przegląd
żaden inny lek nie był bardziej intymnie związany w umysłach zarówno klinicystów, jak i pacjentów z szybkim uspokojeniem niż haloperydol. Jest to typowy środek przeciwpsychotyczny o wysokiej sile działania z klasy butyrofenonu, który wywiera swoje działanie głównie poprzez antagonizm receptorów dopaminowych D2. W żadnym wypadku nie jest selektywny i może również wiązać się z innymi receptorami w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), w tym receptorami adrenergicznymi a1 i sigma ., Jego efekty zostały dokładnie udokumentowane w literaturze. Jest on dostępny zarówno w postaci doustnej, jak i pozajelitowej(przeznaczony do podawania domięśniowego (IM), choć możliwe jest również podanie dożylne (IV)). Po podaniu doustnym efekty są zauważalne w ciągu godziny, podczas gdy do rozpoczęcia działania po podaniu domięśniowym wymagane jest 10-15 minut. Z tego powodu trasa IM jest preferowana w warunkach szybkiego uspokojenia .,
Haloperidol ma wywoływać stan spokoju bez powodowania istotnej sedacji lub zaburzeń funkcji poznawczych, podobnie jak inne typowe leki przeciwpsychotyczne o dużej mocy. Jego psychologiczne skutki są złożone i, choć były przedmiotem szeroko zakrojonych badań, nie zostały jeszcze całkowicie wyjaśnione. Pomimo tego, że jest to lek przeciwpsychotyczny pierwszej generacji, istnieje wiele zalet, które faworyzują stosowanie haloperidolu zamiast nowszych atypowych środków w pewnych okolicznościach., Ważne jest, aby pamiętać, że lek rzadko był związany z działaniami niepożądanymi innymi niż objawy pozapiramidowe, niezależnie od dawki, a przedawkowanie rzadko stanowi zagrożenie dla życia. Nie ma znaczących efektów hemodynamicznych i tylko rzadko wpływa na ciśnienie krwi i kurczliwość mięśnia sercowego. W przeciwieństwie do innych leków uspokajających (w tym słabszych leków przeciwpsychotycznych) nie powoduje depresji oddechowej. Może jednak wydłużać odstęp QT, prowadząc do zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca ., Efekt ten nie jest jednak unikalny dla haloperydolu i jest silniej związany z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym tiorydazyną, zyprazydonem i rysperydonem. Może również obniżać próg drgawkowy, chociaż to działanie niepożądane jest również bardziej związane z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak klozapina, tiorydazyna i olanzapina. Podobnie jak wszystkie leki przeciwpsychotyczne, jego stosowanie może prowadzić do rozwoju zagrażającego życiu złośliwego zespołu neuroleptycznego, który charakteryzuje się sztywnością mięśni, gorączką i zaburzeniami stanu psychicznego .,
Niestety haloperydol nie jest dobrze tolerowany, a pacjenci mogą narzekać na subiektywne uczucie dysforii lub wewnętrznego niepokoju (akatyzja). Lek nasyca receptory D2 nawet w bardzo małych dawkach, dlatego jego działanie nie jest zależne od dawki . Jednak zwiększenie dawki wydaje się znacznie zwiększyć częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych. Najczęstszym z nich, w ostrym otoczeniu opiekuńczym, jest ostra dystonia (trwały, często bolesny skurcz grupy mięśni), która może występować jako kryzys oczny, opisthotonos lub jako spastic torticollis., Może to wystąpić nawet w ciągu pierwszych kilku minut po podaniu i powinno być szybko leczone przez pozajelitowe podanie leków antycholinergicznych, takich jak benztropina, difenhydramina lub prometazyna . Niektórzy klinicyści rutynowo podawali haloperydol z lekiem przeciwcholinergicznym w ostrym leczeniu zapobiegającym występowaniu dystonii. Akatyzja to kolejny poważny efekt uboczny, który objawia się albo niezdolnością do usiedzenia w miejscu, albo subiektywnym uczuciem niepokoju., Pierwsza prezentacja jest typowa dla pacjentów, którzy byli narażeni na działanie leku przez kilka dni do tygodni, podczas gdy druga może wystąpić nawet po podaniu pojedynczej dawki. Nie jest jasne, czy leki przeciwcholinergiczne są skuteczne w ustępowaniu akatyzji, ponieważ może to być bardziej prawdopodobne, aby reagować na benzodiazepiny lub beta-blokery ., W każdym razie częstość występowania takiego zdarzenia jest przeciwna do zamierzonego, ponieważ celem leczenia jest uspokojenie, a nie dalsze pobudzenie pacjenta, więc w ostrym otoczeniu wymaga natychmiastowego odstawienia leków przeciwpsychotycznych i stosowania benzodiazepin. Czas działania jest również kwestią niepokojącą, ponieważ haloperydol ma długi i nieprzewidywalny okres półtrwania (od 12 do 48 godzin), a zauważalne efekty występują przez co najmniej 24 godziny po podaniu ostatniej dawki., Typowa dawka wynosi 5-10 mg IM, choć kiedyś standardową praktyką było podawanie w razie potrzeby (do 60 mg na dobę), aż do osiągnięcia sedacji. Ponieważ jest mało prawdopodobne, aby efekty były zależne od dawki, praktyka ta nie jest już wspierana.
wśród typowych leków przeciwpsychotycznych haloperydol jest lekiem z wyboru w warunkach szybkiego uspokojenia. Inną opcją jest octan zuclopentiksolu, kolejny typowy środek o wysokiej potencji. W porównaniu do haloperydolu, ma dłuższy czas działania (48-72 godziny)oraz dłuższy i mniej przewidywalny początek., Ma bardziej silne działanie uspokajające i nie jest całkowicie pozbawiony efektów hemodynamicznych, ponieważ często powoduje niedociśnienie . Niska potencja typowe leki przeciwpsychotyczne, takie jak chlorpromazyna były stosowane do szybkiego uspokojenia w przeszłości, ale praktyka ta jest obecnie bardzo rzadka ze względu na skutki uboczne związane z ich podawaniem pozajelitowym. Związki te są silnymi antagonistami receptora a1 i powodują znaczne niedociśnienie tętnicze u pacjentów, u których nie rozwinęła się tolerancja., Efekt ten wymagał szczególnej ostrożności, gdy były stosowane w warunkach ostrej opieki, ponieważ w niektórych przypadkach mogą nawet spowodować zapaść krążenia. Są one jednak mniej prawdopodobne, aby powodować akatyzję i dystonię niż haloperydol .
benzodiazepiny są klasą leków uspokajających, które były również szeroko stosowane w celu szybkiego uspokojenia. Ich mechanizm działania jest związany z ich zdolnością do zwiększenia powinowactwa kwasu gamma-aminomasłowego (GABA)do receptorów GABA-A, które są ligandowymi kanałami chlorkowymi., GABA jest najobficiej hamującym neuroprzekaźnikiem w OUN, a receptory GABA-A są wszechobecne, dlatego działanie hamujące OUN benzodiazepin jest znacznie wyraźniejsze niż w przypadku związków przeciwpsychotycznych . Niektóre środki znieczulające, takie jak propofol i barbiturany, również działają na receptory GABA-A, ale ich działanie jest silniejsze, ponieważ mogą również działać jako bezpośredni agoniści receptorów, w przeciwieństwie do benzodiazepin, które są ściśle dodatni allosterycznych modulatorów w wyżej wymienionych miejscach .,
kliniczne działanie benzodiazepin jest typowe dla nieselektywnych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy. W ten sposób wytwarzają znaczące i zależne od dawki sedację, anksjolizę, zaburzenia czucia i motoryki, a także amnezję anterogradową, która jest najczęściej działaniem niepożądanym, choć może być korzystna w pewnych okolicznościach, zwłaszcza gdy takie leki są stosowane do zapewnienia sedacji podczas inwazyjnych procedur medycznych, dla których znieczulenie nie jest wymagane . Posiadają również właściwości przeciwpadaczkowe i zwiotczające mięśnie i należą do leków wskazanych w leczeniu stanu padaczkowego., W dużych dawkach mogą powodować depresję oddechową, a także działać w synergii z innymi lekami OUN lub depresantami oddechowymi, takimi jak opioidy. Ich najbardziej kłopotliwym efektem ubocznym jest wywołanie paradoksalnego stanu charakteryzującego się pobudzeniem, wojowniczością i utratą zahamowań społecznych . Euforia nie jest rzadkością, a potencjał nadużywania tych leków został dobrze udokumentowany w literaturze . Przewlekłe stosowanie prowadzi do rozwoju tolerancji i uzależnienia fizycznego., W takich przypadkach leki powinny być stopniowo zmniejszane przed odstawieniem, ponieważ odstawienie może zagrażać życiu z powodu drgawek. Dostępne jest specyficzne antidotum na benzodiazepiny, flumazenil, chociaż jego stosowanie jest ogólnie zniechęcane, ponieważ może przyspieszyć napady. W psychiatrii głównym wskazaniem do ich stosowania jest krótkotrwałe leczenie lęku, bezsenności i zaburzeń panicznych.,
zasadą różnicującą poszczególne benzodiazepiny są ich właściwości farmakokinetyczne, a mianowicie czas do początku działania, czas trwania działania oraz obecność aktywnych metabolitów. Różnice te stanowią również ich różne wskazania: tak więc długo działające związki, takie jak klonazepam i prazepam, są używane głównie do leczenia lęku, podczas gdy krótkodziałające związki, takie jak alprazolam, są preferowane w przypadku ataków paniki i indukcji snu . Leki są zawsze podawane doustnie w warunkach ambulatoryjnych.,
w celu uspokojenia Ostro pobudzonych pacjentów, lekami z wyboru są benzodiazepiny, dla których dostępny jest preparat pozajelitowy, a mianowicie lorazepam i diazepam. Lorazepam jest ogólnie preferowany, ponieważ ma bardziej przewidywalny początek i czas działania, a jednocześnie nie ma aktywnych metabolitów. Może być podawany doustnie lub IM, z drogą IM zazwyczaj stosowane w warunkach szybkiego uspokojenia. Początek działania wynosi około 15 minut, a całkowity czas działania wynosi 8-12 godzin, przy czym typową dawką jest dawka 2-4 mg ., Diazepam może być również podawany doustnie lub domięśniowo, ale podawanie domięśniowo wiąże się z nieregularnym wzorcem wchłaniania i bólem w miejscu wstrzyknięcia. Dopuszczalne jest również podanie dożylne o natychmiastowym początku i bardzo krótkim czasie działania (około 1 godziny) ze względu na wysoką rozpuszczalność lipidów, która powoduje redystrybucję związku z przestrzeni naczyniowej do tkanki tłuszczowej . Diazepam IV jest jednym z leków wskazanych w leczeniu stanu padaczkowego , ale nie jest powszechny w kontekście szybkiego uspokojenia., Niezależnie od drogi podania, maksymalne działanie leku osiąga się w ciągu 1 godziny, a efekty resztkowe trwają 24 godziny lub nawet dłużej .
stosowanie benzodiazepin w kontekście szybkiego uspokojenia ma na ogół na celu uspokojenie pacjenta i zapewnienie przestrzegania dalszego leczenia. Nadmierne uspokojenie jest ogólnie uważane za działanie niepożądane., W porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak haloperydol, benzodiazepiny stwarzają znacznie większe ryzyko dla pacjenta, ponieważ mogą powodować depresję oddechową w dużych dawkach, a także mogą przyczyniać się do niebezpiecznych interakcji z innymi lekami depresującymi, na które pacjent mógł być narażony ., Ryzyko interakcji jest znacznie większe, gdy pacjent przedstawia się do oddziału ratunkowego z ostrym pobudzeniem, ponieważ jego poprzednia historia jest nieznana iw wielu przypadkach nieosiągalna, dopóki sytuacja nie zostanie rozwiązana, a z tego powodu preferowane są leki, takie jak ketamina o niższej skłonności do takich interakcji w Warunkach ER .
stosowanie kombinacji benzodiazepin, takich jak lorazepam, z lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak haloperydol, nie jest rzadkością w praktyce klinicznej., Istnieje większe ryzyko sedacji, ale działania niepożądane związane z każdym lekiem mogą być łagodzone częściowo przez inne. W szczególności benzodiazepiny mogą zapewnić pewien stopień ochrony przed pozapiramidowymi działaniami niepożądanymi, zwłaszcza akatyzją, podczas gdy haloperydol może zapobiegać rozwojowi paradoksalnego pobudzenia spowodowanego stosowaniem benzodiazepin . Taka kombinacja jest bardzo podobna do praktyki neuroleptanestezji, połączenia środka depresyjnego OUN (Zwykle barbituranu) z silnym lekiem neuroleptycznym do sedacji podczas drobnych procedur ., Praktyka ta była powszechna w latach 60. i 70., ale od tego czasu została porzucona, ze względu na rozwój bardziej skutecznych środków do znieczulenia.
haloperydol i benzodiazepiny zdominowały scenę szybkiego uspokojenia od lat 60 .do początku obecnej dekady, kiedy pojawiły się preparaty pozajelitowe nowych atypowych leków przeciwpsychotycznych., Atypowe leki przeciwpsychotyczne teoretycznie różnią się od haloperydolu i innych typowych leków ze względu na ich wyższe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT2 i ich stosunkowo niższe powinowactwo do receptorów D2, co teoretycznie umożliwia im normalizację zamiast depresyjnej sygnalizacji dopaminergicznej . W związku z tym mogą one wywierać działanie terapeutyczne w Stanach psychotycznych ze stosunkowo mniejszym ryzykiem pozapiramidowych działań niepożądanych. Powyższe właściwości dzielą klozapina, olanzapina, kwetiapina, zyprazydon i lurazydon ., Spośród nich tylko olanzapina i zyprazydon są dostępne w postaci preparatów pozajelitowych. Inne nietypowe leki przeciwpsychotyczne mają odmienny profil farmakodynamiczny, w szczególności rysperydon i jego metabolit paliperydon, które wykazują zasadniczo równe powinowactwo do receptorów 5-HT2A i D2, amisulpryd, który jest selektywny do receptorów D2 , D3 i 5-HT7, jak również arypiprazol, który jest częściowym agonistą receptorów D2 i antagonistą receptorów adrenergicznych 5-HT2A, 5-HT2C i A1. Do leczenia ostrego pobudzenia dopuszczono arypiprazol w postaci roztworu doustnego.,
3 atypowe leki przeciwpsychotyczne zatwierdzone do szybkiego uspokojenia różnią się znacznie pod względem skutków ubocznych, ogólnej tolerancji i czasu działania. Olanzapina jest silnym środkiem uspokajającym, którego działanie utrzymuje się do 24 godzin. Zwiększa również apetyt i może powodować przyrost masy ciała, gdy jest stosowany w leczeniu podtrzymującym pacjentów przewlekłych. Lek obniża próg drgawkowy i może przyczynić się do rozwoju zespołu metabolicznego poprzez nieznany mechanizm, podobny do jego prototypowego leku klozapina. Powstawanie EPS po zastosowaniu olanzapiny jest rzadkie ., Zyprazydon ma znacznie krótszy czas działania (2-4 godziny) i jest ogólnie lepiej tolerowany, ponieważ nie powoduje tak dużego uspokojenia lub przyrostu masy ciała. Jego najbardziej alarmującym efektem ubocznym jest wydłużenie odstępu QTc, co może przyczynić się do rozwoju śmiertelnych zaburzeń rytmu serca . Arypiprazol również nie powoduje sedacji, a zwłaszcza jest jedynym lekiem przeciwpsychotycznym, który nie powoduje hiperprolaktynemii, co wskazuje na wpływ na sygnalizację dopaminergiczną znacznie różni się od innych leków przeciwpsychotycznych ., Ma również nietypowy profil skutków ubocznych, ponieważ praktycznie nigdy nie wywołuje parkinsonizmu lub dystonii, ale może powodować akatyzję w tempie podobnym do haloperidolu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 75 godzin, co prowadzi do długiego i ogólnie nieprzewidywalnego czasu działania, jeśli stosowana jest tylko pojedyncza dawka . Inną obawą jest to, że jego częściowa aktywność agonistyczna, w połączeniu z wysokim powinowactwem do receptorów D2, może spowodować, że późniejsze podawanie innych leków przeciwpsychotycznych będzie nieskuteczne poprzez wyparcie ich z receptora (tabela (Table11)).,
d rowspan=”1″ colspan=
kwetiapina ma podobny profil farmakologiczny, chociaż jej powinowactwo do receptorów D2 jest mniejsze, a zatem jest jeszcze mniej prawdopodobne, że indukuje akatyzję lub pozapiramid objawy ., Ze względu na jego głębokie właściwości uspokajające, zwłaszcza w ostrym otoczeniu u osób bez tolerancji, może być stosowany poza etykietą, aby uspokoić wzburzone osoby, praktyka, która jest dość powszechna w Grecji, choć bardziej w oddziałach medycyny wewnętrznej w porównaniu do oddziału ratunkowego lub szpitalnych oddziałów psychiatrycznych . Ponadto pacjenci psychiatryczni, którzy byli narażeni na kwetiapinę lub podobne leki nietypowe, mogą być oporni na działanie uspokajające, a także wiązało się to z paradoksalnym pobudzeniem lub nawet reakcjami maniakalnymi ., Z tych powodów oraz ze względu na brak dostępnych preparatów pozajelitowych, nie uważa się go za realną alternatywę dla wymienionych powyżej leków atypowych do ostrego pobudzenia u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi. Został on oceniony w leczeniu pobudzenia u pacjentów z delirium lub otępieniem, choć praktyka ta pozostaje kontrowersyjna .
staje się jasne, że każda opcja leczenia w celu osiągnięcia szybkiego uspokojenia ma unikalny profil działania, co utrudnia podjęcie decyzji, który lek jest najlepszy dla danego przypadku., Jak prawie zawsze w przypadku przepisywania leków psychotropowych, leczenie musi być zindywidualizowane i dostosowane w razie potrzeby, aż do zaspokojenia potrzeb pacjenta, a wybór w dużym stopniu zależy nie tylko od oczekiwanych korzystnych efektów leku, ale także od jego profilu skutków ubocznych. Podczas gdy kliniczne i subiektywne ostre skutki zarówno haloperydolu, jak i benzodiazepin zostały szeroko udokumentowane w literaturze, to samo nie jest prawdą w odniesieniu do nowych nietypowych leków przeciwpsychotycznych, choć może się to zmienić, ponieważ są one szerzej wykorzystywane w ostrym otoczeniu opieki., W drugiej części naszego badania zdecydowaliśmy się na przegląd empirycznych dowodów dotyczących skuteczności i ryzyka każdego z wyżej wymienionych leków, w oparciu o randomizowane kontrolowane badania oceniające je w kontekście szybkiego uspokojenia.
z danych przedstawionych w poprzednich sekcjach wydaje się całkiem jasne, że o leku z wyboru do szybkiego uspokojenia nie można decydować na czysto teoretycznych podstawach. Dowody empiryczne oceniające stosowanie tych leków w warunkach klinicznych i porównujące je ze sobą umożliwiłyby wyciągnięcie ostatecznego wniosku., Przeprowadzono liczne badania kliniczne z wykorzystaniem zarówno najstarszych dostępnych leków (haloperydol i benzodiazepiny), jak i najnowszych (nietypowe leki przeciwpsychotyczne). Dostępne są kompleksowe przeglądy systematyczne dotyczące benzodiazepin (w tym badań różnych leków z tej grupy), haloperydolu, droperidolu (analog haloperydolu o krótszym czasie działania stosowany głównie w znieczuleniu), połączenia haloperydolu i prometazyny oraz nietypowych leków przeciwpsychotycznych olanzapiny, rysperydonu i arypiprazolu ., Opublikowano badania kliniczne z udziałem innych leków, w tym zyprazydonu, ale systematyczne przeglądy tych badań nie są obecnie dostępne.
niejednorodność literatury wydaje się wykluczać kompleksowy systematyczny przegląd oceniający empiryczne dowody dotyczące wszystkich dostępnych leków., Niedociągnięcia w literaturze obejmują małą próbkę, różne kryteria włączenia i wykluczenia, niewystarczające oślepianie, niestandardowe miary wyników, nierównomierność dawek w różnych badaniach i ustawienie próbne, które w większości, jeśli nie we wszystkich przypadkach, nie jest uogólnione do praktyki klinicznej. Niektóre typowe praktyki, takie jak podawanie haloperydolu w razie potrzeby, polifarmacja leków i bardzo wysokie dawki haloperydolu nigdy nie były oceniane W kontrolowanych warunkach., Ryzyko takiego podejścia prawie na pewno przewyższają korzyści, nawet jeśli zagrażające życiu działania niepożądane są rzadkie.
w badaniach klinicznych protokołów szybkiego uspokojenia niezbyt często stosuje się placebo jako lek porównawczy, ponieważ takie podejście może niepotrzebnie zagrażać pacjentom włączonym do grupy kontrolnej. To powiedziawszy, niektóre badania porównywały aktywny lek z placebo, chociaż byli w mniejszości.
dlatego oceniany schemat jest zwykle porównywany ze standardem opieki, który wynosi 2,5-5 mg haloperidolu im., Wyjaśnia to częściowo fakt, że haloperydol pojawia się w prawie każdym badaniu dotyczącym szybkiego uspokojenia. Haloperidol jest również starym lekiem, łatwo dostępnym w prawie każdym ośrodku medycznym na świecie, niezawodnym i dość tanim w porównaniu do nowszych leków. Ponieważ najprawdopodobniej może być stosowany nawet wtedy, gdy nie są dostępne żadne inne leki, ma to sens, aby być punktem odniesienia dla badań empirycznych na temat szybkiego uspokojenia., To jednak pozostawia pytanie, czy nowsze leki są w jakikolwiek sposób lepsze od niego, ponieważ badania obejmujące te leki są stosunkowo mniej, choć lepiej zaprojektowane . Połączenie haloperydolu i prometazyny może być korzystne farmakodynamicznie, ponieważ prometazyna ma działanie uspokajające, które może synergizować się z haloperydolem, a także posiada właściwości antycholinergiczne, które zapewniają pewien stopień ochrony przed pozapiramidowymi skutkami ubocznymi .,
nie można wywnioskować z ostatnich badań, czy którykolwiek z nowych leków jest lepszy od haloperydolu (lub czy różnią się znacznie od siebie, o to chodzi). Najczęstszym stwierdzeniem jest to, że wszystkie leki stosowane w praktyce do szybkiego uspokojenia w rzeczywistości wywierają działanie uspokajające i zmniejszają pobudzenie i agresję, a jednocześnie są związane ze znaczącymi skutkami ubocznymi. Haloperydol (i związany z nim droperydol) najprawdopodobniej powoduje działanie pozapiramidowe, podczas gdy olanzapina i benzodiazepiny powodują większe uspokojenie (Tabela (Tabela 22)., colspan=”1″>Haloperidol
benzodiazepiny mogą być mniej skuteczne niż neuroleptyki, co wydaje się prawdopodobne, ponieważ nie dotyczą podstawowej psychopatologii, a także nie powodują znaczącej sedacji w zakresie dawek najczęściej stosowanych w praktyce., Ziprazydon, arypiprazol i rysperydon mogą być lepiej tolerowane w krótkim okresie, ale odpowiednie badania na poparcie takiego twierdzenia są znacznie mniejsze niż badania dla wyżej wymienionych leków.
Leave a Reply