Exon

4.1.2 genomische deletie van Exon 3 in de Groeihormoonreceptor (D3-GHR)

Exon 3 van de GHR wordt geflankeerd door twee vrijwel identieke retroelements bestaande uit 251 bp, die respectievelijk op 577 en 1821 bp van het exon liggen. Sommige individuen vertonen een homologe recombinatie van deze twee retroelements, en produceren 2.,7-kb schrapping, die aanleiding geeft tot twee verschillende isovormen van de GHRGHR: de volledige GHR, die exon 3 (fl-GHR of fl/fl) behoudt, en de exon-3-deleted GHR (d3-GHR), die homozygote (d3/D3) of heterozygote (fl/d3) is. De schrapping van exon 3 veroorzaakt een gebrek aan aminozuurresiduen 7-28 en de aminozuursubstitutie A6D dicht bij het n-eindpunt.73 dit veroorzaakt subtiele conformational veranderingen in het extracellulaire domein, die niet de affiniteit, bindende capaciteit, of internalisatie van beide GHR isovormen beà nvloeden, maar die ligand-veroorzaakte activering van GHR konden vergemakkelijken (Fig. 1).,Ongeveer 50% van de westerse bevolking is homozygoot voor de fl-GHR, 30-40% is heterozygoot (fl-GHR/d3GHR) en 10-20% is homozygoot voor de D3-variant.73,80

preliminaire studies beschouwden deze deletie niet als een significant effect op de GHRs-functie.81,82 echter, latere rapporten aangetoond dat het verband met een differentiële GH transductie.80

In vitro studies hebben aangetoond dat de transcriptionele activiteit van homo – en heterodimers van de D3-GHR ongeveer 30% hoger is dan die van de FL-GHR homodimers.,In dit opzicht, hebben de klinische studies in GH-deficiënte kinderen die de variant D3-GHR dragen een betere reactie op behandeling met recombinant humaan GH gemeld.80,83 In GH-deficiënte volwassenen, echter, hebben sommige studies, 84, 85 maar niet alle, 86 deze grotere gevoeligheid voor GH behandeling in D3-GHR dragers aangetoond.

verschillende studies, meestal multicenter, retrospectief, en met een relatief klein aantal patiënten, hebben de impact van het D3-GHR-allel in acromegalie onderzocht.,87-96 patiënten die de D3-GHR variant droegen vertoonden een nauwe relatie tussen serum GH en IGF-I concentraties; specifiek, voor een bepaalde IGF-I serumconcentratie, waren de GH niveaus lager in D3-GHR dragers.Evenzo, werd de aanwezigheid van d3-GHR geassocieerd met een hogere frequentie van biochemische discrepant resultaten, met opgeheven niveaus IGF-I, maar normaal GH, zowel tijdens behandeling SSA, als na chirurgische interventie. In dit verband waren in een reeks van 84 patiënten met acromegalie 70% van degenen die biochemische afwijkende resultaten vertoonden D3-GHR-alleldragers.,90 bovendien,in één van de grootste reeks van acromegalic patiënten van één enkel centrum, presenteerden 89 patiënten met heterodimers d3/fl-GHR, en vooral die met homodimers d3/d3-GHR, een actievere ziekte, hoger tarief van diabetes mellitus, en lagere waarschijnlijkheid om adequate biochemische controle met of chirurgie, SSA en/of radiotherapie te bereiken. Bovendien waren de niveaus IGF – I hoger in homo – en heterozygote patiënten voor d3-GHR, in vergelijking met patiënten met het allel fl-GHR., Verder werd onvoldoende biochemische controle waargenomen bij 54% van de patiënten met fl/fl-GHR, 55% van de patiënten met d3/fl-GHR en 77% van de patiënten die homozygoot waren voor het D3-GHR-allel. Deze studie stelde, in feite voor, dat de beste voorspeller van persistent opgeheven niveaus IGF-I tijdens of na behandeling de aanwezigheid van het allel van d3-GHR was, met nog betere voorspellende waarden dan basale niveaus GH/IGF-I, leeftijd, of tumorgrootte.89

De potentiële rol van de d3-GHR bij acromegalie en de uitkomst ervan is specifiek behandeld in verschillende bekende studies.,89-91,94,97, 98 geen van hen vond een significante associatie tussen de aanwezigheid van dit allel en basale of biochemische kenmerken, hoewel subtiele verschillen werden gevonden met betrekking tot gewicht, body mass index, en het percentage macroadenomen in twee van hen.,Wat betreft de potentiële invloed van deze exon deletie in de ontwikkeling van comorbiditeiten tijdens lange termijn follow-up, hebben sommige studies een grotere prevalentie van osteoarthropathie, vertebrale fracturen, dolicocolon, en colonpoliepen beschreven, evenals een grotere waarschijnlijkheid van het handhaven van normale tolerantie voor glucose, in dragers van de D3-GHR variant.,92,93,97

samenvattend lijkt de deletie van exon 3 van de GHR bij patiënten met acromegalie het klinische beeld van de ziekte, de ernst ervan en misschien de respons op PEG te beïnvloeden. In dit verband, kan de blokkade van d3-GHR, die functioneel actiever is, een groter effect dan de blokkade van inheems, fl/fl-GHR bepalen, die een lagere functionele activiteit tentoonstelt., Mogelijke verklaringen voor de inconsistenties die in de resultaten van verschillende studies zijn waargenomen,kunnen betrekking hebben op het feit dat de exon 3-deletie van het GHR-gen nog steeds een beperkte impact heeft in de klinische endocrinologie 99 of omdat de studies een kleine en heterogene groep acromegalische patiënten hebben omvat. In elk geval, achten de studies die specifiek de betekenis en de klinische relevantie van d3-GHR in acromegaly behandelen noodzakelijk om een nieuwe poort voor gerichte die therapieën te openen op pharmacogenomics worden gebaseerd, om beheer van deze zeldzame ziekte te personaliseren en te individualiseren.