4.1.2 Delezione genomica dell’esone 3 nel recettore dell’ormone della crescita (d3-GHR)
L’esone 3 del GHR è affiancato da due retroelementi quasi identici composti da 251 bp, che si trovano rispettivamente a 577 e 1821 bp dall’esone. Alcuni individui presentano una ricombinazione omologa di questi due retroelementi e producono 2.,7-kb delezione, dando origine a due diverse isoforme del GHRGHR: il GHR full-length, che mantiene l’esone 3 (fl-GHR o fl/fl), e l’esone-3-deleted GHR (d3-GHR), che è omozigote (d3/d3) o eterozigoti (fl/d3). La delezione di esone 3 produce una mancanza di residui di aminoacidi 7-28 e la sostituzione aminoacidica A6D vicino all’N-terminale.73 Ciò induce sottili cambiamenti conformazionali nel dominio extracellulare, che non influenzano l’affinità, la capacità di legame o l’internalizzazione di entrambe le isoforme GHR, ma che potrebbero facilitare l’attivazione indotta da ligando di GHR (Fig. 1).,73,80 Circa il 50% della popolazione occidentale è omozigote per il fl-GHR, il 30-40% è eterozigote (fl-GHR/d3GHR) e il 10-20% è omozigote per la variante d3.73,80
Studi preliminari non hanno ritenuto che questa delezione abbia un impatto significativo sulla funzione GHRs.81,82 Tuttavia, i rapporti successivi hanno dimostrato la sua associazione con una trasduzione differenziale del GH.80
Studi in vitro hanno dimostrato come l’attività trascrizionale degli omo – ed eterodimeri del d3-GHR sia di circa il 30% superiore a quella degli omodimeri fl-GHR.,A questo proposito, studi clinici in bambini con deficit di GH portatori della variante d3-GHR hanno riportato una migliore risposta al trattamento con GH umano ricombinante.80,83 Negli adulti con deficit di GH, tuttavia, alcuni studi, 84, 85 ma non tutti,86 hanno dimostrato questa maggiore sensibilità al trattamento con GH nei portatori di d3-GHR.
Diversi studi, per lo più multicentrici, retrospettivi e con un numero relativamente piccolo di pazienti, hanno affrontato l’impatto dell’allele d3-GHR nell’acromegalia.,87-96 Pazienti portatori della variante d3-GHR hanno mostrato una stretta relazione tra le concentrazioni sieriche di GH e IGF-I; in particolare, per una data concentrazione sierica di IGF-I, i livelli di GH erano più bassi nei portatori di d3-GHR.87 Allo stesso modo, la presenza di d3-GHR è stata associata a una maggiore frequenza di risultati discrepanti biochimici, con livelli elevati di IGF-I, ma GH normale, sia durante il trattamento con SSA, sia dopo l’intervento chirurgico. A questo proposito, in una serie di 84 pazienti con acromegalia, il 70% di coloro che presentavano risultati discrepanti biochimici erano portatori di allele d3-GHR.,90 Inoltre,in una delle più grandi serie di pazienti acromegalici di un singolo centro, 89 pazienti con eterodimeri d3 / fl-GHR, e in particolare quelli con omodimeri d3/d3-GHR, hanno presentato una malattia più attiva, un più alto tasso di diabete mellito e una minore probabilità di ottenere un adeguato controllo biochimico con chirurgia, SSA e/o radioterapia. Inoltre, i livelli di IGF-I erano più alti nei pazienti omo – ed eterozigoti per d3-GHR, rispetto ai pazienti con l’allele fl-GHR., Inoltre, un controllo biochimico insufficiente è stato osservato nel 54% dei pazienti che erano fl/fl-GHR, nel 55% di quelli con d3/fl-GHR e nel 77% dei pazienti che erano omozigoti per l’allele d3-GHR. Questo studio ha suggerito, infatti, che il miglior predittore di livelli persistenti elevati di IGF-I durante o dopo il trattamento era la presenza dell’allele d3-GHR, con valori predittivi ancora migliori rispetto ai livelli basali di GH/IGF-I, all’età o alla dimensione del tumore.89
Il potenziale ruolo del d3-GHR nell’acromegalia e il suo esito è stato specificamente affrontato in diversi studi ben noti.,89-91, 94, 97, 98 Nessuno di loro ha trovato un’associazione significativa tra la presenza di questo allele e le caratteristiche basali o biochimiche, sebbene siano state trovate sottili differenze per quanto riguarda il peso, l’indice di massa corporea e la percentuale di macroadenomi in due di essi.,91,94 Passando alla potenziale influenza di questa delezione di esone nello sviluppo di comorbidità durante il follow-up a lungo termine, alcuni studi hanno descritto una maggiore prevalenza di osteoartropatia, fratture vertebrali, dolicocolon e polipi del colon, nonché una maggiore probabilità di mantenere la normale tolleranza al glucosio, nei portatori della variante d3-GHR.,92,93,97
Per quanto riguarda la risposta al trattamento con PEG, in due studi,91,94 in cui i pazienti hanno ricevuto PEG in monoterapia, i portatori dell’allele d3-GHR hanno mostrato una risposta migliore: la normalizzazione di IGF-I si è verificata prima e la dose di PEG richiesta è stata inferiore del 21-27%. Nel frattempo,nello studio multicentrico eseguito dal nostro gruppo, 94 un’analisi multivariata ha mostrato che la presenza dell’allele d3-GHR e del sesso maschile erano gli unici due predittori rilevanti della dose di PEG necessaria per ottenere la normalizzazione di IGF-I (Tabella 1).,30,94 Un altro studio multicentrico condotto in Italia su 127 pazienti acromegalici (il 49% dei quali era in terapia di associazione con SSA + PEG), non ha rilevato alcuna associazione tra la presenza dell’allele d3-GHR e la risposta al trattamento con PEG, sia quando usato in monoterapia che in schemi di associazione con SSA.,95 Tuttavia, data la deviazione osservata dall’equilibrio di Hardy–Weinberg della distribuzione del genotipo d3-GHR nel loro studio, così come in quelli precedenti, hanno suggerito un’associazione della variante d3-GHR con un fenotipo caratterizzato da resistenza ai trattamenti tradizionali e difficoltà nel controllo della malattia.95
Tabella 1. Fattori che influenzano le dosi di Pegvisomant.,ires superiore PEG dosi
Abbreviazioni: GH, l’ormone della crescita; l’IGF-I, insulin-like growth factor; PEG, pegvisomant; d3-GHR, esone-3-eliminati recettore del GH; GHBP, l’ormone della crescita binding protein; SSA, analoghi della somatostatina.,
Adattato da Ref. .
Per riassumere, la cancellazione dell’esone 3 del GHR in pazienti con acromegalia sembra influenzare il quadro clinico della malattia, la sua gravità e forse la risposta al PEG. A questo proposito, il blocco del d3-GHR, che è funzionalmente più attivo, può determinare un effetto maggiore rispetto al blocco del nativo, fl/fl-GHR, che presenta un’attività funzionale inferiore., Possibili spiegazioni per le incongruenze osservate nei risultati di diversi studi possono riguardare il fatto che la delezione dell’esone 3 del gene GHR ha ancora un impatto limitato nell’endocrinologia clinica,99 o perché gli studi hanno incluso un piccolo ed eterogeneo gruppo di pazienti acromegalici. In ogni caso, studi che affrontano specificamente il significato e la rilevanza clinica del d3-GHR in acromegalia ritengono necessario aprire un nuovo cancello per terapie mirate basate sulla farmacogenomica, al fine di personalizzare e individualizzare la gestione di questa malattia rara.
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