PMC (Svenska)

se relaterad artikel i New England Journal of Medicinehttp://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

kroniska lungsjukdomar (CLD), inklusive kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol), astma, lungcancer, interstitiell lungsjukdom eller pulmonell hypertension, är den näst ledande dödsorsaken över hela världen och ett betydande globalt hälsoproblem., Endast begränsade effektiva kausalterapier har hittills utvecklats för CLD, som sådan är lungtransplantation fortfarande det enda tillgängliga terapeutiska alternativet med potential för långsiktig överlevnad för de flesta patienter med slutstadiet CLD. CLD utvecklas i gränssnittet mellan genetisk känslighet och miljöaspekter, initieras och upprätthålls av dåligt definierade lungskador och misslyckade reparationsmekanismer, och leder slutligen till störd lungarkitektur som är oförenlig med normal andningsfunktion.,

i denna inställning skulle den kontrollerbara permanenta förnyelsen av inhemska celler, som förloras i CLD, för att upprätthålla den känsliga lungarkitekturen vara ett mycket önskvärt alternativ. Följaktligen har alternativet för möjliga stamcellsbaserade terapier som resulterar i lungreparation och regenerering lett till en unik sökning efter bosatta och icke-bosatta lungstamceller från olika källor, inklusive embryo, foster och benmärg, men också från den vuxna lungan själv (Weiss et al, 2011)., Hittills har resident lung stamceller endast entydigt identifierats i muslungan och var huvudsakligen begränsade till epitelcellens härstamning: Epithelial stamceller inom de distala knopparna har identifierats under förgrening morfogenes. Clara-celler, bronkiala basala celler och alveolära epitel typ II-celler har beskrivits för att fungera som stamceller postnatalt., På senare tid har en cellpopulation vid bronchoalveolär kanalkorsning koexpressiva Clara-celler och alveolära epitelcellmarkörproteiner och benämnda ”bronchoalveolära stamceller” (BASCs) rapporterats uppvisa oligopotens. Sammantaget är linjär specificiteten hos dessa putativa cellpopulationer och reglering av dessa fortfarande svårfångade (Rawlins, 2008).,

”…det första beviset för förekomsten av multipotenta bosatta lungstamceller i den vuxna mänskliga lungan, som kunde inducera lungreparation efter skada…”

i Maj 12, 2011-utgåvan av New England Journal of Medicine, presenterade Piero Anversa och hans kollegor nu det första beviset för förekomsten av multipotenta bosatta lungstamceller i den vuxna mänskliga lungan, och andra.som kunde inducera lungreparation efter skada (kajstura et al, 2011)., Författarna har identifierat en distinkt cellpopulation i den vuxna mänskliga lungan som uppvisar flera viktiga egenskaper hos stamceller, såsom förmågan till självförnyelse, klonogenicitet och multipotens. Utredarna isolerade en förmodad stamcellspopulation från normal vuxen mänsklig lunga som uttryckte cellytan markör c-kit. Omfattande flödescytometrisk analys visade att dessa celler saknade uttrycket av en mängd olika hematopoetiska, epiteliala, endoteliala eller mesenkymala linjär markörer, vilket bekräftar deras ”stam-ness”., Viktigt är att dessa egenskaper förblev stabila vid klonal expansion av den isolerade cellfraktionen.

för att ytterligare bevisa sitt stamcellsbeteende in vivo injicerades humana stamceller (klonala eller icke-klonala) lokalt i skadade muslungor. Författarna kunde visa att några av cellerna kvarstod i lungan och behöll sin stamcellsfenotyp. Dessa celler har sedan skördats och åter implanteras i en andra skadad lunga, vilket bekräftar deras självförnyelseförmåga.

Åh, de platser du ska gå., Det mest spännande fyndet, som författarna rapporterade i denna In vivo-inställning, är att vuxna mänskliga lungstamceller gav upphov till nybildade luftvägsstrukturer, såväl som vaskulatur, vilket demonstrerar den multipla härstamningspotentialen som dessa stamceller hyser. Vidare kunde mänskliga lungstamceller förvärva flera linjer och differentiera till alveoler, bronkioler såväl som kärl, efter applicering på en allvarligt kryoskadad lunga och därigenom återuppbygga skadad lungvävnad in vivo., Det måste påpekas att den mänskliga cellpopulationen genomgick ex vivo-expansion före implantation av c-kit-positiva kloner i en skadad muslung; liknande resultat har dock beskrivits med icke-klonala celler.

bredvid de platser dessa lungstamceller går, undersökte författarna de nischer där lungstamceller bodde., Intressant är att dessa c-kit-positiva lungstamceller har upptäckts i en mängd olika avdelningar: de detekteras i närheten av kända stamceller, som ligger nära bronkiala basala celler eller alveolära epitelceller, liksom differentierade celler, såsom glatta muskelceller eller fibroblaster. Framtida studier kommer nu att behöva ta itu med specificiteten hos dessa nischer, egenskaperna hos deras mikromiljö och om dessa celler också kan cirkulera (Montani et al, 2011).,

medan Kajstura et al har lämnat övertygande bevis för ursprunget av inhemska stamceller i mänskliga lungor, är de slutgiltiga slutsatserna i denna studie spännande men ändå begränsande och replikering av de viktigaste observationerna i en andra oberoende grupp av ämnen nu nödvändig., Kajstura et al visade att mänskliga lungstamceller gav upphov till nybildade luftvägsstrukturer i en humaniserad xenografttransplantationsmodell, men exakta lineage tracing experiment i ett musmodellsystem kommer nu att visa sig vara användbara för att få en mer djupgående förståelse för dessa bosatta lungstamceller i framtiden. Dessutom kommer resultaten hittills tydligt att dra nytta av den terapeutiska tillämpningen av mänskliga lungstamceller i djurmodeller som närmare efterliknar mänsklig CLD, såsom lungfibros eller KOL., Slutligen är det fortfarande oklart om de erhållna resultaten av lungstamcellmultipotens kan översättas till mänsklig CLD. Om så är fallet är de underliggande molekylära mekanismerna som främjar cellulär ersättning och regenerering av lungstamceller fortfarande odefinierade och kommer att ge en mängd ytterligare frågor för framtida studier.

denna studie innehåller ett antal ytterligare intressanta aspekter: för det första kräver resultaten att varken hjärtstamceller eller hematopoietiska stamceller, som uppvisar liknande stamcellsegenskaper, inte reparerar lungskador uppmärksamhet., Medan vi är kvar med vetskapen om att c-kit-positivitet definierar stammen av alla ovanstående preparat, och vi har en tydlig bild av de markörer som används för negativt urval (dvs. markörer som dessa celler inte uttrycker), har vi mycket begränsad kunskap om varför dessa celler åtagit sig att reparera ett specifikt organ endast. Vad gör cellerna olika från varandra och selektiva för att reparera endast ett specifikt organ?, Här är ytterligare fördjupad analys av den cellulära genotypen/fenotypen och deras interaktion med den cellulära och icke-cellulära mikromiljön i respektive organ av största intresse för att ytterligare förstå detta beroende.

För det andra identifierade Kajstura et al inhemska lungstamceller, som uppvisar flera fördelar jämfört med icke-inhemska stamceller. I synnerhet kommer användningen av celler som härrör från mänskliga embryon eller celler som omprogrammerats från vuxna somatiska celler att ge upphov till etiska problem och kan uppvisa en högre tumörframkallande potential., Vidare har celler som härrör från benmärg eller perifert blod, såsom hematopoetiska stamceller, mesenkymala stamceller eller endoteliala stamceller, fördelen med autolog transplantation och brist på immunogenicitet, men kräver oftast ex vivo-expansion eller är begränsade i utbudet av adekvat cellpopulation. Därför kan inhemska vuxna lungstamceller, i jämförelse med icke-bosatta stamceller, ha potential att ge lungspecifika matchade stamceller med lovande kapacitet för exogena, liksom endogena, in vivo-differentiering för cellbytesterapier.,

”dessa resultat visar ett spännande fält för vidare forskning.”

Sammanfattningsvis rapporterade Kajstura et al övertygande förekomsten av bosatta vuxna lungstamceller och att dessa är en potentiell källa till regenerativ medicin i lungan (Fig 1). Dessa resultat visar ett spännande fält för vidare forskning., Det är uppenbart att frågan om dessa cellpopulationer eller deras funktioner förändras i CLD och hur dessa celler förändras i olika sjukdomar när det gäller siffror, markörer eller plats definierar nu spännande forskningsområden. Om dessa celler kan reparera eller regenerera skadad lungvävnad, varför händer det inte alls endogent i CLD eller endast i mycket begränsad utsträckning? Vilka stimuli behövs för att aktivera möjliga nischer för att inducera endogena reparations-och regenerativa processer hos den vuxna sjuka lungan?, Vid denna tidpunkt vet vi inte heller om dessa celler kan vända sig till platser där de inte borde hittas. För att belysa om stamcellspopulationen av Kajstura et al är involverad i initiering och progression av CLD, krävs det tydligt ytterligare studier. Dessutom kan olämpliga återställningsmekanismer, felaktig terminal differentiering eller apoptos av lungstamceller vara en orsak till CLD-patologi.

lung stamceller har föreslagits vara inblandade i cancerutveckling, som sådan är det rimligt att hävda att cancerstamceller kan härröra från inhemska lungstamceller, och därigenom driva lungcancerbildning (Giangreco et al, 2007). Det är uppenbart att vi måste förstå komplexiteten hos dessa celler mycket mer i detalj., Längs denna linje belyser ackumulativa bevis på cellplasticiteten hos tidigare trodde fullständigt differentierade bosatta lungceller (epitel–, endotel–och mesenkymala cellpopulationer) de dynamiska cell-cell-och cellmatrisinteraktionerna i CLD (Königshoff et al., 2009). Dramatiska förändringar i den cellulära fenotypen och funktionen, såsom epitelial-till-mesenkymala övergången har visats i CLD och säkerligen påverkar homeostas och aktivitet av eventuella bosatta lungstamceller.,

med tanke på tillgängligheten och den potentiella isoleringen av dessa celler, som kan skördas från humana lungbiopsier, kan vuxna humana lungstamceller konstrueras ex vivo och åter implanteras i en patients lunga, vilket ger hopp till verkligt personlig medicin. Dessutom erbjuder lungspecifika inhemska stamceller möjligheten att stimulera deras In vivo-differentiering och proliferation för att förbättra endogen regenerering av den skadade lungvävnaden. Dessa stamceller kan fungera som ett leveranssystem för att uttrycka terapeutiska molekyler i distinkta skadade områden i lungan., Cellspecifik inriktning av skadade, de-differentierade eller maligna celler, som ger kritiska funktioner vid sjukdomsinitiering och progression, skulle ge ytterligare terapeutiska alternativ.

mot bakgrund av CLD: s förödande förlopp är målet att (inte göra något mindre men) återuppbygga den sjuka mänskliga lungan ambitiös, men också absolut nödvändigt. Förekomsten av inhemska mänskliga lungstamceller öppnar nu nya möjligheter och frågor, vars svar kommer att föra oss närmare att leverera välbehövliga nya terapeutiska alternativ för patienter som lider av CLD.