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Ver Artículo Relacionado en The New England Journal of Medicine http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

Las enfermedades pulmonares crónicas (CLD), incluidas la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma, el cáncer de pulmón, la enfermedad pulmonar intersticial o la hipertensión pulmonar, son la segunda causa de muerte a nivel mundial y un problema de salud global significativo., Hasta el momento, solo se han desarrollado terapias causales efectivas limitadas para la EPC, por lo que el trasplante pulmonar sigue siendo la única opción terapéutica disponible con el potencial de supervivencia a largo plazo para la mayoría de los pacientes con EPC terminal. Las EPC se desarrollan en la interfaz entre susceptibilidades genéticas y aspectos ambientales, iniciadas y perpetuadas por lesiones pulmonares mal definidas y mecanismos de reparación fallidos, y en última instancia conducen a una arquitectura pulmonar perturbada incompatible con la función respiratoria normal.,

en este entorno, la renovación permanente controlable de las células residentes, que se pierden en el CLD, para mantener la delicada arquitectura pulmonar sería una opción altamente deseable. En consecuencia, la opción de posibles terapias basadas en células madre que resulten en la reparación y regeneración pulmonar ha llevado a una búsqueda única de células madre pulmonares residentes y no residentes procedentes de diversas fuentes, incluidos el embrión, el feto y la médula ósea, pero también del propio pulmón adulto (Weiss et al, 2011)., Hasta ahora, las células progenitoras pulmonares residentes solo se han identificado inequívocamente en el pulmón de ratón y se restringieron principalmente al linaje de células epiteliales: las células progenitoras epiteliales dentro de las yemas distales se han identificado durante la morfogénesis ramificada. Se ha descrito que las células Clara, las células basales bronquiales y las células epiteliales alveolares tipo II sirven como células progenitoras postnatales., Últimamente, se ha notificado que una población celular en la Unión del conducto broncoalveolar que coexpresa células claras y proteínas marcadores de células epiteliales alveolares y que se denominan «células madre broncoalveolares» (BASC) presenta oligopotencia. En general, sin embargo, la especificidad de linaje de estas supuestas poblaciones celulares y su regulación sigue siendo difícil de alcanzar (Rawlins, 2008).,

«the la primera evidencia de la existencia de células madre pulmonares residentes multipotentes en el pulmón humano adulto, que fueron capaces de inducir la reparación pulmonar después de una lesión

en el número del 12 de mayo de 2011 del New England Journal of Medicine, Piero Anversa y existencia de células madre pulmonares residentes multipotentes en el pulmón humano adulto, que fueron capaces de inducir la reparación pulmonar después de una lesión (kajstura et al, 2011)., Los autores han identificado una población celular distinta en el pulmón humano adulto que exhibe varias características importantes de las células madre, como la capacidad de autorrenovación, clonogenicidad y multipotencia. Los investigadores aislaron una población de células madre putativas de un pulmón humano adulto normal que expresaba el marcador de superficie celular C-kit. Un extenso análisis citométrico de flujo demostró que estas células carecían de la expresión de una variedad de marcadores de linaje hematopoyético, epitelial, endotelial o mesenquimatoso, corroborando su «esencia»., Es importante destacar que estas características permanecieron estables tras la expansión clonal de la fracción celular aislada.

para probar aún más su comportamiento de células madre in vivo, se inyectaron localmente células madre pulmonares humanas (clonales o no clonales) en los pulmones de ratón dañados. Los autores pudieron demostrar que algunas de las células permanecieron dentro del pulmón y mantuvieron su fenotipo de células madre. Estas células han sido recolectadas y reimplantadas en un segundo pulmón dañado, corroborando su capacidad de autorrenovación.

Oh, los lugares a los que irás., El hallazgo más intrigante, que los autores reportaron en esta configuración in vivo, es que las células madre pulmonares humanas adultas dieron lugar a estructuras de vías respiratorias de Nueva formación, así como a vasculatura, lo que demuestra el potencial de linaje múltiple que albergan estas células madre. Además, las células madre pulmonares humanas fueron capaces de adquirir múltiples linajes y diferenciarse en alvéolos, bronquiolos, así como vasos, después de la aplicación a un pulmón gravemente crio-dañado, por lo tanto, reconstruir el tejido pulmonar dañado in vivo., Hay que señalar que la población de células humanas se sometió a expansión ex vivo antes del implante de clones C-kit positivos en un pulmón de ratón lesionado; sin embargo, se han descrito resultados similares con células no clonales.

junto a los lugares a los que van estas células madre pulmonares, los autores investigaron los nichos en los que residían las células madre pulmonares., Curiosamente, estas células madre pulmonares c-kit-positivas se han detectado en una variedad de compartimentos: se detectan muy cerca de células progenitoras conocidas, es decir, cerca de células basales bronquiales o células epiteliales alveolares, así como células diferenciadas, como las células musculares lisas o los fibroblastos. Los estudios Futuros ahora tendrán que abordar la especificidad de estos nichos, las características de su microambiente y si estas células también pueden circular (Montani et al, 2011).,

mientras que Kajstura et al han proporcionado evidencia convincente del origen de las células madre residentes en los pulmones humanos, las conclusiones definitivas de este estudio son emocionantes pero limitantes y ahora se requiere la replicación de las observaciones más significativas en un segundo grupo independiente de sujetos., Kajstura et al demostraron que las células madre pulmonares humanas dieron lugar a estructuras de vías respiratorias recién formadas en un modelo de trasplante de xenoinjerto humanizado, pero los experimentos precisos de rastreo de linaje en un sistema modelo de ratón ahora resultarán útiles para obtener una comprensión más profunda de estas células madre pulmonares residentes en el futuro. Además, los hallazgos hasta ahora se beneficiarán claramente de la aplicación terapéutica de células madre pulmonares humanas en modelos animales que imitan más de cerca la EPC humana, como la fibrosis pulmonar o la EPOC., Por último, no está claro si los resultados obtenidos de la multipotencia de células madre pulmonares pueden traducirse a la DLC humana. Si es así, los mecanismos moleculares subyacentes que promueven el reemplazo celular y la regeneración por células madre pulmonares aún no están definidos y darán una multitud de preguntas adicionales para estudios futuros.

Este estudio contiene una serie de aspectos interesantes adicionales: primero, los hallazgos de que ni las células madre cardíacas ni las células madre hematopoyéticas, que presentan características similares de células madre, fallaron en reparar la lesión pulmonar exigen atención., Si bien nos queda el conocimiento de que la positividad C-kit define la esencia de todas las preparaciones anteriores, y tenemos imágenes claras de los marcadores que se utilizan para la selección negativa (es decir, marcadores que estas células no expresan), tenemos un conocimiento muy limitado sobre por qué estas células se comprometen a reparar un órgano específico solamente. ¿Qué hace que las células sean diferentes entre sí y selectivas para reparar solo un órgano específico?, Aquí, un análisis más profundo del genotipo/fenotipo celular y su interacción con el microambiente celular y no celular en el órgano respectivo es de sumo interés para comprender mejor esta dependencia.

en segundo lugar, Kajstura et al identificaron células madre pulmonares residentes, que presentan varias ventajas sobre las células madre no residentes. En particular, el uso de células derivadas de embriones humanos o células reprogramadas a partir de células somáticas adultas planteará problemas éticos y puede presentar un mayor potencial tumorígeno., Además, las células derivadas de la médula ósea o la sangre periférica, como las células madre hematopoyéticas, las células madre mesenquimales o las células progenitoras endoteliales albergan el beneficio del trasplante autólogo y la falta de inmunogenicidad, pero en su mayoría requieren expansión ex vivo o están limitadas en el suministro de la población celular adecuada. Por lo tanto, las células madre pulmonares adultas residentes, en comparación con las células madre no residentes, pueden tener el potencial de proporcionar células madre emparejadas específicas del pulmón con una capacidad prometedora de diferenciación in vivo exógena y endógena para terapias de reemplazo celular.,

«estos hallazgos manifiestan un campo emocionante para futuras investigaciones.»

En conclusión, Kajstura et al informaron convincentemente de la existencia de células madre pulmonares adultas humanas residentes y que estas son una fuente potencial de Medicina Regenerativa en el pulmón (Fig.1). Estos hallazgos manifiestan un campo emocionante para futuras investigaciones., Claramente, la cuestión de si estas poblaciones celulares o sus funciones están alteradas en CLD y cómo estas células cambian en diferentes enfermedades en términos de números, marcadores o ubicación ahora definen áreas interesantes de investigación. Si estas células son capaces de reparar o regenerar el tejido pulmonar lesionado, ¿por qué esto no ocurre en absoluto de forma endógena en el CLD o solo en un grado muy limitado? ¿Qué estímulos son necesarios para activar posibles nichos para inducir procesos de reparación endógena y regenerativos del pulmón enfermo adulto?, En este punto, tampoco sabemos si estas células pueden convertirse en lugares donde no se deben encontrar. Para dilucidar si la población de células madre de Kajstura et al está involucrada en el inicio y la progresión de la EPC, se requieren estudios adicionales. Además, mecanismos de restauración inapropiados, diferenciación terminal inadecuada o apoptosis de células madre pulmonares pueden ser una razón para la patología de la EPC.

se ha sugerido que las células progenitoras de pulmón participan en el desarrollo del cáncer, por lo que es razonable argumentar que las células madre cancerosas pueden originarse a partir de células madre pulmonares residentes, lo que impulsa la formación de cáncer de pulmón (Giangreco et al, 2007). Claramente, necesitamos entender la complejidad de estas células mucho más en detalle., En esta línea, la evidencia acumulativa sobre la plasticidad celular de células pulmonares residentes completamente diferenciadas (poblaciones de células epiteliales, endoteliales y mesenquimales) destaca las interacciones dinámicas célula-célula y célula–matriz en la EPC (Königshoff et al, 2009). Se han demostrado cambios dramáticos en el fenotipo y la función celular, como la transición epitelial a mesenquimal en la EPC y ciertamente influye en la homeostasis y la actividad de posibles células madre pulmonares residentes.,

dada la disponibilidad y el aislamiento potencial de estas células, que pueden extraerse de biopsias pulmonares humanas, las células madre pulmonares humanas adultas podrían ser manipuladas ex vivo y reimplantadas en el pulmón de un paciente, dando esperanza a una medicina verdaderamente personalizada. Además, las células madre residentes específicas de pulmón ofrecen la posibilidad de estimular su diferenciación y proliferación in vivo para mejorar la regeneración endógena del tejido pulmonar lesionado. Estas células madre podrían servir como un sistema de entrega para expresar moléculas terapéuticas en distintas áreas dañadas del pulmón., La focalización específica de las células lesionadas, diferenciadas o malignas, que proporcionan funciones críticas en el inicio y la progresión de la enfermedad, proporcionaría más opciones terapéuticas.

a la luz del curso devastador del CLD, el objetivo de (hacer nada menos que) reconstruir el pulmón humano enfermo es ambicioso, pero también imperativo. La existencia de células madre pulmonares humanas residentes ahora abre nuevas posibilidades y preguntas, cuyas respuestas nos acercarán a ofrecer nuevas opciones terapéuticas muy necesarias para los pacientes que sufren de CLD.