orsaker/arv
Vad orsakar mitokondriella sjukdomar?
mitokondriella myopatier är relativt vanliga. Primära mitokondriella störningar är de vanligaste ärftliga fel i ämnesomsättningen. Förekomsten av mitokondriell encefalomyopati för förskolebarn är 1 i 11 000. Mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i mitokondriellt DNA har en uppskattad förekomst av 1 i 5000. Mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i nukleärt DNA har emellertid en uppskattad förekomst av 1 i 35 000.,1
mitokondriella sjukdomar är inte smittsamma, och de orsakas inte av något som en person gör. De orsakas av mutationer, eller förändringar, i gener-cellernas ritningar för att göra proteiner.
gener är ansvariga för att bygga våra kroppar och överförs från föräldrar till barn, tillsammans med eventuella mutationer eller defekter de har. Det betyder att mitokondriella sjukdomar är ärftliga, även om de ofta påverkar medlemmar i samma familj på olika sätt. (För mer information om genetiska mutationer och mitokondriell sjukdom, se nedan.,)
generna som är involverade i mitokondriell sjukdom gör normalt proteiner som arbetar i eller på mitokondrier. Inom varje mitokondrion (den singulära formen av mitokondrier) utgör dessa proteiner en del av en monteringslinje som använder bränslemolekyler som härrör från mat för att tillverka energimolekylen adenosintrifosfat (ATP) genom en process som heter oxidativ fosforylering. Denna mycket effektiva tillverkningsprocess kräver syre; utanför mitokondrionen finns det mindre effektiva sätt att producera ATP utan syre.,
proteiner i början av mitokondriell monteringslinje fungerar som lasthanterare, importerar bränslemolekylerna — sockerarter och fetter — i mitokondrionen. Därefter bryter andra proteiner ner sockerarter och fetter, extraherar energi i form av laddade partiklar som kallas elektroner.
proteiner mot slutet av linjen-organiserade i fem grupper som kallas komplex I, II, III, IV och V, och två mobila elektronbärare, koenzym Q10 och cytokrom C — utnyttja energin från dessa elektroner för att göra ATP., Komplex i genom IV shuttle elektronerna ner linjen och kallas därför elektrontransportkedjan, och komplexa V faktiskt spottar ut ATP, så det kallas också ATP-syntas.
en brist i ett eller flera av dessa komplex är den typiska orsaken till en mitokondriell sjukdom. (I själva verket kallas mitokondriella sjukdomar ibland för en specifik brist, såsom komplex i-brist.) Koenzym Q10-brist på grund av nukleära DNA-mutationer kan förekomma med proximal muskelsvaghet i isolering., För att fungera korrekt måste proteinerna i den oxidativa fosforyleringsvägen översättas, importeras till mitokondrierna och införas i det inre mitokondriella membranet. Mutationer i gener som påverkar dessa processer kan också orsaka Mitokondriell myopati.
defekter i gener som är relaterade till mitokondriens struktur och dynamik kan också vara involverade i utvecklingen av myopatier., När en cell är fylld med defekta mitokondrier, blir det inte bara berövat ATP, det kan också ackumulera en eftersläpning av oanvända bränslemolekyler och syre, med potentiellt katastrofala effekter.
i sådana fall används överflödiga bränslemolekyler för att göra ATP med ineffektiva medel, vilket kan generera potentiellt skadliga biprodukter som mjölksyra. (Detta inträffar också när en cell har en otillräcklig syreförsörjning, vilket kan hända med muskelceller under ansträngande träning.,) Uppbyggnaden av mjölksyra i blodet – kallas mjölksyraacidos-är associerad med muskeltrötthet och kan faktiskt skada muskel-och nervvävnad.
under tiden kan oanvänt syre i cellen omvandlas till destruktiva föreningar som kallas reaktiva syrearter, inklusive så kallade fria radikaler. (Dessa är målen för antioxidantdroger och vitaminer.)
ATP härledd från mitokondrier ger den huvudsakliga kraftkällan för muskelcellkontraktion och nervcellsbränning. Så, muskelceller och nervceller är särskilt känsliga för mitokondriella defekter., De kombinerade effekterna av energibrist och toxinuppbyggnad i dessa celler ger förmodligen upphov till de viktigaste symptomen på mitokondriella myopatier och encefalomyopatier.
Sammanfattningsvis, beroende på den primära genetiska defekten, kan mitokondriella sjukdomar orsakas av förändringar av följande: respiratoriska kedjeproteiner, respiratoriska kedjeandillära proteiner, mitokondriell rna-översättning, mitokondriell inre membranlipidmilieu, utarmning av mitokondriellt DNA och mitokondriell dynamik., Mitokondriella myopatier kan också delas in i kategorier baserat på vilka av dessa processer som ändras.
varje mitokondrion är en energifabrik som ”importerar” socker och fetter, bryter ner dem och ”exporterar” energi (ATP) via dessa steg: fett och socker intermediärer går in i mitokondrionen. Fettsyror bryts ner genom betaoxidation och avlägsnande av elektroner i citronsyracykeln. Elektroner passerar genom det stora komplexet av elektrontransportkedjan. ATP är gjord av ATP-syntas.,
vad är arvsmönstret i mitokondriella myopatier?
mitokondriell genetik är komplex, och ofta kan en mitokondriell sjukdom vara svår att spåra genom ett släktträd. Men eftersom de orsakas av defekta gener, går mitokondriella sjukdomar i familjer.
för att förstå hur mitokondriella sjukdomar överförs genom familjer är det viktigt att veta att det finns två typer av gener som är väsentliga för mitokondrier. Den första typen är inrymd i kärnan — den del av våra celler som innehåller det mesta av vårt genetiska material, eller DNA., Den andra typen bor uteslutande inom DNA som finns inuti mitokondrierna själva.
mutationer i antingen nukleärt DNA (nDNA) eller mitokondriellt DNA (mtDNA) kan orsaka mitokondriell sjukdom.
de flesta nDNA (tillsammans med eventuella mutationer det har) ärvs i ett Mendeliskt mönster, vilket innebär att en kopia av varje gen kommer från varje förälder. De flesta mitokondriella sjukdomar orsakade av ndna-mutationer (inklusive Leigh syndrom, MNGIE och till och med MDS) är också autosomala recessiva, vilket innebär att det tar mutationer i båda kopiorna av en gen för att orsaka sjukdom.,
till skillnad från nDNA passerar mtDNA endast från mor till barn. Det beror på att under uppfattningen, när spermierna smälter med ägget, förstörs spermiernas mitokondrier — och dess mtDNA—. Mitokondriella sjukdomar orsakade av mtDNA-mutationer är således unika eftersom de ärvs i ett modermönster (se illustration nedan).
svårighetsgraden av en mitokondriell sjukdom hos ett barn beror på andelen onormal (mutant) mitokondrier i äggcellen som bildade dem.,
en annan unik egenskap hos mtDNA — sjukdomar härrör från det faktum att en typisk mänsklig cell — inklusive äggcellen-bara innehåller en kärna men hundratals mitokondrier. En enda cell kan innehålla både muterade mitokondrier och normala mitokondrier, och balansen mellan de två bestämmer cellens hälsa. Detta hjälper till att förklara varför symtomen på mitokondriell sjukdom kan variera så mycket från person till person, även inom samma familj.,
Föreställ dig att en kvinnas äggceller (och andra celler i hennes kropp) innehåller både normala och mutanta mitokondrier, och att vissa bara har några mutanta mitokondrier, medan andra har många. Ett barn som är tänkt från en” mestadels hälsosam ” äggcell skulle förmodligen inte utveckla sjukdom, och ett barn som är tänkt från en ”mestadels mutant” äggcell kommer förmodligen att. Kvinnan kan också eller kanske inte ha symtom på mitokondriell sjukdom själv.
dessa sjukdomar kan också uppstå på ett sporadiskt sätt, vilket innebär att de kan uppstå utan familjehistoria.,
risken att överföra en mitokondriell sjukdom till barn beror på många faktorer, inklusive huruvida sjukdomen orsakas av mutationer i ndna eller mtDNA. Ett bra sätt att ta reda på mer om dessa risker är att prata med en läkare eller genetisk rådgivare vid ett MDA-vårdcenter. Se också fakta om genetik och neuromuskulära sjukdomar.
Leave a Reply