PMC (Nederlands)

zie gerelateerd artikel in het New England Journal of Medicinehttp://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

chronische longziekten (CLD), waaronder chronische obstructieve longziekte (COPD), astma, longkanker, interstitiële longziekte of pulmonale hypertensie, zijn wereldwijd de op een na belangrijkste doodsoorzaak en een significant wereldwijd gezondheidsprobleem., Er zijn tot nu toe slechts beperkte effectieve causale therapieën ontwikkeld voor CLD, aangezien longtransplantatie de enige beschikbare therapeutische optie blijft met het potentieel van overleving op lange termijn voor de meeste patiënten met eindstadium CLD. CLD ontwikkelen zich op het raakvlak tussen genetische gevoeligheden en milieuaspecten, geïnitieerd en bestendigd door slecht gedefinieerde longbeschadiging en mislukte reparatiemechanismen, en leiden uiteindelijk tot verstoorde longarchitectuur die onverenigbaar is met de normale ademhalingsfunctie.,

In deze setting zou de controleerbare permanente vernieuwing van residentcellen, die verloren gaan in CLD, om de delicate longarchitectuur te behouden, een zeer wenselijke optie zijn. Bijgevolg heeft de optie voor mogelijke stamcelgebaseerde therapieën die resulteren in longreparatie en-regeneratie geleid tot een unieke zoektocht naar residente en niet-residente longstamcellen afkomstig uit verschillende bronnen, waaronder embryo, foetus en beenmerg, maar ook uit de volwassen long zelf (Weiss et al, 2011)., Tot nu toe zijn resident long progenitorcellen alleen eenduidig geïdentificeerd in de muislong en waren voornamelijk beperkt tot de epitheliale cellijn: epitheliale progenitorcellen binnen de distale knoppen zijn geïdentificeerd tijdens vertakkende morfogenese. Clara cellen, bronchiale basale cellen en alveolaire epitheliale type II cellen zijn beschreven als voorlopercellen postnataal., De laatste tijd is gemeld dat een celpopulatie aan de bronchoalveolaire duct junction Clara-cel en alveolaire epitheliale celmarkereiwitten met de naam ‘bronchoalveolaire stamcellen’ (BASCs) oligopotentie vertoont. Over het geheel genomen blijft de afstamming specificiteit van deze veronderstelde celpopulaties en Regulatie daarvan ongrijpbaar (Rawlins, 2008).,

“…het eerste bewijs voor het bestaan van multipotente resident long stamcellen in de volwassen menselijke longen, die in staat waren op te wekken longen herstellen na een blessure…”

In de Mei 12, 2011 nummer van het New England Journal of Medicine, Piero Anversa en zijn collega ‘ s die nu gepresenteerd wordt het eerste bewijs voor het bestaan van multipotente resident long stamcellen in de volwassen menselijke longen, die in staat waren op te wekken long herstel na letsel (Kajstura et al, 2011)., De auteurs hebben een afzonderlijke celpopulatie in de volwassen menselijke long geà dentificeerd die verscheidene belangrijke kenmerken van stamcellen, zoals de capaciteit voor zelf-vernieuwing, clonogeniciteit en multipotency tentoonstelt. De onderzoekers isoleerde een vermeende stamcelpopulatie van normale volwassen menselijke long die de cel-oppervlakte marker C-kit uitdrukte. Uitgebreide flow cytometrische analyse toonde aan dat deze cellen niet de expressie van een verscheidenheid van hematopoëtische, epitheliale, endotheliale of mesenchymale geslacht markers, bevestigen hun ‘stam-ness’., Belangrijk, bleven deze kenmerken stabiel op klonale uitbreiding van de geïsoleerde celfractie.

om hun stamcelgedrag in vivo verder aan te tonen, werden menselijke (klonale of niet-klonale) longstamcellen lokaal geïnjecteerd in beschadigde muislongen. De auteurs konden aantonen dat sommige cellen binnen de long bleven en hun stamcelfenotype behielden. Deze cellen zijn vervolgens geoogst en opnieuw geïmplanteerd in een tweede beschadigde long, bevestiging van hun zelf-vernieuwing capaciteit.

Oh, de plaatsen waar je naartoe gaat., De meest intrigerende bevinding, die de auteurs rapporteerden in deze in vivo setup, is dat volwassen menselijke longstamcellen aanleiding gaven tot nieuw gevormde luchtwegstructuren, evenals vasculatuur, waardoor het meervoudige afstamingspotentieel dat deze stamcellen bevatten wordt aangetoond. Verder waren de menselijke cellen van de longstam in staat om veelvoudige lijnen te verwerven en in longblaasjes, bronchiolen evenals schepen te differentiëren, na toepassing op een ernstig cryo-beschadigde long, daardoor, herbouw beschadigd longweefsel in vivo., Er moet op worden gewezen dat de menselijke celpopulatie ex vivo expansie onderging voordat C-kit-positieve klonen in een gewonde muislong werden geïmplanteerd; vergelijkbare resultaten zijn echter beschreven met niet-klonale cellen.

naast de plaatsen waar deze longstamcellen zich bevinden, onderzochten de auteurs de niches waarin longstamcellen zich bevonden., Interessant is dat deze C-kit-positieve longstamcellen zijn gedetecteerd in een verscheidenheid van compartimenten: ze worden gedetecteerd in de nabijheid van bekende voorlopercellen, dat is in de buurt van bronchiale basale cellen of alveolaire epitheliale cellen, evenals gedifferentieerde cellen, zoals gladde spiercellen of fibroblasten. Toekomstige studies zullen nu moeten ingaan op de specificiteit van deze niches, de kenmerken van hun micro-omgeving en of deze cellen ook kunnen circuleren (Montani et al, 2011).,hoewel Kajstura e. a.overtuigend bewijs hebben geleverd voor de oorsprong van stamcellen in menselijke longen, zijn de definitieve conclusies van deze studie opwindend, maar is nu een beperking en replicatie van de belangrijkste observaties in een tweede, onafhankelijke groep proefpersonen vereist., Kajstura et al toonden aan dat menselijke longstamcellen aanleiding gaven tot nieuw gevormde luchtwegstructuren in een gehumaniseerd xenotransplantaat transplantatiemodel, maar nauwkeurige lineage tracing experimenten in een muismodel systeem zullen nu nuttig zijn om een meer diepgaand begrip te krijgen van deze resident longstamcellen in de toekomst. Bovendien zullen de bevindingen tot nu toe duidelijk profiteren van de therapeutische toepassing van menselijke longstamcellen in diermodellen die de menselijke CLD beter nabootsen, zoals longfibrose of COPD., Tot slot blijft het onduidelijk of de verkregen resultaten van longstamcel multipotentie kunnen worden vertaald naar menselijke CLD. Als dat zo is, zijn de onderliggende moleculaire mechanismen die cellulaire vervanging en regeneratie door longstamcellen bevorderen nog niet gedefinieerd en zullen ze een veelheid aan verdere vragen voor toekomstige studies opleveren.

Deze studie bevat een aantal aanvullende interessante aspecten: ten eerste, de bevindingen dat noch cardiale stamcellen, noch hematopoëtische stamcellen, die vergelijkbare stamcelkenmerken vertonen, er niet in slaagden longbeschadiging te herstellen, vragen om aandacht., Terwijl we overblijven met de kennis dat C-kit-positiviteit de stam-heid van alle bovenstaande preparaten definieert, en we een duidelijke foto hebben van de markers die worden gebruikt voor negatieve selectie (dat wil zeggen markers die deze cellen niet uitdrukken), hebben we zeer beperkte kennis over waarom deze cellen zich inzetten om alleen een specifiek orgaan te repareren. Wat maakt de cellen verschillend van elkaar en selectief voor het herstellen van slechts een specifiek orgaan?, Hier is een verdere diepgaande analyse van het cellulaire genotype/fenotype en hun interactie met de cellulaire en niet-cellulaire micro-omgeving in het respectievelijke orgaan van het grootste belang om deze afhankelijkheid verder te begrijpen.

ten tweede identificeerden Kajstura et al resident long stamcellen, die verschillende voordelen hebben ten opzichte van niet-resident stamcellen. In het bijzonder, zal het gebruik van cellen afgeleid van menselijke embryo ‘ s of cellen geherprogrammeerd van volwassen somatische cellen ethische bezorgdheid veroorzaken en kan een hoger tumorigenic potentieel vertonen., Verder hebben cellen afgeleid van beenmerg of perifeer bloed, zoals hematopoëtische stamcellen, mesenchymale stamcellen of endotheliale voorlopercellen het voordeel van autologe transplantatie en gebrek aan immunogeniciteit, maar vereisen meestal ex vivo expansie of zijn beperkt in de levering van de adequate celpopulatie. Daarom kunnen resident volwassen longstamcellen, in vergelijking met niet-resident stamcellen, het potentieel hebben om Long-specifieke matched stamcellen te voorzien van veelbelovende capaciteit van exogene, evenals endogene, in vivo differentiatie voor celvervangende therapieën.,

” Deze bevindingen vormen een interessant gebied voor verder onderzoek.”

samenvattend rapporteerden Kajstura et al op overtuigende wijze het bestaan van residentiële menselijke volwassen longstamcellen en dat deze een Potentiële Bron zijn voor Regeneratieve Geneeskunde in de longen (Fig.1). Deze bevindingen manifesteren een spannend veld voor verder onderzoek., Het is duidelijk dat de vraag of deze celpopulaties of hun functies worden veranderd in CLD en hoe deze cellen veranderen in verschillende ziekten in termen van aantallen, markers of locatie nu spannende onderzoeksgebieden definiëren. Als deze cellen in staat zijn om beschadigd longweefsel te herstellen of te regenereren, waarom gebeurt dit dan helemaal niet endogeen in CLD of slechts in zeer beperkte mate? Welke stimuli zijn nodig om mogelijke niches te activeren om endogene herstel-en regeneratieve processen van de volwassen zieke long te induceren?, Op dit punt weten we ook niet of deze cellen kunnen draaien naar plaatsen waar ze niet zouden moeten worden gevonden. Om duidelijk te maken of de stamcelpopulatie van Kajstura et al betrokken is bij de initiatie en progressie van CLD, zijn verdere studies duidelijk nodig. Bovendien kunnen ongeschikte herstelmechanismen, onjuiste terminale differentiatie of apoptose van longstamcellen een reden zijn voor pathologie van CLD.