PMC (Čeština)

Viz související článek v New England Journal of Medicine http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

Chronická plicní onemocnění (CLD), včetně chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), astma, rakovina plic, intersticiální onemocnění plic nebo plicní hypertenze, jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí na celém světě a významné globální zdravotní problém., Pro CLD byly dosud vyvinuty pouze omezené účinné kauzální terapie, jako taková zůstává transplantace plic jedinou dostupnou terapeutickou možností s potenciálem dlouhodobého přežití u většiny pacientů s koncovým stupněm CLD. CLD rozvíjet v rozhraní mezi genetickou citlivostí a ekologickými aspekty, iniciován a udržován špatně definované poranění plic a selhaly opravné mechanismy, a v konečném důsledku vést k rozrušení plic architektury neslučitelné s normální respirační funkce.,

v tomto nastavení by kontrolovatelná trvalá obnova rezidentních buněk, které jsou ztraceny v CLD, pro udržení jemné plicní architektury, byla velmi žádoucí volbou. V důsledku toho, možnost, možné, kmenové buněčné terapie, které vedou do plic opravy a regenerace vedla k jedinečné vyhledávání pro resident a non-resident plicní kmenové buňky pocházející z různých zdrojů, včetně embrya, plodu a kostní dřeně, ale také od dospělých plic sám (Weiss et al, 2011)., Až dosud byly rezidentní plicní progenitorové buňky jednoznačně identifikovány pouze v myších plicích a byly omezeny hlavně na linii epiteliálních buněk: během větvení morfogeneze byly identifikovány epiteliální progenitorové buňky uvnitř distálních pupenů. Clara buňky, bronchiální bazální buňky a alveolární epiteliální buňky typu II byly popsány jako progenitorové buňky postnatálně., V poslední době, populace buněk v bronchoalveolární potrubí křižovatce coexpressing Clara buňky a alveolárních epiteliálních buněčných markerů proteiny a s názvem ‚bronchoalveolární kmenových buněk (BASCs) byla hlášena vystavovat oligopotency. Celkově však lineage specificita těchto domnělých buněčných populací a jejich regulace zůstává nepolapitelná (Rawlins, 2008).,

„…první důkaz pro existenci multipotentních bydliště plic kmenových buněk v dospělé lidské plíce, které byly schopny vyvolat plicní opravy po zranění…“

V Květen 12, 2011 vydání New England Journal of Medicine, Piero Anverse a jeho kolegové nyní představili první důkaz pro existenci multipotentních bydliště plic kmenových buněk v dospělé lidské plíce, které byly schopny vyvolat plicní opravy po zranění (Kajstura et al., 2011)., Autoři identifikovali zřetelnou buněčnou populaci v dospělých lidských plicích, která vykazuje několik důležitých charakteristik kmenových buněk, jako je schopnost sebeobnovy, klonogenity a multipotence. Vyšetřovatelé izolovali předpokládanou populaci kmenových buněk z normálních dospělých lidských plic exprimujících c-kit buněčného povrchu. Rozsáhlé průtokovou cytometrii analýza prokázala, že tyto buňky chybí vyjádření různých hematopoetických, epiteliálních, endoteliálních nebo mezenchymální původ značky, potvrzující jejich kmenové nost‘., Důležité je, že tyto vlastnosti zůstaly stabilní při klonální expanzi izolované buněčné frakce.

aby se dále prokázalo jejich chování v kmenových buňkách in vivo, byly lidské plicní kmenové buňky (klonální nebo neklonální) lokálně injikovány do poškozených plic myší. Autoři dokázali prokázat, že některé buňky zůstaly v plicích a udržovaly svůj fenotyp kmenových buněk. Tyto buňky byly sklizeny a znovu implantovány do druhé poškozené plíce, potvrzující jejich self-obnovení kapacity.

Oh, místa, kam půjdete., Nejzajímavější zjištění, které autoři uvádějí v této in vivo nastavení, je, že dospělé lidské plíce kmenových buněk vedla k nově vytvořené struktury dýchacích cest, jakož i cév, čímž, což dokazuje více lineage potenciál, že tyto kmenové buňky přístavu. Dále, lidské plíce kmenové buňky byly schopné získat více linií a rozlišování do alveolů, bronchiolů, stejně jako nádoby, po aplikaci na silně cryo-poškození plic, a tím, re-budování poškozené plicní tkáně in vivo., Je třeba zdůraznit, že populace lidských buněk podstoupila expanzi ex vivo před implantací klonů pozitivních na c-kit do zraněné myší plíce; podobné výsledky však byly popsány u neklonálních buněk.

vedle míst, kam tyto plicní kmenové buňky jdou, autoři zkoumali výklenky, ve kterých sídlily plicní kmenové buňky., Je zajímavé, že tyto c-kit-pozitivní plicní kmenové buňky byly detekovány v různé přihrádky: jsou detekovány v těsné blízkosti známé progenitorových buněk, které je u bronchiální bazální buňky nebo alveolární epitelové buňky, stejně jako diferencované buňky, jako jsou hladké svalové buňky nebo fibroblasty. Budoucí studie budou nyní muset řešit specifičnost těchto výklenků, charakteristiky jejich mikroprostředí a to, zda mohou tyto buňky také cirkulovat (Montani et al, 2011).,

Zatímco Kajstura et al poskytly přesvědčivé důkazy pro původ obyvatel kmenových buněk v lidské plíce, na definitivní závěry této studie jsou zajímavé a přitom omezující a replikace z nejvýznamnějších pozorování v druhé, nezávislé skupiny pacientů je nyní nutné., Kajstura et al prokázali, že lidské plíce kmenových buněk vedla k nově vytvořené struktury dýchacích cest v humanizované štěpu transplantace model, ale přesné linie obrysu experimenty na myším modelu systému bude nyní ukázat jako užitečné získat více in-hloubka pochopení těchto obyvatel plicní kmenové buňky v budoucnu. Navíc, výsledky zatím jednoznačně těžit z terapeutické aplikace na lidských plicních kmenových buněk do zvířecích modelů věrněji imituje lidské CLD, jako jsou plicní fibróza nebo CHOPN., Nakonec zůstává nejasné, zda lze získané výsledky multipotence plicních kmenových buněk přeložit do lidského CLD. Pokud ano, základní molekulární mechanismy podporující buněčnou náhradu a regeneraci plicními kmenovými buňkami jsou stále nedefinované a poskytnou řadu dalších otázek pro budoucí studie.

Tato studie obsahuje řadu dalších zajímavých aspektů: zaprvé, zjištění, že ani srdeční kmenové buňky ani hematopoetické kmenové buňky, které vykazují podobné vlastnosti kmenových buněk, nepodařilo se opravit poškození plic vyžaduje pozornost., I když jsme vlevo s vědomím, že c-kit-pozitivita definuje stonku-ness všechny výše uvedené přípravky, a máme jasné obrázky značek, které jsou použity pro negativní výběr (tj. značky, které tyto buňky nemají express), máme jen velmi omezené znalosti o tom, proč tyto buňky se zavázali k opravě konkrétního orgánu. Co dělá buňky odlišné od sebe navzájem a selektivní pro opravu pouze určitého orgánu?, Tady, další in-hloubkové analýzy buněčného genotypu/fenotypu a jejich interakce s mobilní a non-buněčné mikroprostředí v příslušném orgánu je nanejvýš důležité, aby dále pochopit tuto závislost.

za druhé Kajstura et al identifikoval rezidentní plicní kmenové buňky, které vykazují několik výhod oproti nerezidentním kmenovým buňkám. Zejména využití buněk získaných z lidských embryí nebo přeprogramovat buňky z dospělé somatické buňky, zvýší etické problémy a mohou vykazovat vyšší tumorogenní potenciál., Dále, buňky odvozené z kostní dřeně nebo periferní krve, jako jsou hematopoetické kmenové buňky, mezenchymální kmenové buňky nebo endoteliální progenitorové buňky harbour přínos autologní transplantaci a nedostatku imunogenicity, ale většinou vyžadovat ex vivo expanze, nebo jsou omezené v zásobování odpovídající buněčné populace. Proto, bydliště dospělé plic kmenových buněk, ve srovnání s non-rezidentní kmenové buňky, může mít potenciál poskytnout plic-zvláštní uzavřeno kmenové buňky se slibnou kapacitou exogenní, stejně jako endogenní, in vivo diferenciace pro mobilní substituční terapie.,

“ tato zjištění projevují vzrušující pole pro další výzkum.“

Na závěr, Kajstura et al přesvědčivě hlášeny existenci obyvatel dospělého člověka plicní kmenové buňky a že tyto jsou potenciálním zdrojem na regenerativní medicíny v plicích (Obr 1). Tato zjištění projevují vzrušující pole pro další výzkum., Je zřejmé, že otázka, zda jsou tyto buněčné populace nebo jejich funkce změněny v CLD a jak se tyto buňky mění v různých onemocněních, pokud jde o čísla, markery nebo umístění, nyní definují vzrušující oblasti výzkumu. Pokud jsou tyto buňky schopny opravit nebo regenerovat poškozenou plicní tkáň, proč se to vůbec nestane endogenně v CLD nebo jen ve velmi omezeném rozsahu? Jaké podněty jsou potřebné k aktivaci možných výklenků k vyvolání endogenních oprav a regeneračních procesů dospělých nemocných plic?, V tomto okamžiku také nevíme, zda se tyto buňky mohou obrátit na místa, kde by neměly být nalezeny. K objasnění, zda je populace kmenových buněk Kajstura et al zapojena do iniciace a progrese CLD, jsou jasně vyžadovány další studie. Kromě toho mohou být příčinou patologie CLD nevhodné mechanismy obnovy, nesprávná terminální diferenciace nebo apoptóza plicních kmenových buněk.

Plíce progenitorové buňky byly navrhl, aby se podílejí na vzniku rakoviny, jako takový je rozumné tvrdit, že rakovinné kmenové buňky mohou pocházet z resident plic kmenových buněk, a tím, jízdní rakovinu plic formace (Giangreco et al, 2007). Je zřejmé, že musíme pochopit složitost těchto buněk mnohem podrobněji., Podél této linie, akumulační důkazy na buněčné plasticity dříve myslel, že plně diferencované bydliště plicní buňky (epiteliální, endoteliální stejně jako mezenchymální buňky populace) zdůrazňují dynamický buňka–buňka a buňka–matrix interakce v CLD (Königshoff et al, 2009). V CLD byly prokázány dramatické změny buněčného fenotypu a funkce, jako je epiteliální až mezenchymální přechod, a jistě ovlivňuje homeostázu a aktivitu možných rezidentních plicních kmenových buněk.,

Vzhledem k dostupnosti a potenciální izolace těchto buněk, která může být sklizena z lidské plicní biopsie, dospělé lidské plíce kmenových buněk by mohla být navržen ex vivo a re-implantaci do pacientova plic, dává naději na skutečně personalizované medicíny. Kromě toho rezidentní kmenové buňky specifické pro plíce nabízejí možnost stimulovat jejich in vivo diferenciaci a proliferaci, aby se zlepšila endogenní regenerace poškozené plicní tkáně. Tyto kmenové buňky by mohly sloužit jako dodací systém pro vyjádření terapeutických molekul v různých poškozených oblastech plic., Cell-specifické cílení zraněných, de-diferencovaných nebo maligních buněk, které poskytují kritické funkce při iniciaci a progresi onemocnění, by poskytlo další terapeutické možnosti.

Ve světle zničující průběh CLD, cíl (nic méně, ale) obnovit nemocné lidské plíce je ambiciózní, ale také nezbytné. Existence bydliště lidské plíce kmenových buněk nyní otevírá nové možnosti a otázky, odpovědi, které nás přiblíží k dodání tolik potřebné nové léčebné možnosti pro pacienty, kteří trpí CLD.