PMC (Polski)

Zobacz pokrewny artykuł w New England Journal of Medicinehttp://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

przewlekłe choroby płuc( CLD), w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), astma, rak płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub nadciśnienie płucne, są drugą główną przyczyną zgonów na świecie i znaczącym globalnym problemem zdrowotnym., Do tej pory opracowano tylko ograniczone skuteczne terapie przyczynowe dla CLD, jako takie, przeszczep płuc pozostaje jedyną dostępną opcją terapeutyczną z potencjałem długoterminowego przeżycia dla większości pacjentów z końcowym stadium CLD. CLD rozwija się na styku genetycznych wrażliwości i aspektów środowiskowych, inicjowanych i utrwalanych przez źle zdefiniowane uszkodzenie płuc i nieudane mechanizmy naprawcze, a ostatecznie prowadzi do zaburzonej architektury płuc niezgodnej z prawidłową czynnością oddechową.,

w tym ustawieniu bardzo pożądaną opcją byłoby kontrolowanie trwałej odnowy komórek rezydentnych, które są utracone w CLD, w celu utrzymania delikatnej architektury płuc. W związku z tym, opcja dla możliwych terapii opartych na komórkach macierzystych, które skutkują naprawą i regeneracją płuc, doprowadziła do unikalnego poszukiwania komórek macierzystych płuc będących rezydentami i nierezydentami pochodzących z różnych źródeł, w tym z zarodka, płodu i szpiku kostnego, ale także z samego płuca dorosłego (Weiss et al, 2011)., Do tej pory komórki progenitorowe w płucach myszy zostały jednoznacznie zidentyfikowane i ograniczały się głównie do linii komórek nabłonkowych: komórki progenitorowe w dystalnych pąkach zostały zidentyfikowane podczas morfogenezy rozgałęzień. Komórki Clara, komórki bazalne oskrzeli i nabłonki pęcherzykowe typu II zostały opisane jako komórki progenitorowe postnatalnie., Ostatnio, populacja komórki na bronchoalveolar duct junction coexpressing Clara cell and alveolar epithelial cell marker proteiny i nazwane „bronchoalveolar stem cells” (BASC) donoszą wykazują oligopotencję. Ogólnie rzecz biorąc, specyficzność linii tych domniemanych populacji komórkowych i ich regulacja pozostaje nieuchwytna (Rawlins, 2008).,

„…pierwszy dowód na istnienie multipotent rezydent komórek macierzystych płuc w DOROSŁYM płucu człowieka, które były w stanie wywołać naprawę płuc po urazie…”

w maju 12, 2011 wydanie New England Journal of Medicine, Piero Anversa i jego koledzy przedstawili teraz pierwsze dowody na to, że istnienie multipotentnych komórek macierzystych płuc u dorosłego człowieka, które były w stanie wywołać naprawę płuc po urazie (kajstura i wsp., 2011)., Autorzy zidentyfikowali odrębną populację komórek w DOROSŁYM płucu ludzkim, która wykazuje kilka ważnych cech komórek macierzystych, takich jak zdolność do samoodnowy, klonogenność i multipotencja. Badacze wyizolowali przypuszczalną populację komórek macierzystych z normalnego dorosłego ludzkiego płuca wyrażającego marker powierzchni komórki c-kit. Rozległa analiza cytometryczna wykazała, że komórki te nie wykazywały ekspresji różnych markerów krwiotwórczych, nabłonkowych, śródbłonkowych lub mezenchymalnych, co potwierdzało ich „macierzystość”., Co ważne, cechy te pozostały stabilne po ekspansji klonalnej wyizolowanej frakcji komórkowej.

w celu dalszego udowodnienia zachowania komórek macierzystych in vivo, ludzkie komórki macierzyste płuc (klonalne lub nieklonalne) wstrzyknięto miejscowo do uszkodzonych płuc myszy. Autorzy byli w stanie wykazać, że niektóre komórki pozostały w płucach i zachowały swój fenotyp komórek macierzystych. Komórki te zostały następnie pobrane i ponownie wszczepione do drugiego uszkodzonego płuca, potwierdzając ich zdolność samoodnawiania.

ach, miejsca, do których pójdziesz., Najbardziej intrygujące odkrycie, które autorzy donosili w tej konfiguracji in vivo, jest to, że dorosłe ludzkie komórki macierzyste płuc dały początek nowo utworzonych struktur dróg oddechowych, jak również unaczynienie, tym samym, wykazując potencjał wielu linii, że te komórki macierzyste Port. Ponadto, ludzkie komórki macierzyste płuc były zdolne do nabywania wielu linii i różnicowania się w pęcherzyki płucne, oskrzela, a także naczynia, po zastosowaniu do poważnie uszkodzonego płuca, tym samym odbudowując uszkodzoną tkankę płucną in vivo., Należy podkreślić, że populacja komórek ludzkich przeszła ekspansję ex vivo przed wszczepieniem klonów c-kit-dodatnich do uszkodzonego płuca myszy; podobne wyniki opisano jednak w przypadku komórek nieklonalnych.

Obok miejsc, w których znajdują się komórki macierzyste płuc, autorzy zbadali nisze, w których przebywały komórki macierzyste płuc., Co ciekawe, te C-kit-dodatnie komórki macierzyste płuc zostały wykryte w różnych przedziałach: są one wykrywane w pobliżu znanych komórek progenitorowych, to jest w pobliżu oskrzeli bazalnych komórek lub pęcherzykowych komórek nabłonkowych, jak również zróżnicowanych komórek, takich jak komórki mięśni gładkich lub fibroblastów. Przyszłe badania będą teraz musiały zająć się specyfiką tych nisz, cechami ich mikrośrodowiska i tym, czy komórki te również mogą krążyć (Montani et al, 2011).,

podczas gdy Kajstura i wsp.dostarczyli przekonujących dowodów na pochodzenie rezydujących komórek macierzystych w ludzkich płucach, ostateczne wnioski z tego badania są ekscytujące, ale ograniczające i replikacja najważniejszych obserwacji w drugiej, niezależnej grupie osób jest teraz wymagana., Kajstura i wsp. wykazali, że ludzkie komórki macierzyste płuc dały początek nowo utworzonym strukturom dróg oddechowych w humanizowanym modelu przeszczepu ksenogenicznego, ale precyzyjne eksperymenty śledzenia linii w systemie modelu myszy okażą się teraz przydatne do uzyskania bardziej dogłębnego zrozumienia tych rezydujących komórek macierzystych płuc w przyszłości. Ponadto dotychczasowe wyniki będą wyraźnie korzystały z terapeutycznego zastosowania ludzkich komórek macierzystych płuc w modelach zwierzęcych ściślej naśladujących ludzkie CLD, takich jak zwłóknienie płuc lub POChP., Ostatecznie pozostaje niejasne, czy uzyskane wyniki multipotencji komórek macierzystych płuc można przetłumaczyć na ludzki CLD. Jeśli tak, podstawowe mechanizmy molekularne promujące wymianę komórkową i regenerację przez komórki macierzyste płuc są nadal nieokreślone i dadzą wiele dalszych pytań do przyszłych badań.

to badanie zawiera szereg dodatkowych interesujących aspektów: po pierwsze, ustalenia, że ani sercowe komórki macierzyste, ani krwiotwórcze komórki macierzyste, które wykazują podobne cechy komórek macierzystych, nie naprawiły uszkodzenia płuc, wymagają uwagi., Chociaż pozostaje nam wiedza, że c-kit-positivity definiuje macierzystość wszystkich powyższych preparatów, i mamy wyraźne zdjęcia markerów, które są używane do selekcji negatywnej (tj. markerów, których komórki te nie wyrażają), mamy bardzo ograniczoną wiedzę o tym, dlaczego komórki te są zobowiązane do naprawy tylko określonego organu. Co sprawia, że komórki różnią się od siebie i są selektywne do naprawy tylko określonego organu?, Tutaj dalsza dogłębna analiza komórkowego genotypu / fenotypu i ich interakcji z komórkowym i pozakomórkowym mikrośrodowiskiem w odpowiednim narządzie jest niezwykle interesująca dla dalszego zrozumienia tej zależności.

Po Drugie, Kajstura i wsp. zidentyfikowali rezydentne komórki macierzyste płuc, które wykazują kilka zalet w stosunku do nierezydentów komórek macierzystych. W szczególności wykorzystanie komórek pochodzących z ludzkich embrionów lub komórek przeprogramowanych z dorosłych komórek somatycznych wzbudzi obawy etyczne i może wykazywać wyższy potencjał nowotworowy., Ponadto komórki pochodzące ze szpiku kostnego lub krwi obwodowej, takie jak krwiotwórcze komórki macierzyste, mezenchymalne komórki macierzyste lub śródbłonkowe komórki progenitorowe, wykazują korzyści z autologicznego przeszczepienia i brak immunogenności, ale w większości wymagają ekspansji ex vivo lub są ograniczone podaż odpowiedniej populacji komórek. W związku z tym, rezydent dorosłych płuc komórek macierzystych, w porównaniu do nierezydentów komórek macierzystych, może mieć potencjał, aby zapewnić płuc specyficznych dopasowanych komórek macierzystych z obiecującą pojemność egzogenne, jak również endogenne, różnicowanie in vivo dla komórkowych terapii zastępczych.,

„wyniki te stanowią ekscytujące pole do dalszych badań.”

Podsumowując, Kajstura i wsp. przekonująco poinformowali o istnieniu ludzkich dorosłych komórek macierzystych płuc i że są one potencjalnym źródłem medycyny regeneracyjnej w płucach (ryc. 1). Odkrycia te stanowią ekscytujące pole do dalszych badań., Wyraźnie, pytanie, czy te populacje komórek lub ich funkcje są zmieniane w CLD i jak te komórki zmieniają się w różnych chorobach pod względem liczby, markerów lub lokalizacji teraz definiują ekscytujące obszary badań. Jeśli komórki te są zdolne do naprawy lub regeneracji uszkodzonej tkanki płucnej, dlaczego w ogóle nie dzieje się to endogennie w CLD lub tylko w bardzo ograniczonym stopniu? Jakie bodźce są potrzebne, aby aktywować możliwe nisze do wywołania endogennych procesów naprawczych i regeneracyjnych chorego dorosłego płuca?, W tym momencie również nie wiemy, czy komórki te mogą się zwrócić do miejsc, w których nie powinny być znalezione. Aby wyjaśnić, czy populacja komórek macierzystych Kajstura et al jest zaangażowana w inicjację i progresję CLD, konieczne są dalsze badania. Ponadto niewłaściwe mechanizmy przywracania, niewłaściwe różnicowanie końcowe lub apoptoza komórek macierzystych płuc mogą być przyczyną patologii CLD.

komórki progenitorowe płuc zostały zasugerowane, aby wziąć udział w rozwoju raka, jako takie uzasadnione jest twierdzenie, że komórki macierzyste raka mogą pochodzić z komórek macierzystych płuc rezydenta, tym samym, napędzając powstawanie raka płuc (Giangreco et al, 2007). Oczywiście, musimy zrozumieć złożoność tych komórek znacznie bardziej szczegółowo., Wzdłuż tej linii, kumulacyjne dowody na komórkową plastyczność uprzednio myślących w pełni zróżnicowanych rezydujących komórek płuc (nabłonkowych, śródbłonkowych, jak również mezenchymalnych populacji komórek) podkreślają dynamiczne interakcje komórka-komórka i komórka-matryca w CLD (Königshoff et al, 2009). W CLD wykazano dramatyczne zmiany w fenotypie komórkowym i funkcji, takie jak przejście nabłonka do mezenchymalnego i z pewnością wpływa na homeostazę i aktywność możliwych rezydujących komórek macierzystych płuc.,

biorąc pod uwagę dostępność i potencjalną izolację tych komórek, które mogą być pobrane z ludzkich biopsji płuc, dorosłe ludzkie komórki macierzyste płuc mogą być modyfikowane ex vivo i ponownie wszczepiane do płuc pacjenta, dając nadzieję prawdziwie spersonalizowanej medycynie. Ponadto komórki macierzyste specyficzne dla płuc oferują możliwość stymulowania ich różnicowania i proliferacji in vivo w celu poprawy endogennej regeneracji uszkodzonej tkanki płucnej. Te komórki macierzyste mogą służyć jako system dostarczania do wyrażania terapeutycznych cząsteczek w różnych uszkodzonych obszarach płuc., Specyficzne ukierunkowanie komórek rannych, de-zróżnicowanych lub złośliwych komórek, które zapewniają krytyczne funkcje w inicjacji choroby i progresji, zapewniłoby dalsze możliwości terapeutyczne.

w świetle niszczycielskiego przebiegu CLD, cel (nie mniej niż) odbudowania chorego płuca ludzkiego jest ambitny, ale także imperatywny. Istnienie ludzkich komórek macierzystych płuc otwiera teraz nowe możliwości i pytania, których odpowiedzi przybliżą nas do dostarczenia bardzo potrzebnych nowych opcji terapeutycznych dla pacjentów cierpiących na CLD.