PMC (Deutsch)

Siehe verwandten Artikel im New England Journal of Medicine http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

Chronische Lungenerkrankungen (CLD), einschließlich chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Lungenkrebs, interstitielle Lungenerkrankung oder pulmonale Hypertonie, sind die zweithäufigste Todesursache weltweit und ein bedeutendes globales Gesundheitsproblem., Bisher wurden nur begrenzte wirksame kausale Therapien für CLD entwickelt, daher bleibt die Lungentransplantation die einzige verfügbare therapeutische Option mit dem Potenzial eines langfristigen Überlebens für die meisten Patienten mit CLD im Endstadium. CLD entwickelt sich an der Schnittstelle zwischen genetischen Anfälligkeiten und Umweltaspekten, die durch schlecht definierte Lungenverletzungen und fehlgeschlagene Reparaturmechanismen ausgelöst und aufrechterhalten werden und letztendlich zu einer gestörten Lungenarchitektur führen, die mit der normalen Atemfunktion nicht vereinbar ist.,

In dieser Einstellung wäre die kontrollierbare permanente Erneuerung von residenten Zellen, die in CLD verloren gehen, um die empfindliche Lungenarchitektur aufrechtzuerhalten, eine sehr wünschenswerte Option. Folglich hat die Option für mögliche stammzellbasierte Therapien, die zu einer Lungenreparatur und-regeneration führen, zu einer einzigartigen Suche nach gebietsansässigen und gebietsfremden Lungenstammzellen geführt, die aus verschiedenen Quellen stammen, einschließlich Embryo, Fötus und Knochenmark, aber auch aus der adulten Lunge selbst (Weiss et al., 2011)., Bisher wurden residente Lungenvorläuferzellen nur in der Mäuselunge eindeutig identifiziert und waren hauptsächlich auf die Epithelzelllinie beschränkt: Epithelvorläuferzellen innerhalb der distalen Knospen wurden während der Verzweigungsmorphogenese identifiziert. Clara-Zellen, bronchiale Basalzellen und Alveolarepithelzellen vom Typ II wurden postnatal als Vorläuferzellen beschrieben., In letzter Zeit wurde berichtet, dass eine Zellpopulation am Bronchoalveolargang, die Clara-Zell-und Alveolarepithelzellmarkerproteine koexprimiert und als „bronchoalveoläre Stammzellen“ (BASCs) bezeichnet wird, eine Oligopotenz aufweist. Insgesamt bleibt jedoch die Abstammungsspezifität dieser mutmaßlichen Zellpopulationen und deren Regulierung schwer fassbar (Rawlins, 2008).,

„…der erste Beweis für die Existenz von resident multipotent Lungen-Stammzellen, die im Erwachsenen menschlichen Lunge, die in der Lage waren, zu veranlassen, Lungen-Reparatur nach Verletzungen…“

Im 12. Mai 2011-Ausgabe des New England Journal of Medicine, Piero Anversa und seine Kollegen jetzt präsentiert den ersten Beweis für die Existenz von resident multipotent Lungen-Stammzellen, die im Erwachsenen menschlichen Lunge, die in der Lage waren, zu veranlassen, Lungen-Reparatur nach Verletzung (Kajstura et al., 2011)., Die Autoren haben eine unterschiedliche Zellpopulation in der erwachsenen menschlichen Lunge identifiziert, die mehrere wichtige Merkmale von Stammzellen aufweist, wie die Fähigkeit zur Selbsterneuerung, Klonogenität und Multipotenz. Die Forscher isolierten eine mutmaßliche Stammzellpopulation aus normaler erwachsener menschlicher Lunge, die den Zelloberflächenmarker c-kit exprimierte. Umfangreiche durchflusszytometrische Analysen zeigten, dass diesen Zellen die Expression einer Vielzahl von hämatopoetischen, epithelialen, endothelialen oder mesenchymalen Abstammungsmarkern fehlte, was ihre „Stamm-ness“ bestätigte., Wichtig ist, dass diese Eigenschaften bei klonaler Expansion der isolierten Zellfraktion stabil blieben.

Um ihr Stammzellverhalten in vivo weiter zu beweisen, wurden menschliche Lungenstammzellen (klonal oder nicht klonal) lokal in geschädigte Mäuselungen injiziert. Die Autoren konnten nachweisen, dass einige der Zellen innerhalb der Lunge blieben und ihren Stammzellenphänotyp beibehielten. Diese Zellen wurden dann geerntet und erneut in eine zweite geschädigte Lunge implantiert, was ihre Selbsterneuerungsfähigkeit bestätigt.

Oh, die Orte, die Sie gehen., Der faszinierendste Befund, über den die Autoren in diesem In-vivo-Setup berichteten, ist, dass adulte menschliche Lungenstammzellen zu neu gebildeten Atemwegsstrukturen sowie Vaskulatur führten, wodurch das Potenzial dieser Stammzellen für mehrere Linien demonstriert wurde. Ferner waren menschliche Lungenstammzellen in der Lage, nach der Anwendung auf eine stark kryogeschädigte Lunge mehrere Linien zu erwerben und sich in Alveolen, Bronchiolen sowie Gefäße zu differenzieren, wodurch beschädigtes Lungengewebe in vivo wiederhergestellt wurde., Es ist darauf hinzuweisen, dass die menschliche Zellpopulation vor der Implantation von c-kit-positiven Klonen in eine verletzte Mäuselunge einer Ex-vivo-Expansion unterzogen wurde; Ähnliche Ergebnisse wurden jedoch mit nicht-klonalen Zellen beschrieben.

Neben den Stellen, an denen sich diese Lungenstammzellen befinden, untersuchten die Autoren die Nischen, in denen Lungenstammzellen wohnten., Interessanterweise wurden diese c-kit-positiven Lungenstammzellen in einer Vielzahl von Kompartimenten nachgewiesen: Sie werden in unmittelbarer Nähe zu bekannten Vorläuferzellen, dh in der Nähe von bronchialen Basalzellen oder Alveolarepithelzellen, sowie differenzierten Zellen wie glatten Muskelzellen oder Fibroblasten nachgewiesen. Zukünftige Studien müssen sich nun mit der Spezifität dieser Nischen, den Eigenschaften ihrer Mikroumgebung und der Frage befassen, ob diese Zellen auch zirkulieren können (Montani et al., 2011).,

Während Kajstura et al überzeugende Beweise für den Ursprung von residierenden Stammzellen in menschlichen Lungen geliefert haben, sind die endgültigen Schlussfolgerungen dieser Studie aufregend, aber einschränkend und die Replikation der wichtigsten Beobachtungen in einer zweiten, unabhängigen Gruppe von Probanden ist jetzt erforderlich., Kajstura et al zeigten, dass menschliche Lungenstammzellen in einem humanisierten Xenograft-Transplantationsmodell zu neu gebildeten Atemwegsstrukturen führten, aber präzise Abstammungsverfolgungsexperimente in einem Mausmodellsystem werden sich nun als nützlich erweisen, um in Zukunft ein tieferes Verständnis dieser ansässigen Lungenstammzellen zu erlangen. Darüber hinaus werden die bisherigen Ergebnisse eindeutig von der therapeutischen Anwendung menschlicher Lungenstammzellen in Tiermodellen profitieren, die die menschliche CLD wie Lungenfibrose oder COPD genauer nachahmen., Schließlich bleibt unklar, ob die erhaltenen Ergebnisse der Lungenstammzellmultipotenz in menschliche CLD übersetzt werden können. Wenn ja, sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, die den zellulären Ersatz und die Regeneration durch Lungenstammzellen fördern, noch nicht definiert und werden eine Vielzahl weiterer Fragen für zukünftige Studien aufwerfen.

Diese Studie enthält eine Reihe weiterer interessanter Aspekte: Erstens erfordern die Ergebnisse, dass weder Herzstammzellen noch hämatopoetische Stammzellen, die ähnliche Stammzelleigenschaften aufweisen, Lungenverletzungen nicht reparieren konnten, Aufmerksamkeit., Während wir mit dem Wissen verlassen werden, dass c-kit-Positivität die Stamm-ness aller oben genannten Präparate definiert, und wir haben ein klares Bild von den Markern, die für die negative Selektion verwendet werden (dh Marker, die diese Zellen nicht ausdrücken), wir haben sehr begrenzte Kenntnisse darüber, warum diese Zellen verpflichtet sind, nur ein bestimmtes Organ zu reparieren. Was unterscheidet die Zellen voneinander und selektiv für die Reparatur nur eines bestimmten Organs?, Hier ist eine weitere eingehende Analyse des zellulären Genotyps/Phänotyps und ihrer Wechselwirkung mit der zellulären und nicht-zellulären Mikroumgebung im jeweiligen Organ von größtem Interesse, um diese Abhängigkeit weiter zu verstehen.

Zweitens identifizierten Kajstura et al ansässige Lungenstammzellen, die gegenüber nicht ansässigen Stammzellen mehrere Vorteile aufweisen. Insbesondere die Verwendung von Zellen, die aus menschlichen Embryonen oder Zellen stammen, die aus adulten somatischen Zellen umprogrammiert sind, wird ethische Bedenken aufwerfen und ein höheres tumorgenes Potenzial aufweisen., Ferner haben Zellen aus Knochenmark oder peripherem Blut, wie hämatopoetische Stammzellen, mesenchymale Stammzellen oder endotheliale Vorläuferzellen, den Vorteil einer autologen Transplantation und mangelnder Immunogenität, erfordern jedoch meist eine Ex-vivo-Expansion oder sind in der Versorgung der adäquaten Zellpopulation begrenzt. Daher können gebietsansässige adulte Lungenstammzellen im Vergleich zu nicht gebietsansässigen Stammzellen das Potenzial haben, lungenspezifische übereinstimmende Stammzellen mit vielversprechender Kapazität exogener sowie endogener In-vivo-Differenzierung für Zellersatztherapien bereitzustellen.,

“ Diese Ergebnisse zeigen ein spannendes Feld für weitere Forschungen.“

Abschließend berichteten Kajstura et al überzeugend über die Existenz von lebenden menschlichen adulten Lungenstammzellen und dass diese eine potenzielle Quelle für regenerative Medizin in der Lunge sind (Abb. Diese Erkenntnisse offenbaren ein spannendes Feld für weitere Forschungen., Die Frage, ob diese Zellpopulationen oder ihre Funktionen in der CLD verändert sind und wie sich diese Zellen bei verschiedenen Krankheiten in Bezug auf Anzahl, Marker oder Ort verändern, definiert nun eindeutig spannende Forschungsbereiche. Wenn diese Zellen in der Lage sind, verletztes Lungengewebe zu reparieren oder zu regenerieren, warum geschieht dies überhaupt nicht endogen bei CLD oder nur in sehr begrenztem Umfang? Welche Reize werden benötigt, um mögliche Nischen zu aktivieren, um endogene Reparatur-und Regenerationsprozesse der erwachsenen erkrankten Lunge zu induzieren?, An diesem Punkt wissen wir auch nicht, ob sich diese Zellen an Orte wenden können, an denen sie nicht gefunden werden sollten. Um zu klären, ob die Stammzellpopulation von Kajstura et al an der Initiierung und Progression von CLD beteiligt ist, sind eindeutig weitere Studien erforderlich. Darüber hinaus können unangemessene Wiederherstellungsmechanismen, falsche terminale Differenzierung oder Apoptose von Lungenstammzellen ein Grund für die Pathologie der CLD sein.

Es wurde vorgeschlagen, dass Lungenvorläuferzellen an der Krebsentwicklung beteiligt sind, daher ist es vernünftig zu argumentieren, dass Krebsstammzellen aus ansässigen Lungenstammzellen stammen können, wodurch die Lungenkrebsbildung vorangetrieben wird (Giangreco et al., 2007). Natürlich müssen wir die Komplexität dieser Zellen viel genauer verstehen., Entlang dieser Linie zeigen akkumulative Beweise für die zelluläre Plastizität von zuvor vollständig differenzierten residenten Lungenzellen (Epithel–, Endothel–sowie Mesenchymzellpopulationen) die dynamischen Zell-Zell-und Zellmatrix-Interaktionen in CLD (Königshoff et al., 2009). Dramatische Veränderungen des Zellphänotyps und der Zellfunktion, wie der Übergang von Epithel zu Mesenchym, wurden bei CLD nachgewiesen und beeinflussen sicherlich die Homöostase und Aktivität möglicher ansässiger Lungenstammzellen.,

Angesichts der Verfügbarkeit und möglichen Isolierung dieser Zellen, die aus menschlichen Lungenbiopsien gewonnen werden können, könnten adulte menschliche Lungenstammzellen ex vivo entwickelt und in die Lunge eines Patienten re-implantiert werden, was Hoffnung auf eine wirklich personalisierte Medizin gibt. Darüber hinaus bieten lungenspezifische residente Stammzellen die Möglichkeit, ihre in vivo Differenzierung und Proliferation zu stimulieren, um die endogene Regeneration des verletzten Lungengewebes zu verbessern. Diese Stammzellen könnten als Abgabesystem zur Expression therapeutischer Moleküle in verschiedenen geschädigten Bereichen der Lunge dienen., Zellspezifisches Targeting verletzter, dedifferenzierter oder bösartiger Zellen, die kritische Funktionen bei der Krankheitseinleitung und-progression bereitstellen, würde weitere therapeutische Optionen bieten.

Angesichts des verheerenden Verlaufs der CLD ist das Ziel, die erkrankte menschliche Lunge wieder aufzubauen, ehrgeizig, aber auch zwingend. Die Existenz von lebenden menschlichen Lungenstammzellen eröffnet nun neue Möglichkeiten und Fragen, deren Antworten uns den dringend benötigten neuen therapeutischen Möglichkeiten für Patienten mit CLD näher bringen werden.