria di carta e matita (quattro sottoattività) , il compito di sostituzione delle cifre dei simboli, che è una versione modificata del test delle modalità delle cifre dei simboli e un compito di fluidità verbale in cui il maggior numero possibile di animali deve essere nominato entro 60 secondi, seguito da altrettante professioni entro 60 secondi. Per valutare l’attenzione, verrà utilizzato il test di attenzione della serie verbale (VSAT). Per registrare i fallimenti cognitivi soggettivi amministreremo il questionario sui fallimenti cognitivi (CFQ) ., Le prove saranno effettuate in stanze tranquille e un cronometro sarà utilizzato nelle prove cronometrate.
Valutazione dell’andatura, dell’equilibrio e dei segni parkinsoniani
Tutti i partecipanti eseguiranno una passeggiata in tandem camminando dieci passi dal tallone alla punta (registrazione: intatta, un passo laterale, più passi laterali, impossibile). Un’analisi quantitativa dell’andatura verrà eseguita con una passerella elettronica lunga 5,6 metri e larga 0,89 metri (GAITRite ® MAP / CIR Inc., Havertown, PA) con pad sensore (12.7 mm l’uno dall’altro) collegato a un computer., Questo sistema ha una forte validità concorrente e affidabilità test-retest, anche nelle persone anziane . I partecipanti camminano due volte a velocità di andatura auto-selezionata su scarpe a tacco basso. Iniziano due metri prima del tappeto e camminano fino a due metri dietro di esso per misurare la camminata allo stato stazionario.
Useremo una versione modificata ampiamente utilizzata del test originale Tinetti con 17 elementi: 9 per il bilanciamento del corpo (punteggio 0-16) e 8 per l’andatura (punteggio 0-12), con un punteggio massimo di 28 ., Valuta l’equilibrio stando seduti, in piedi con gli occhi aperti e chiusi, spingendo e girando, iniziazione dell’andatura, lunghezza e larghezza del passo e simmetria. La mobilità funzionale sarà classificata utilizzando l’ampiamente usato TUG-test che è un test a tempo durante il quale il partecipante viene chiesto di alzarsi da una poltrona standard, camminare 3 m, girare, tornare indietro e sedersi di nuovo . Ogni partecipante eseguirà il test tre volte. Per valutare i segni parkinsoniani applichiamo la Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS), il punteggio motorio ., Infine la gravità della malattia sarà valutata con la valutazione dello stadio Hoenhn e Yahr . Per la valutazione dell’andatura e dell’equilibrio somministreremo anche il questionario Freezing of gait questionnaire (FOG), un questionario composto da 16 elementi riguardanti l’andatura e le cadute e il questionario Falls .
Valutazione delle attività della vita quotidiana
Come misura della disabilità verrà utilizzato l’Indice Barthel . Le attività del daily living saranno valutate dal questionario attività strumentali del daily living .,
Intervista strutturata
Demografia e stile di vita
Saranno somministrati questionari standardizzati su dati demografici, istruzione (classificati utilizzando 7 categorie, 1 inferiore alla scuola primaria e 7 che riflettono un titolo accademico), stato civile, condizioni di vita e abitudini di vita (consumo di alcol, fumo, esercizio fisico). Il consumo di alcol è definito come unità al giorno e l’età in cui il consumo di alcol era iniziato (e se interrotto) è stato notato., Il comportamento al fumo di sigaretta è definito come il numero di pacchetti-anni, calcolato come il numero di pacchetti di sigarette fumate al giorno moltiplicato per il numero di anni che un partecipante aveva fumato. L’esercizio è espresso nel valore equivalente metabolico (MET) secondo gli standard accettati, dove 1 MET è proporzionale all’energia spesa stando seduti tranquillamente .,
fattori di rischio Vascolare e malattie cardiovascolari
Con l’aiuto di una strutturata e standardizzata questionario ad ogni partecipante verrà chiesto per una storia di ipertensione arteriosa, diabete mellito, fibrillazione atriale, TIA, ictus, infarto miocardico bypass coronarico, per-cutanea angiografia coronarica transluminale, aortica, protesi, protesi vascolari, carotide endartectomy emicrania e La presenza di una storia familiare di infarto del miocardio, malattia cerebrovascolare e diabete mellito in parenti prossimi saranno registrati.,
Farmaco attuale
L’uso corrente del farmaco sarà notato e classificato secondo il sistema di classificazione anatomico terapeutico chimico (ATC). (World Health Organization, WHO Collaborating Centre for drug statistica e metodologia, http://www.whocc.no/atcddd/)
la Valutazione di altre variabili
sintomi Depressivi
standardizzato questionario strutturato utilizzato in precedenti studi epidemiologici su larga scala saranno utilizzati per valutare la storia di sintomi depressivi; le normali reazioni a eventi stressanti o normale dolore attentamente essere esclusi ., In caso di episodio depressivo, età di insorgenza, il consiglio medico e l’uso di farmaci saranno registrati. Abbiamo definito ‘depressione’ come quegli episodi depressivi che hanno richiesto l’attenzione di un medico generico, psicologo o psichiatra. Questa definizione include depressione minore, così come sindromi depressive più gravi come la depressione maggiore e la depressione bipolare .,
Inoltre i partecipanti saranno sottoposti a screening per i sintomi depressivi mediante il Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), parte A, che è un breve colloquio diagnostico strutturato basato sul DSM IV . Inoltre, la presenza di sintomi depressivi effettivi sarà valutata da due questionari self report, il Center of Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) e l’Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) .,
Ulteriori questionari Self-report
Per la valutazione dei disturbi del sonno utilizzeremo la scala SCOPA-Sleep e per la fatica la Checklist sulla Forza Individuale (CIS20R) . Lo stato di salute generale (qualità della vita) sarà valutato con il modulo breve 36 (SF-36) .
Esame fisico
Altezza e peso saranno misurati senza scarpe in abiti leggeri. L’indice di massa corporea (BMI) è calcolato come peso diviso per altezza (in metri) al quadrato., La circonferenza massima della vita sarà misurata senza camicia, in posizione eretta, tra la costola più bassa e la cresta iliaca, alla fine della normale espirazione . La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca saranno misurate in triplice copia in posizione supina dopo 5 minuti di riposo. Successivamente una misurazione viene eseguita dopo 1 minuto in posizione verticale .
Esame neurologico
Riflessi primari
Si registrerà la presenza del riflesso della glabella, del muso e della presa, il segno dell’applauso e la risposta plantare.,
Forza muscolare
La forza del bicipite, della presa della mano, del ileopsoas, del quadricipite e dei muscoli estensori del piede su entrambi i lati sarà misurata dalla scala del Medical Research Council (MRC) e da un dinamometro. (Dinamometro portatile Citec®).
Il sistema sensoriale sarà valutato mediante una misurazione quantitativa mediante diapason a vibrazione (Rydel-Seiffer®) su entrambe le prime dita dei piedi e su entrambi i malleoli mediali, registrando anche edema alla caviglia e sobbalzi alla caviglia.,
Indagine ausiliaria
Protocollo MRI
Lesioni da sostanza bianca
Tutte le immagini saranno valutate senza preavviso di alcun parametro clinico. Le WML sono definite come lesioni iperintense su FLAIR MRI senza corrispondente liquido cerebrospinale come lesioni ipo-intense sull’immagine ponderata T1. La gliosi che circonda gli infarti lacunari e territoriali non è considerata WML . Il volume totale di WML è calcolato da una tecnica interna sviluppata e convalidata.,
Brain volumetry
Normalization parameters to the ICBM152 linear template (come fornito con SPM5; Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College London, UK) and gray and
white matter tissue and cerebrospinal fluid probability maps is computed by using SPM5 unified segmentation routines on the T1 MPRAGE images . I volumi totali di materia grigia e bianca sono calcolati sommando tutti i volumi voxel che hanno un p > 0,5 per l’appartenenza alla classe tissue. Il volume totale del cervello è preso come la somma del volume totale di materia grigia e bianca totale., I parametri di co-registrazione dell’immagine FLAIR all’immagine T1 sono calcolati (co-registrazione delle informazioni reciproche SPM5) e utilizzati per portare sia le immagini di segmentazione FLAIR che WML nel quadro di riferimento (anatomico) del soggetto. Le immagini trasformate verranno controllate visivamente per errori di co-registrazione. Successivamente, le segmentazioni WML vengono ricampionate e combinate con le mappe della materia bianca per ottenere una mappa WML (l’intersezione di WML e materia bianca) e una mappa NAWM (il complemento di WML nella materia bianca) nello spazio di riferimento T1., Il volume totale del cervello è preso come la somma della materia grigia e bianca totale.
Infarti lacunari e territoriali
Gli infarti lacunari sono definiti come aree ipo-intense> 2 mm e ≤ 15 mm su FLAIR e T1, escludendo spazi perivascolari allargati (≤ 2 mm, tranne intorno alla commissura anteriore, dove gli spazi perivascolari possono essere grandi) e pseudolacune infraputaminali . Gli infarti territoriali sono definiti come lesioni iperintense su lesioni FLAIR e ipointense su immagini T1 > 15 mm .,
Microbleeds
Microbleeds sono definiti come piccoli, omogenei, fuochi rotondi di bassa intensità del segnale su T2* immagini ponderate di meno di 10 mm di diametro . I microbleeds vengono contati separatamente per emisfero., Inoltre sono classificati come corticali / sottocorticali comprendenti la sostanza bianca periventricolare e le porzioni profonde del centrum semiovale (frontale, parietale, occipitale e temporale separatamente); nei gangli basali, compresi nucleo caudato, capsula interna ed esterna, globus pallidus, talamo e putamen; infratentorial compresi gli emisferi cerebellari, pons e midollo allungato ., Le lesioni non sono considerate microbleeds quando sono ipointensioni simmetriche nel globus pallidus, molto probabilmente calcificazioni o depositi di ferro, vuoti di flusso artefatti dei vasi sanguigni piali o iposegnali in T2* all’interno di una lesione compatibile con un infarto, probabile trasformazione emorragica .
Imaging del tensore di diffusione
Le immagini ponderate per la diffusione di ciascun partecipante vengono riallineate sull’immagine non ponderata utilizzando Matlab basato su informazioni reciproche (The Mathworks, Inc.) routine da SPM5., Quindi, il tensore di diffusione e i suoi autovalori vengono calcolati utilizzando un componente aggiuntivo SPM5 http://sourceforge.net/projects/spmtools. Autovalori negativi spuri non fisici del tensore di diffusione sono stati impostati a zero, dopo di che vengono calcolati i derivati del tensore FA e MD . L’immagine media non ponderata viene utilizzata per calcolare i parametri di co-registrazione all’immagine anatomica T1 (SPM5 mutual information co-registration), che vengono poi applicati a tutte le immagini e i risultati ponderati per diffusione. Tutte le immagini vengono controllate visivamente per verificare la presenza di artefatti di movimento ed errori di registrazione.,
Elettrocardiogramma
Un elettrocardiogramma (ECG) sarà eseguito e valutato da una valutazione standardizzata da un cardiologo esperto, registrando frequenza, ritmo cardiaco, ectopie cardiache, asse cardiaco, tempo di conduzione negli intervalli PQ, QRS e QTC, disturbi della conduzione, ipertrofia del ventricolo sinistro, Q patologici, infarto, disturbi della ripolarizzazione e ischemia acuta., Una diagnosi finale è definita come normale, anormale senza significato clinico, anormale con conseguenze cliniche o ECG patologico con consultazione immediata di un cardiologo quando necessario.
Ecografia delle arterie carotidi
Tutte le misurazioni ecografiche saranno eseguite da tre esperti e specifici tecnici di neurofisiologia clinica addestrati. Verrà eseguita una valutazione ecografica carotidea in cui viene misurato lo spessore dell’intima media (IMT) nella carotis communis distale sinistra e destra, vicino al bulbo., Tutte le misurazioni saranno eseguite utilizzando uno scanner phased array real-time (Philips i-u22, Paesi Bassi) con un trasduttore lineare a banda larga 17-5 MHz. L’ecografia bidimensionale dell’arteria carotide verrà eseguita per misurare l’IMT. L’IMT sarà misurato automaticamente dal software di qualificazione QLab® (V. 4.2.1.). Un algoritmo di rilevamento dei bordi ha identificato le interfacce lumen/intima e media/avventizia all’interno di una regione di interesse su un segmento lungo 10 mm e calcolato lo spessore medio .,
La stessa valutazione cognitiva, motoria, dell’andatura e dell’equilibrio, l’intervista strutturata e la valutazione di altre variabili e la stessa indagine accessoria sono state eseguite al basale nel 2006.
Analisi statistica
Calcolo della dimensione del campione
Sulla base della letteratura ci aspettiamo circa 60 casi di demenza incidente durante il follow-up quinquennale (rischio assoluto 4-5% / anno), poiché circa la metà della nostra popolazione in studio ha un grado relativamente elevato di WML . Ci aspettiamo che ogni aumento di SD in MD aumenti questo rischio assoluto di demenza di 2% all’anno., Per rilevare questo rischio aumentato con un’alta probabilità del 90% al livello di significatività del 5% avremo bisogno di 380 partecipanti alla fine del follow-up, quindi abbiamo incluso 500 partecipanti al basale e speriamo di finire con 400 partecipanti al protocollo di follow-up (tenendo conto di una perdita attesa per il follow-up di circa il 20%).,
Analisi delle misure di outcome primario
Analizzeremo MD e FA medi basali e la variazione di MD e FA sull’imaging di follow-up in relazione alla demenza incidente e al parkinsonismo mediante modelli di rischio proporzionale Cox aggiustati per età, sesso, istruzione, sintomi depressivi, volume cerebrale totale, volume della lesione della sostanza bianca e infrazioni lacunari, ove appropriato.
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