Exão

4.1.2 Genômica Exclusão do Éxon 3 do Receptor de Hormônio de Crescimento (d3-GHR)

Exão 3 do GHR é ladeado por dois quase idênticos retroelements composto de 251 a bp, que estão situados em 577 e 1821 bp de exão, respectivamente. Alguns indivíduos exibem uma recombinação homóloga destes dois retroelements, e produzem 2.,Eliminação de 7 kb, dando origem a duas isoformas diferentes do GHRGHR: o GHR de comprimento total, que mantém o exon 3 (fl-GHR ou fl/fl), e o GHR de comprimento exon-3-suprimido (d3-GHR), que é homozigótico (d3/d3) ou heterozigótico (fl/d3). A eliminação do exon 3 produz uma falta de resíduos de aminoácidos 7-28 e a substituição de aminoácidos A6D perto do N-terminal.Isto induz mudanças conformacionais sutis no domínio extracelular, que não afetam a afinidade, capacidade de ligação ou internalização de ambas as isoformas do GHR, mas que podem facilitar a ativação induzida pelos ligandos do GHR (Fig. 1).,73,80 em torno de 50% da população ocidental é homozigótica para o fl-GHR, 30-40% é heterozigótica (fl-GHR/d3GHR) e 10-20% é homozigótica para a variante d3.Os estudos preliminares de 73,80

não consideraram esta supressão como tendo um impacto significativo na função dos GHRs.81,82 no entanto, relatórios subsequentes demonstraram a sua associação com uma transdução diferencial de GH.80 estudos in vitro demonstraram como a actividade transcritional dos homo e heterodímeros do D3 – GHR é cerca de 30% superior à dos homodímeros fl-GHR.,A este respeito, estudos clínicos em crianças com deficiência de GH portadoras da variante d3-GHR referiram uma melhor resposta ao tratamento com GH humana recombinante.80,83 em adultos com deficiência de GH,contudo,alguns estudos,84, 85 mas não todos, 86 demonstraram esta maior sensibilidade ao tratamento com GH em portadores de D3-GHR.vários estudos, principalmente multicêntricos, retrospectivos, e com um número relativamente pequeno de pacientes, abordaram o impacto do alelo d3-GHR na acromegalia.,87-96 doentes portadores da variante d3-GHR exibiram uma relação estreita entre as concentrações séricas de GH e IGF-I; especificamente, para uma dada concentração sérica de IGF-I, os níveis de GH foram inferiores nos portadores de D3-GHR.Da mesma forma, a presença de D3-GHR foi associada a uma maior frequência de resultados discrepantes bioquímicos, com níveis elevados de IGF-I, mas GH normal, tanto durante o tratamento com SSA, e após intervenção cirúrgica. A este respeito, em uma série de 84 pacientes com acromegalia, 70% dos que apresentaram resultados discrepantes bioquímicos foram Portadores de alelos d3-GHR.,90 além disso, em uma das maiores séries de doentes com acromegalia a partir de um único centro,89 pacientes com heterodimers d3/fl-GHR, e especialmente aqueles com homodimers d3/d3-GHR, apresentou uma mais ativa da doença, a maior taxa de diabetes mellitus, e menor probabilidade de atingir uma adequada bioquímicos de controle com a cirurgia, SSA e/ou radioterapia. Além disso, os níveis de IGF-I foram mais elevados nos doentes homo e heterozigóticos para o D3 – GHR, em comparação com os doentes com o alelo fl-GHR., Além disso, observou-se um controlo bioquímico insuficiente em 54% dos doentes que eram fl/fl-GHR, 55% dos doentes com d3/fl-GHR e 77% dos doentes que eram homozigóticos para o alelo d3-GHR. Este estudo sugeriu, de fato, que o melhor preditor de níveis elevados de IGF-I persistentes durante ou após o tratamento foi a presença do alelo d3-GHR, com valores preditivos ainda melhores do que os níveis basais de GH/IGF-I, idade ou tamanho do tumor.89

O papel potencial do D3-GHR na acromegalia e os seus resultados foram especificamente abordados em vários estudos bem conhecidos.,89-91, 94, 97, 98 nenhum deles encontrou uma associação significativa entre a presença deste alelo e características basais ou bioquímicas, embora diferenças sutis foram encontradas em relação ao peso, índice de massa corporal, e a porcentagem de macroadenomas em dois deles.,91,94 Virando-se para o potencial de influência do éxon exclusão no desenvolvimento de comorbidades durante o seguimento a longo prazo, alguns estudos têm descrito uma maior prevalência de osteoarthropathy, fracturas vertebrais, dolicocolon, e pólipos do cólon, bem como uma maior probabilidade de se manter normal tolerância à glicose, em portadores da d3-GHR variante.,92, 93,97

Para resumir, a eliminação de exon 3 do GHR em doentes com acromegalia parece influenciar o quadro clínico da doença, a sua gravidade e talvez a resposta à PEG. A este respeito, o bloqueio do D3-GHR, que é funcionalmente mais ativo, pode determinar um efeito maior do que o bloqueio do nativo, fl/fl-GHR, que exibe uma atividade funcional menor., Possíveis explicações para as inconsistências observadas nos resultados de diferentes estudos podem preocupação o fato de que o éxon 3 eliminação do GHR gene ainda tem um impacto limitado em endocrinologia clínica,99 ou porque os estudos têm incluído um pequeno e heterogêneo grupo de doentes com acromegalia. Em qualquer caso, os estudos que abordam especificamente o significado e a relevância clínica do d3-GHR na acromegalia julgar necessário para abrir uma nova porta para terapias específicas, com base em farmacogenética, a fim de personalizar e individualizar o tratamento desta doença rara.