revisão
nenhum outro fármaco esteve mais intimamente associado, tanto na mente dos clínicos como dos doentes, à rápida tranquilização do que o haloperidol. É um agente antipsicótico típico de alta potência da classe das butirofenonas, que exerce os seus efeitos principalmente através do antagonismo dos receptores dopaminérgicos D2. Não é selectivo e pode também ligar-se a outros receptores do sistema nervoso central (SNC), incluindo os receptores a1 adrenérgicos e sigma ., Os seus efeitos foram cuidadosamente documentados na literatura. Está disponível tanto em formulações orais como parentéricas (concebidas para administração intramuscular (IM), embora a administração intravenosa (IV) também seja possível). Quando administrados oralmente, os efeitos são perceptíveis dentro de uma hora, enquanto 10-15 minutos são necessários para o início da acção após administração IM. Por esta razão, o IM route é preferido no cenário de tranqüilização rápida .,
Haloperidol é suposto induzir um estado de tranquilidade sem causar sedação significativa ou disfunção cognitiva, semelhante a outras drogas antipsicóticas típicas de alta potência. Os seus efeitos psicológicos são complexos e, embora tenham sido objecto de um estudo aprofundado, ainda não foram completamente esclarecidos. Apesar de ser um antipsicótico de primeira geração, há inúmeras vantagens que favorecem o uso de haloperidol em vez dos novos agentes atípicos em certas circunstâncias., É importante notar que o medicamento só raramente foi associado a outros efeitos secundários para além dos sintomas extrapiramidais, independentemente da dose, e uma sobredosagem raramente põe a vida em risco. Não tem efeitos hemodinâmicos significativos, e só raramente afeta a pressão arterial e a contractilidade do miocárdio. Ao contrário de outras drogas sedativas (incluindo antipsicóticos menos potentes), não causa depressão respiratória. Pode, no entanto, prolongar o intervalo QT, levando a arritmias potencialmente fatais ., Este efeito, no entanto, não é exclusivo do haloperidol, e tem sido mais fortemente associado com outros medicamentos antipsicóticos, incluindo tioridazina, ziprasidona e risperidona. Pode também diminuir o limiar das convulsões, embora este efeito secundário esteja também mais intimamente associado com outros antipsicóticos, tais como clozapina, tioridazina e olanzapina. Tal como todos os antipsicóticos, a sua utilização pode levar ao desenvolvimento da síndrome maligna dos neurolépticos potencialmente fatal, que se caracteriza pela rigidez muscular, hiperpirexia e estado mental alterado .,
Infelizmente, o haloperidol não é bem tolerado, e é provável que os pacientes queixem-se de uma sensação subjetiva de disforia, ou agitação interna (acatísia). A droga satura os receptores D2 mesmo com doses muito baixas, pelo que os seus efeitos não são dependentes da dose . No entanto, o aumento da dose parece aumentar significativamente a incidência de efeitos secundários extrapiramidais. O mais comum destes, em um ambiente de cuidados agudos, é a distonia aguda (espasmo sustentado, muitas vezes doloroso de um grupo de músculos), que pode apresentar como uma crise oculogírica, opistotonos ou como torcicolo espástico., Isto pode ocorrer mesmo nos primeiros minutos após a administração e deve ser imediatamente tratado pela administração parentérica de um anticolinérgico como a benztropina, a difenidramina ou a prometazina . Alguns clínicos co-administram habitualmente haloperidol com um anticolinérgico no tratamento agudo para prevenir a incidência de distonia. Acatísia é outro efeito colateral grave que se manifesta como uma incapacidade de ficar quieto ou como um sentimento subjetivo de inquietação., A primeira apresentação é típica dos doentes que foram expostos ao fármaco durante alguns dias a semanas, enquanto a segunda pode ocorrer mesmo após a administração de uma dose única. Não está claro se os anticolinérgicos são eficazes para a resolução da acatisia, pois pode ser mais provável responder às benzodiazepinas ou beta-bloqueadores ., Em qualquer caso, a incidência de tal acontecimento é contraproducente, uma vez que o objectivo do tratamento é acalmar, não agitar mais o doente, pelo que, no contexto agudo, requer a interrupção imediata dos antipsicóticos e a utilização de benzodiazepinas. A duração da acção é também motivo de preocupação, uma vez que o haloperidol tem uma semi-vida longa e imprevisível (que varia entre 12 e 48 horas) e estão presentes efeitos perceptíveis durante pelo menos 24 horas após a última dose., A dosagem típica é de 5-10 mg IM, embora tenha sido prática habitual administrar de acordo com as necessidades (até 60 mg por dia) até à sedação. Uma vez que é improvável que os efeitos sejam dependentes da dose, esta prática já não é suportada.
entre os antipsicóticos típicos, haloperidol é a droga de escolha no cenário de tranqüilização rápida. Outra opção é o acetato de zuclopentixol, outro agente típico de alta potência. Comparado com o haloperidol, tem uma duração de acção mais longa (48-72 horas) e um início mais longo e menos previsível., Tem uma acção sedativa mais robusta e não é completamente desprovida de efeitos hemodinâmicos, uma vez que causa hipotensão . Antipsicóticos típicos de baixa potência, como a clorpromazina foram usados para a rápida tranquilização no passado, mas esta prática é agora muito rara devido aos efeitos colaterais associados com a sua administração parentérica. Estes compostos são antagonistas potentes da a1 e causam hipotensão significativa em doentes que não desenvolveram tolerância., Este efeito necessitou de extrema precaução quando foram utilizados num contexto de cuidados agudos, uma vez que, em certos casos, poderiam mesmo causar um colapso circulatório. Eles são, no entanto, menos propensos a causar acatísia e distonia do que haloperidol .as benzodiazepinas são uma classe de drogas sedativas que também têm sido extensivamente usadas para a rápida tranquilização. O seu mecanismo de acção está relacionado com a sua capacidade de aumentar a afinidade do ácido gama-aminobutírico (GABA) com os seus receptores GABA – A, que são canais de cloreto de ligante., GABA é o neurotransmissor inibitório mais abundante no SNC e os receptores GABA-A são ubíquos, assim os efeitos depressivos do SNC das benzodiazepinas são muito mais pronunciados do que os dos compostos antipsicóticos . Certos agentes anestésicos tais como o propofol e os barbitúricos também atuam sobre os receptores GABA-A, mas seus efeitos são mais potentes, pois eles também podem atuar como agonistas de receptores diretos, em contraste com benzodiazepinas que são estritamente positivos moduladores alostéricos nos locais acima mencionados .,os efeitos clínicos das benzodiazepinas são típicos dos depressores não selectivos do SNC. Assim, eles produzem notáveis e dose-dependente sedação, anxiolysis, sensoriais e de comprometimento motor, bem como a amnésia anterógrada, que é mais frequentemente um efeito indesejável que pode ser útil em determinadas circunstâncias, notadamente quando tais drogas são usadas para fornecer sedação durante invasivos procedimentos médicos para que a anestesia não é necessária . Eles também possuem propriedades antiepilépticas e relaxantes musculares e estão entre os medicamentos indicados para o tratamento do estado epiléptico., Podem causar depressão respiratória em doses elevadas e também actuam em sinergia com outros depressores do SNC ou respiratórios, como os opióides. Seu efeito colateral mais problemático é a indução de um estado paradoxal caracterizado pela agitação, beligerância e perda de inibições sociais . Euforia não é incomum e o potencial de uso indevido destas drogas tem sido bem documentado na literatura . O uso crônico leva ao desenvolvimento de tolerância e dependência física., Nestes casos, os medicamentos devem ser gradualmente diminuídos antes da interrupção, uma vez que a descontinuação pode pôr a vida em risco devido a convulsões. Um antídoto específico para benzodiazepinas, flumazenil, está disponível, embora seu uso é geralmente desencorajado, pois pode precipitar convulsões. Em psiquiatria, a principal indicação para o seu uso é o tratamento de curto prazo de ansiedade, insônia e transtorno de pânico.,os principais factores de diferenciação entre as benzodiazepinas individuais são as suas propriedades farmacocinéticas, nomeadamente o tempo até ao início da acção, a duração da acção e a presença de metabolitos activos. Estas diferenças também explicam as suas diferentes indicações: assim, compostos de longa duração, como o clonazepam e o prazepam, são utilizados principalmente para o tratamento da ansiedade, enquanto compostos de acção mais Curta, como o alprazolam, são preferidos para ataques de pânico e para a indução do sono . Os medicamentos são sempre administrados por via oral em ambulatório.,
para efeitos de tranquilização de doentes com agitação aguda, os medicamentos de escolha são as benzodiazepinas para as quais existe uma formulação parentérica disponível, nomeadamente lorazepam e diazepam. O Lorazepam é geralmente preferido uma vez que tem um início de acção mais previsível e duração de acção, ao mesmo tempo que carece de metabolitos activos. Pode ser administrado por via oral ou IM, sendo a via IM normalmente utilizada num ambiente de tranquilidade rápida. O início da acção é de aproximadamente 15 minutos e a duração total da acção é de 8-12 horas, sendo 2-4 mg uma dose típica ., O Diazepam também pode ser administrado por via oral ou IM, mas a administração IM tem sido associada a padrões de absorção erráticos e dor no local de injecção. A administração IV também é aceitável, com início imediato e uma duração de acção muito curta (aproximadamente 1 hora) devido à elevada solubilidade lipídica dos medicamentos, que provoca uma redistribuição do composto do espaço vascular para o tecido adiposo . O diazepam IV está entre os medicamentos indicados para o tratamento do estado epiléptico , mas não é comum no contexto da rápida tranquilização., Independentemente da via de administração, os efeitos máximos do medicamento são alcançados dentro de 1 hora e os efeitos residuais duram 24 horas ou mesmo mais .o uso de benzodiazepinas no contexto da tranqüilização rápida geralmente tem o objetivo de acalmar o paciente e garantir a adesão ao tratamento de acompanhamento. A sedação excessiva é geralmente considerada como um efeito indesejável., Em comparação com antipsicóticos como o haloperidol, as benzodiazepinas representam um risco muito maior para o paciente, pois podem causar depressão respiratória em altas doses, e podem também contribuir para perigosas interações medicamentosas com outros depressivos a que o paciente pode ter sido exposto ., O risco de interações é muito maior quando o paciente apresenta ao departamento de emergência com agitação aguda, como sua história anterior é desconhecida e, em muitos casos, inalcançável até que a situação seja resolvida, e por esta razão medicamentos como a cetamina com menor propensão para tal interação são preferidos no cenário de ER .a utilização de uma combinação de uma benzodiazepina como o lorazepam com um antipsicótico como o haloperidol não é incomum na prática clínica., Existe um maior risco de sedação, mas os efeitos secundários associados a cada droga podem ser atenuados em parte pelo outro. Especificamente, as benzodiazepinas podem proporcionar algum grau de protecção contra efeitos secundários extrapiramidais, especialmente acatísia, enquanto o haloperidol pode prevenir o desenvolvimento de agitação paradoxal devido ao uso de benzodiazepinas . Esta combinação é bastante semelhante à prática da neuroleptanestesia, a combinação de um depressor do SNC (geralmente um barbiturato) com um potente neuroléptico para sedação durante procedimentos menores ., Esta prática era comum nas décadas de 1960 e 1970, mas desde então foi abandonada, devido ao desenvolvimento de agentes mais eficazes para a anestesia.
Haloperidol e benzodiazepinas dominaram a cena de tranqüilização rápida da década de 1960 até o início da presente década, quando as formulações parentéricas das novas drogas antipsicóticas atípicas tornaram-se disponíveis ., Os antipsicóticos atípicos diferem teoricamente do haloperidol e de outros agentes típicos devido à sua maior afinidade para os receptores da serotonina 5-HT2, e à sua relativamente menor afinidade para os receptores D2, que teoricamente lhes permite normalizar em vez de deprimir a sinalização dopaminérgica . Assim, podem exercer uma acção terapêutica em estados psicóticos com um risco relativamente menor de efeitos secundários extrapiramidais. As propriedades acima mencionadas são partilhadas pela clozapina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e lurasidona ., Destas, apenas a olanzapina e a ziprasidona estão disponíveis como formulações parentéricas. Outros antipsicóticos atípicos têm uma distinta farmacodinâmicas perfil, nomeadamente, a risperidona e o seu metabolito paliperidone que possuem, geralmente, igual a afinidade com o 5-HT2A e receptores D2, amisulpride, que é seletiva para os receptores D2, D3 e 5-HT7 , bem como o aripiprazol, que é um agonista parcial receptores D2 e um antagonista 5-HT2A. 5-HT2C e a1 adrenérgicos . Foi aprovada uma formulação IM de aripiprazol para o tratamento da agitação aguda.,os 3 antipsicóticos atípicos aprovados para a rápida tranquilização diferem muito no que diz respeito aos seus efeitos secundários, tolerabilidade global e duração de Acção. A olanzapina é um sedativo potente com a duração de 24 horas. Também aumenta o apetite e pode causar aumento de peso quando usado para a manutenção de pacientes crônicos. Reduz o limiar de convulsões e pode contribuir para o desenvolvimento da síndrome metabólica através de um mecanismo desconhecido, semelhante ao seu protótipo de fármaco clozapina. O desenvolvimento de EPS após a administração de olanzapina é raro ., A ziprasidona tem uma duração de acção muito mais Curta (2-4 horas) e é geralmente melhor tolerada, uma vez que não causa tanta sedação ou aumento de peso. O seu efeito secundário mais alarmante é o prolongamento do intervalo QTc, que pode contribuir para o desenvolvimento de arritmias fatais . O Aripiprazol também não produz sedação e, notavelmente, é o único antipsicótico que não causa hiperprolactinemia, indicando um efeito na sinalização dopaminérgica profundamente diferente do de outros antipsicóticos ., Tem um perfil de efeito colateral incomum também, como virtualmente nunca induz parkinsonismo ou distonia, mas pode causar acatísia em taxas semelhantes ao haloperidol. A sua semi – vida de eliminação é de 75 horas, conduzindo a uma longa e geralmente imprevisível duração de acção se apenas for utilizada uma dose única . Outra preocupação é que a sua actividade agonista parcial, combinada com a sua elevada afinidade para os receptores D2, pode tornar a administração subsequente de outros antipsicóticos ineficaz, deslocando-os do receptor (Tabela 11)., co-administrado com uma droga para reduzir EPS, prolonga QTc
Quetiapina tem um perfil farmacológico, apesar de sua afinidade para os receptores D2 é menor e, assim, é ainda menos provável para induzir a acatisia ou os sintomas extrapiramidais ., Devido à sua profunda propriedades sedativas, especialmente em um quadro agudo em indivíduos sem tolerância, pode ser utilizado off-label para acalmar agitado indivíduos, uma prática que é muito comum na Grécia, ainda mais em medicina interna alas de internação em comparação ao departamento de emergência ou de internação em psiquiatria alas . Além disso, os doentes psiquiátricos que foram expostos à quetiapina ou a outros agentes atípicos semelhantes podem ser resistentes ao efeito sedativo, tendo também sido associados a agitação paradoxal ou mesmo a reacções maníacas ., Por estas razões e porque não existe formulação parentérica disponível, não é considerada uma alternativa viável aos agentes atípicos acima mencionados para a agitação aguda em doentes psicóticos. Foi avaliado para o tratamento da agitação em doentes com delírio ou demência, embora esta prática continue a ser controversa .torna-se claro que cada opção de tratamento para a obtenção de tranquilidade rápida tem um perfil de efeito único, tornando difícil decidir qual o medicamento mais adequado para um caso específico., Como é quase sempre o caso ao prescrever drogas psicotrópicas, o tratamento deve ser individualizado e ajustado conforme necessário até que as necessidades do paciente sejam atendidas, com a escolha fortemente influenciada não só pelos efeitos benéficos esperados da droga, mas também pelo seu perfil de efeito colateral. Embora os efeitos agudos clínicos e subjetivos tanto do haloperidol como das benzodiazepinas tenham sido amplamente documentados na literatura, o mesmo não é verdade em relação às novas drogas antipsicóticas atípicas, embora seja provável que isso mude, uma vez que elas são mais amplamente utilizadas no tratamento agudo., Para a segunda parte do nosso estudo, optamos por rever a evidência empírica sobre a eficácia e os riscos de cada um dos medicamentos acima mencionados, com base em ensaios controlados aleatórios que os avaliam em um contexto de tranqüilização rápida.a partir dos dados apresentados nas secções anteriores, parece bastante claro que uma droga de escolha para uma rápida tranquilização não pode ser decidida numa base puramente teórica. A evidência empírica que avalia o uso destas drogas num contexto clínico e compara-las umas com as outras permitiria tirar uma conclusão final., Foram realizados numerosos ensaios clínicos, utilizando tanto as drogas mais antigas disponíveis (haloperidol e benzodiazepinas) como as mais recentes (antipsicóticos atípicos) . Abrangente revisões sistemáticas disponíveis para benzodiazepinas (incluindo ensaios de diferentes drogas desta classe), haloperidol , droperidol (um haloperidol analógico com uma menor duração de ação usados principalmente em anestesia) , a combinação de haloperidol e promethazine e os antipsicóticos atípicos olanzapina , risperidona e aripiprazole ., Foram publicados ensaios clínicos envolvendo outros fármacos, incluindo a ziprasidona, mas não estão actualmente disponíveis revisões sistemáticas destes ensaios.
a heterogeneidade da literatura parece excluir uma revisão sistemática abrangente avaliando a evidência empírica pertinente para todos os medicamentos disponíveis., Deficiências da literatura incluem uma pequena amostra, diferentes critérios de inclusão e exclusão, blindagem insuficiente, medidas de resultados não padronizadas, não uniformidade das dosagens entre os diferentes estudos e um ambiente de ensaio que é na maioria, se não todos os casos, não generalizável para a prática clínica. Certas práticas comuns, como a administração de haloperidol conforme necessário, a polifarmação de drogas e doses extremamente elevadas de haloperidol, nunca foram avaliadas em um ambiente controlado., Os riscos de tal abordagem são quase certamente superiores aos benefícios, mesmo que sejam raras as reacções adversas com risco de vida.
em ensaios clínicos de protocolos de tranquilizantes rápidos, é pouco frequente utilizar um placebo como comparador, uma vez que tal abordagem pode colocar desnecessariamente em perigo os doentes envolvidos no grupo controlo. Isso disse que alguns estudos compararam a droga ativa com placebo , embora eles estavam em minoria.assim, o regime a ser avaliado é geralmente comparado com o padrão de cuidado, que é de 2, 5-5 mg de haloperidol IM., Isso explica, em parte, o fato de que o haloperidol aparece em quase todos os testes de tranqüilização rápida. Haloperidol é também uma droga antiga, prontamente disponível em quase todos os centros médicos do mundo, confiável e bastante barato em comparação com drogas mais recentes. Uma vez que pode muito provavelmente ser utilizado mesmo quando não existem outros medicamentos disponíveis, faz sentido que seja um ponto de referência para os estudos empíricos sobre a rápida tranquilização., Isto, no entanto, deixa a questão de saber se as drogas mais recentes são de alguma forma superiores a ela sem resposta, uma vez que os ensaios, incluindo essas drogas são comparativamente menos, embora melhor concebidos . A associação de haloperidol e prometazina pode ser farmacodinamicamente benéfica, uma vez que a prometazina tem um efeito sedativo que pode sinergizar com o haloperidol e também possui propriedades anticolinérgicas que conferem um certo grau de protecção contra efeitos secundários extrapiramidais .,não é possível inferir a partir de estudos recentes se algum dos novos medicamentos é superior ao haloperidol (ou se diferem substancialmente um do outro, aliás). A descoberta mais comum é que todas as drogas usadas na prática para a rápida tranquilização, de fato, exercem um efeito calmante e reduzir a agitação, e agressão, enquanto estão associados a efeitos colaterais significativos. O Haloperidol (e o droperidol associado) é mais susceptível de causar efeitos extrapiramidais, enquanto a olanzapina e as benzodiazepinas estão associadas a uma maior sedação (quadro 22)., colspan=”1″>Haloperidol
as Benzodiazepinas podem ser menos eficazes do que os neurolépticos, uma constatação que parece plausível, como eles não abordar as causas subjacentes da psicopatologia, e eles também não provocar sedação na dosagem gama mais comumente utilizado na prática., A ziprasidona, o Aripiprazol e a risperidona podem ser melhor tolerados a curto prazo, mas os estudos relevantes para apoiar tal alegação são muito menos do que os estudos para os medicamentos acima mencionados.
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