PMC (Norsk)

Se relatert artikkel i New England Journal of Medicine http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

Kroniske lungesykdommer (CLD), inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), astma, lungekreft, interstitiell lungesykdom eller pulmonal hypertensjon, er den nest største årsaken til død på verdensbasis, og en betydelig global helse problem., Bare begrenset effektiv kausal terapi har blitt utviklet så langt for å CLD, som sådan, lunge transplantasjon er fortsatt den eneste tilgjengelige terapeutisk alternativ, med potensial for langsiktig overlevelse for de fleste pasienter med end-stage CLD. CLD utvikle seg i grensesnittet mellom genetiske susceptibilities og miljømessige aspekter, initiert og udødeliggjort av dårlig definert lunge skade og reparasjon mislyktes mekanismer, og til slutt føre til forskrekket lunge arkitektur uforenlig med normal lungefunksjon.,

I denne innstillingen, kontrollerbar permanent fornyelse av resident celler, som er tapt i CLD, for å opprettholde den delikate lunge arkitektur ville være svært ønskelig alternativ. Følgelig, muligheten for mulig stilk cellen-baserte terapier som resulterer i lunge reparasjon og regenerasjon har ført til en unik søk etter hjemmehørende og ikke-hjemmehørende lunge stamceller som stammer fra ulike kilder, inkludert et embryo, foster og benmarg, men også fra den voksne lunge selv (Weiss et al, 2011)., Opp til nå, bosatt lunge progenitor celler har bare vært utvetydig identifisert i musen lunge og var i hovedsak begrenset til epiteliale celle avstamning: Epithelial progenitor celler i distale knopper har blitt identifisert i løpet av forgrening morphogenesis. Clara celler, bronkial basal celler og alveolar epithelial type II celler har blitt beskrevet å tjene som progenitor celler etter fødselen., I det siste, en celle befolkningen i bronchoalveolar duct junction coexpressing Clara cell og alveolar epithelial celle markør proteiner og kalt «bronchoalveolar stamceller’ (BASCs) har blitt rapportert til å stille oligopotency. Totalt sett har imidlertid avstamning spesifisitet av disse antatte celle bestander og regulering derav restene unnvikende (Rawlins, 2008).,

«…den første bevis for eksistensen av multipotent bosatt lunge stamceller i voksen menneskelige lunge, som var i stand til å forårsake lunge reparasjon etter skade…»

I den Mai 12, 2011 utgave av the New England Journal of Medicine, Piero Anversa og hans kolleger nå presenteres den første bevis for eksistensen av multipotent bosatt lunge stamceller i voksen menneskelige lunge, som var i stand til å forårsake lunge reparasjon etter skade (Kajstura et al, 2011)., Forfatterne har identifisert en tydelig celle befolkningen i voksen menneskelige lunge som viser flere viktige kjennetegn av stamceller, som for eksempel muligheten for selv-fornyelse, clonogenicity og multipotency. Etterforskerne isolert et antatte stilk cellen befolkningen fra normal voksen menneskelige lunge uttrykker celle-til-overflate markør c-kit. Omfattende flowcytometrisk analyse har vist at disse cellene manglet uttrykk for et utvalg av haematopoietic, epithelial, endotelial eller mesenchymal avstamning markører, og stadfestet sin «stamme-ness’., Viktigere er det at disse egenskapene er stabile ved clonal utvidelse av isolert celle brøkdel.

for ytterligere Å bevise sin stilk cellen behaviour in vivo, menneskelige lunge stamceller (clonal eller ikke-clonal) var lokalt injiseres i skadet musen lungene. Forfatterne var i stand til å vise at noen av cellene holdt seg innenfor lunge-og opprettholdt sin stilk cellen fenotypen. Disse cellene har da blitt høstet og re-implantert i en annen skadet lunge, som bekrefter deres selv-fornyelse kapasitet.

Oh, de Steder du vil dra., Det mest spennende å finne, som forfatterne rapportert i denne in vivo-oppsett, er at voksne menneskers lunge stamceller ga opphav til nyopprettede luftveiene strukturer, så vel som blodkarene, og dermed, som viste at flere avstamning potensialet som disse stamceller harbour. Videre, menneskelige lunge stamceller var i stand til å anskaffe flere linjer og skille i alveoler, bronkiolene samt skip, etter søknad til en alvorlig cryo-skadet lungene, og dermed re-bygningen skadet lungevev in vivo., Det må bemerkes at den menneskelige celle befolkningen gjennomgikk ex vivo-utvidelsen før implantasjon av c-kit-positive kloner inn en skadet musen lunge, men lignende resultater har blitt beskrevet med ikke-clonal celler.

ved siden av de stedene disse lunge stamceller gå, forfatterne undersøkte nisjer der lunge stamceller bodde., Det er interessant at disse c-kit-positive lunge stamceller har vært påvist i en rekke avdelinger: de er oppdaget i umiddelbar nærhet til kjente progenitor celler, som er i nærheten av bronkial basal celler eller alveolar epitelceller, samt differensierte celler, for eksempel glatte muskelceller eller fibroblaster. Fremtidige studier vil nå trenger for å løse spesifisitet av disse nisjer, egenskapene til sine microenvironment og om disse cellene også kan sirkulere (Montani et al, 2011).,

Mens Kajstura et al har gitt overbevisende bevis for opprinnelse bosatt stamceller i menneskelig lungene, den definitive konklusjoner av denne studien er spennende likevel å begrense og replikering av de viktigste observasjonene i en annen, uavhengig gruppe av fag kreves nå., Kajstura et al vist at menneskelig lunge stamceller ga opphav til nyopprettede luftveiene strukturer i en humanisert xenograft transplantasjon modell, men presis avstamning sporing eksperimenter i en mus modell system vil nå vise seg å være nyttig for å få en mer inngående forståelse av disse bosatt lunge stamceller i fremtiden. Videre funn så langt vil klart dra nytte av den terapeutiske anvendelsen av menneskelig lunge stamceller i dyremodeller nærmere å etterligne menneskelige CLD, som for eksempel lunge fibrose eller KOLS., Til slutt, er det fortsatt uklart om den oppnådde resultater av lunge stilk cellen multipotency kan oversettes til menneskelig CLD. Hvis så, er den underliggende molekylære mekanismer for å fremme mobil utskifting og fornyelse av lunge stamceller er fortsatt udefinert og vil gi en rekke spørsmål for fremtidige studier.

Denne studien inneholder en rekke flere interessante aspekter: Først, de funn som verken hjerte stamceller eller haematopoietic stamceller, som viser lignende stilk cellen egenskaper, klarte ikke å reparere lunge skade som krever oppmerksomhet., Mens vi står igjen med kunnskap som c-kit-positivitet definerer stammen-ness av alle de ovennevnte forberedelser, og vi har en klar bilder av markører som brukes for negative utvalget (dvs. markører at disse cellene ikke express), har vi svært begrenset kunnskap om hvorfor disse cellene er forpliktet til å reparere et spesifikt organ bare. Hva gjør cellene forskjellige fra hverandre og selektiv for å reparere en bestemt organ?, Her, mer dyptgående analyse av mobil genotype/fenotypen og deres samspill med de mobile og ikke-mobile microenvironment i de respektive organ er av største interesse for ytterligere å forstå denne avhengigheten.

Andre, Kajstura et al identifisert bosatt lunge stamceller, som stiller ut flere fordeler i forhold til ikke-hjemmehørende stamceller. Spesielt bruk av celler avledet fra det menneskelige embryo eller celler omprogrammeres fra voksen somatiske cellene vil ta opp etiske problemstillinger og kan gi en høyere tumourigenic potensial., Videre, celler avledet fra benmarg eller perifert blod, slik som haematopoietic stamceller, mesenchymal stem cells eller endotelial progenitor celler harbour nytte av autologous transplantasjon og mangel på immunogenicity, men det meste krever ex vivo utvidelse eller har en begrenset tilførsel av tilstrekkelig celle befolkningen. Derfor, bosatt voksen lunge stamceller, i forhold til ikke-hjemmehørende stamceller, kan ha potensial til å gi lunge-spesifikke matchet stamceller med lovende kapasitet av eksogene, samt endogene, in vivo differensiering for celle erstatning terapi.,

«Disse funnene manifestere en spennende felt for videre forskning.»

I konklusjonen, Kajstura et al overbevisende rapportert eksistensen av resident menneskelig voksen lunge stamceller, og at dette er en potensiell kilde for regenerativ medisin i lunge (Fig 1). Disse funnene manifestere en spennende felt for videre forskning., Klart, er spørsmålet om disse celle bestander eller deres funksjoner er endret i CLD og hvordan disse cellene endres i ulike sykdommer i form av tall, markører eller sted nå definere spennende områder for forskning. Hvis disse cellene er i stand til å reparere eller å regenerere skadet lungevev, hvorfor må dette ikke skje endogenously i CLD eller bare i svært begrenset grad? Som stimuli er nødvendig for å aktivere mulige nisjer for å indusere endogene reparasjon og regenererende prosesser av den voksne syke lungene?, På dette punktet, vi vet ikke om disse cellene kan slå til steder der de ikke skal finnes. For å belyse om stamcellene befolkningen i Kajstura et al er involvert i initiering og progresjon av CLD, videre studier er klart nødvendig. I tillegg upassende gjenopprette mekanismer, feil terminal differensiering eller apoptosis av lunge stamceller kan være en grunn for patologi av CLD.

Lunge progenitor celler har blitt foreslått å være involvert i kreftutvikling, slik det er rimelig å hevde at kreft-stamceller kan stamme fra resident lunge stamceller, og dermed, kjøring lungekreft dannelse (Giangreco et al, 2007). Klart, vi trenger å forstå kompleksiteten i disse cellene mye mer i detalj., Langs denne linjen, et bevis på mobilnettet plastisitet av tidligere trodde fullt differensiert bosatt lunge-celler (epithelial, endotelial samt mesenchymal celle bestander) uthev den dynamiske celle–celle-og celle–matrix vekselsvirkningene i CLD (Königshoff et al, 2009). Dramatiske endringer i det mobile fenotypen og funksjon, for eksempel epithelial-til-mesenchymal transition har blitt vist i CLD og sikkert påvirker homeostase og aktivitet av mulige bosatt lunge stamceller.,

Gitt tilgjengeligheten og potensielle isolasjon av disse cellene, som kan høstes fra menneskelig lunge biopsier, voksen menneskelige lunge stamceller kan anvendes ex vivo og re-implantert i en pasients lunge, noe som gir håp til virkelig personlig medisin. Videre, lunge-spesifikke bosatt stamceller tilbyr muligheten til å stimulere deres in vivo differensiering og spredning for å forbedre endogene regenerering av skadet lungevev. Disse stamcellene kan tjene som en levering system for å uttrykke terapeutiske molekyler i forskjellige skadede områder i lungene., Celle-spesifikk målretting av skadde, de-differensiert eller ondartede celler, som gir kritiske funksjoner i sykdom initiering og progresjon, vil gi ytterligere terapeutisk valg.

I lys av den ødeleggende løpet av CLD, er målet å (gjøre noe mindre, men) gjenoppbygge den syke menneske lunge er ambisiøs, men også viktig. Eksistensen av resident menneskelige lunge stamceller nå åpner opp for nye muligheter og spørsmål, svar, som vil bringe oss nærmere til å levere mye behov for nye terapeutiske alternativer for pasienter som lider av CLD.