PMC (Norsk)

Main Tekst

Medfødt generalisert hypertrichosis (CGH) er en genetisk og phenotypically heterogen gruppe av sjeldne tilstander preget av universelle hår gjengroing. Det er de store fenotypiske trekk av mange forskjellige genetiske syndromer og kan nedarves som en autosomal eller X-linked dominerende trekk.,1-5 Av CGH fenotype har generert mye vitenskapelig interesse og oppmerksomhet i media, hovedsakelig på grunn av påfallende hårete fenotypen og dens tilsynelatende atavistic natur.6,7 Til dato, genetiske feil har blitt funnet i to former av autosomal-dominerende CGH. Autosomal-dominerende medfødt generalisert hypertrichosis terminalis med eller uten gingival hyperplasi (MIM 135400) er forbundet med kopi-antall varianter (CNVs), enten microdeletions eller microduplication, på kromosom 17q24 i både familiær og sporadiske tilfeller.,5 Rearrangements av kromosom 8 og en mulig posisjon effekt har blitt oppdaget i hypertrichosis universalis congenita, Ambras type (MIM 145701).8 Figuera et al. kartlagt første CGH locus for å kromosom Xq24-27.1 i 1995 i en stor Meksikansk familie segregerende X-linked hypertrichosis (MIM 307150).3 Senere, den genetiske kartleggingen ble bekreftet i en Meksikansk slekter med en X-linked medfødt hypertrichosis syndrom som består av CGH, døvhet, og dental problemer.4 Men den underliggende mutasjon er fortsatt uidentifisert.,

Genom lidelser er en voksende klasse av menneskelige lidelser som er forårsaket av et genom omorganisering som kan føre til fullstendig tap eller gevinst av et gen(s) sensitive til en dose-effekt eller, alternativt, kan forstyrre den strukturelle integriteten av et gen.9 Microdeletions og microduplications er oftest forbundet med menneskelige genom lidelser.,9-11 Annen type genom omorganisering, sett mindre ofte, er en interchromosomal innsetting hvor det er et innskudd av en del av et kromosom til et annet, nonhomologous kromosom og er også referert til som en interchromosomal insertional translocation.12

Siste programmet av massivt parallelle sekvensering (MPS) og høy oppløsning genome-wide CNV analyse har raskt avslørt for det genetiske grunnlaget for mange sjeldne Mendelian og genomisk lidelser.,10-14 Her, vi legge til X-linked medfødt hypertrichosis syndrom, blant de sjeldneste av sjeldne tilstander, i listen over disse lidelser ved rapportering på identifisering av uavhengige interchromosomal innsettinger som involverer ulike autosomal segmenter mediert av den samme lille palindrom på Xq27.1 på hver av de to X-linked CGH familier med ulik etnisk bakgrunn.

Vi først er konstatert en fem-generation Kinesisk familie med en distinkt syndrom av CGH, skoliose, og ryggmargsbrokk (Figur 1A og 1B). Familien hadde 11 berørte individer (Figur 1A)., Alle de fire berørte hanner tilgjengelig for fenotypiske evaluering hadde alvorlig hypertrichosis forbundet med skoliose, mens alle berørte kvinner hadde bare mild hypertrichosis, som var konsistent med X-linked arv (Figur 1B–1D). Den proband, en 41 år gammel mann, som også hadde ryggmargsbrokk presentasjon som livmorhalsen og sakrale meningoceles (Figur 1C). De ti andre berørte enkeltpersoner ikke vise ryggmargsbrokk., Vi samlet inn blodprøver fra 19 deltakende familiemedlemmer (åtte berørte, syv upåvirket, og fire ektefeller) etter å ha innhentet informert samtykke fra deltakerne og godkjenning fra Peking Union Medical College institutional review board. Chorionic villus prøvetaking ble utført for deltaker V1 (Figur 1A). Genomisk DNA ble ekstrahert via standard metoder., For å finne ut om X-linked medfødt hypertrichosis syndrom som er tilordnet til den samme locus som tidligere meldt i den Meksikanske CGH familie,3 vi bestemte genotypes i 17 familiemedlemmer på 14 polymorf microsatellite markør loci fra Xq26.3-27.2-regionen (Tabell S1 tilgjengelig på nettet), 11 av disse ble utformet med bruk av UCSC Menneskelige Genom Nettleser. To-point sammenhengen analyse og LOD score beregning ble utført med MLINK program av SAMMENHENGEN pakke programvare (versjon 5.2)., Parametrene som brukes i forbindelse analysen var X-linked dominant arv, komplett penetrance, en mutasjon pris på null, lik microsatellite-allelet frekvens, og en sykdom-allelet frekvens av 1 i 10,000. Våre to-point sammenhengen analyse produsert en maksimal LOD score av 3.91 ved θ = 0 for fem markører (Tabell S2), bekrefter genetisk kobling til den samme locus i en Kinesisk familie. På grunnlag av haplotypes, observerte vi to rekombinasjon hendelser, ett i III5 og den andre i IV2 (Figur S1)., Videre haplotype analyse i disse to recombinants definert den kritiske regionen til et intervall mellom ZLS3 og ZLS10, noe som representerer en genomisk intervallet av 5.6 Mb inneholder 40 RefSeq gener (Figur 1A og Figur S1). Vi utført PCR-amplifikasjon og sekvensering av alle exons og deres flankerer intronic sekvenser for disse genene i proband (Figur 1E; primer informasjon er tilgjengelig på forespørsel), men ikke identifisere eventuelle sykdomsfremkallende mutasjon.,

– >

Phenotypes og Genetiske Loci av en bestemt X-Linked Medfødt Hypertrichosis Syndrom

(A) Stamtavle av de fem-generation Kinesisk familie med elleve berørte enkeltpersoner. For V1, diagnosen ble gjort fra en chorionic villus eksempel. Personer med DNA var tilgjengelig, er angitt med «+.»

(B) Fotografi av proband som viser alvorlige CGH.

(C) Foto og MR-bilde som viser en cervical meningocele i proband.

(D) X-ray bilde av proband viser skoliose.

(E) Skjematisk diagram av Xq26.,3-27.2 viser RefSeq gener i den kritiske regionen for X-linked medfødt hypertrichosis syndrom. En solid blå linjen representerer den kritiske regionen. Posisjonene til alle genetiske markører som brukes i forbindelse analyse er vist.

for Å finne ut om X-linked medfødt hypertrichosis syndrom ble forårsaket av et ukjent microdeletion eller microduplication, har vi utført en genome-wide høy oppløsning CNV søk i fire berørte personer (to hanner og to hunner), ved hjelp av Affymetrix Genome-Wide Menneskelige SNP Utvalg 6.,0 inneholder over 906,600 SNPs og over 946,000 kopi-antall prober. Genomisk DNA-prøver fra fire berørte personer (to hanner, II9 og III5, og to kvinner, III3 og IV2) var genotyped på CapitalBio Corporation (Beijing, Kina) med SNP Utvalg 6.0 i samsvar med produsentens protokoller. Genotype ringer, genotyping kvalitetskontroll, og CNV identifikasjon ble utført med Affymetrix Genotyping Konsollen 3.0-programvaren. Kopi-nummer-stat samtalene ble bestemt ved Canary algoritme som er innebygd i Affymetrix Genotyping Konsollen 3.0-pakke., Vi gjorde ikke oppdage potensielle patogene CNVs i kritisk område, men fant en >121 kb microduplication av COL23A1 locus på 5q35.3 (CN_143030 å CN_1143071) i alle fire individer (Figur 2A).

– >

Identifisering av en Arvelig Interchromosomal Innsetting på Xq27.1 i den Kinesiske Familie med en Tydelig X-Linked Medfødt Hypertrichosis Syndrom

(A) Kopiere-nummer tilstand av en 600 kb genom-regionen på kromosom 5q35.3 viser tilstedeværelsen av en microduplication i proband. CN, kopier nummer.,

(B) Validering av microduplication og dens segregering med sykdommen fenotypen av qPCR. NÆRINGSLIV i forhold kopier nummer. Feil barer representerer SD.

(C og D) To-farge FISK signaler på et representativt interphase kjernen (C) og typisk metaphase kromosomer (D) viser innsetting event. BAC prober er CTD-2507I18 (red), RP11-55E17 (grønn), og RP11-671F22 (grønn). Se Figur 4A for stillinger av BAC kloner.

(E og F) Sekvens analyse av den proksimale (E) og distale (F) innsetting veikryss. Referanse-sekvenser på Xq27.1 og 5q35.,3 er indikert i rødt og blått, henholdsvis. Den proksimale junction inneholder en microinsertion fra X-kromosomet (svart) og en 2 bp microinsertion (grønn) av ukjent opprinnelse.

(G) PCR-amplifikasjon av den distale innsetting krysset som viser segregering av innsetting med fenotypen.

Alle genom stillinger tilsvarer februar 2009 menneskelige referanse sekvens (GRCh37).

for Å bekrefte at genomisk duplisering av 5q35.3-regionen, har vi utformet primere for en real-time kvantitativ PCR (qPCR) – analysen ved å bruke Primer Express v2.,0 programvare (Applied Biosystems). Vi utført qPCR som tidligere beskrevet.15 Den relative antall kopier (NÆRINGSLIV) av målet sekvenser ble bestemt med den komparative ΔΔCT metode. En ∼1.5-brett NÆRINGSLIV ble brukt for kopiering. Den qPCR eksperimenter ble gjentatt tre ganger. Primere brukt til qPCR analysene er gitt i Tabell S1. Våre qPCR analysen bekreftet microduplication og viste også full segregering av microduplication med sykdommen fenotypen i familien (Figur 2B), noe som tyder på en mulig interchromosomal innsetting hendelse i den kritiske regionen.,

Vi utført to-farge interphase og metaphase fluorescens in situ hybridisering (FISH) for å bekrefte innføring i Kinesisk familie. Den bakterielle kunstige kromosomet (BAC) kloner CTD-2507I18, RP11-55E17, og RP11-671F22 ble valgt for å dekke de dupliserte regionen COL23A1 (MIM 610043) på 5q35.3, FHL1 (MIM 300163) på Xq26.3, og F8 (MIM 300841) på Xq28, henholdsvis (Figur 4A). Den RP11-55E17 og RP11-671F22 BAC DNA-prøver ble individuelt merket med SpectrumGreen-dUTP (Abbott Molecular), og CTD-2507I18 DNA ble merket med Cy3-dUTP (GE Healthcare miljø-og biovitenskap)., Den interphase kjerner og metaphase kromosomer ble cohybridized med et par av SpectrumGreen-dUTP-merket referanse prober (grønt signal) og Cy3-dUTP-merket testpinne (rødt signal), counterstained med DAPI, og visualisert ved fluorescens mikroskopi., De to-farge FISK signal mønstre observert på begge interphase kjerner (Figur 2C), og metaphase kromosomer (Figur 2D og Figur S2) var konsistente med en interchromosomal innsetting hendelse, som er angitt av tilstedeværelse av røde signaler for COL23A1 på kromosom 5 homologs og på X-kromosomet mellom de grønne signaler tilsvarende FHL1 på X26.3 og F8 på Xq28 (Figur 2D og Figur S2).,

– >

Interchromosomal Innsettinger Mediert av Samme Menneske-Spesifikke Palindrom

(A) Skjematisk diagram som viser to uavhengige innsettinger funnet i denne undersøkelsen. Røde heltrukne linjer representerer fragmenter satt inn og angitt størrelser tilsvarer base-par (bp). Røde linjene viser retningen på innsettinger. Posisjonene til de BAC prober brukes i to-farge FISK og RefSeq gener på tilsvarende kromosomale regioner er vist.,

(B) Skjematisk diagram av 180 bp human-spesifikke palindrom med en oppsummering av de svake punktene som er identifisert i denne studien. Solid trekanter viser innsetting de svake punktene i de to studere familier (Kinesisk i rødt og Meksikanske i grønt). JBPcn, krysset stoppunkt i den Kinesiske familien; JBPmx, krysset stoppunkt i den Meksikanske familien. Åpne trekanter representerer sletting stoppunkter i normale individer (Kinesisk i rødt, Meksikanske i grønt, og Yoruban i svart). En sort solid bar representerer LINJE-1 element som inneholder den proksimale JBPcn., Den nøyaktige plasseringen av JBPcn er gitt.

(C) Skjematisk diagram som viser liten menneske-spesifikke palindrom på Xq27.1 og dens flankerer sekvenser. 180 bp palindromic sekvensen er i feltet. En sjimpanse har to halvdelene av palindrom, men i direkte retning. Alle tre andre ikke-menneskelige primater har bare halvparten av palindrom.

Alle genom stillinger tilsvarer februar 2009 menneskelige referanse sekvens (GRCh37).,

I parallell med den som beskrevet ovenfor, CNV og FISK analyser vi har gjennomført målrettet fangst og MPS i proband ved hjelp av Roche NimbleGen SeqCap og 454-Sekvensering teknologier. To egendefinert Rekkefølge Fange 385K menneskelige systemene ble først utviklet og produsert ved Roche NimbleGen, som hver har 385,000 unike SeqCap prober, som bestemmes av SSAHA algoritme, som dekker 88.1% av den målrettede kritiske regionen mellom ZLS3 og ZLS10 (chrX: 135,204,482–140,853,096; GRCh37, hg19) (Figur 1A)., Tatt DNA ble sekvensert på et Genom Sequencer FLX System med lang les GS FLX Titanium kjemi ved Roche 454 Life Sciences. Den resulterende sekvens leser ble kartlagt til hg18 menneskelige referanse med GS Referanse Acrobat programvare og utgjorde 555 Mb sekvens av data med ca 98% kartlagt tilbake til den målrettede regionen. Videre analyse med 454 GS Referanse Acrobat programvare avslørt den distale innsetting junction-sekvenser (Figur S3), lede stoppunkt i X-kromosom (chrX: 139,502,951) til midten av en 180 bp kort palindromic rekkefølge på Xq27.,1, som ligger i 82 kb nedstrøms av SOX3 (MIM 313430) (Figur S2, figur 4A og 4B). Vi brukte lang rekke PCR-amplifikasjon innsetting veikryss. Primere som ble utviklet fra sekvenser som flankerer palindrom på Xq27.1 og stoppunkter på grunnlag av SNP Utvalg 6.0 genom koordinater., Sekvens analyse av den resulterende amplikoner med Sanger-sekvensering bekreftet den distale junction funnet i målrettet genom sekvensering (Figur 2F), plasseres den andre X-kromosomet stoppunkt danner den proksimale innsetting krysset i midten av LINJEN-1 element ved den lille palindrom (Figur 2E og Figur 4B), og indikerte at den muterte X-kromosom hadde en direkte innsetting av en 125,577 bp fragment fra COL23A1 (Figur 2E og 2F, Figur 4A); dvs., der(X)dir in(X;5)(27.1;sp35.3)., Dette innsetting ble vist å forekomme samtidig med en sletting av 1263 bp mellom de to X-kromosom stoppunkter på Xq27.1 (Figur 2E og 2F). I samsvar med qPCR analysen, vår junction PCR-analyse i familien viste bestemt fragmenter av den forventede størrelser i alle berørte individer, men i ingen av de upåvirket familiemedlemmer (Figur 2G).

oppdagelsen av innsetting mediert av en kort palindromic sekvens i den Kinesiske familien bedt oss om å undersøke opprinnelig rapportert X-linked Meksikanske CGH familie (Figur 3A). Bruk av SNP Utvalg 6.,0 for undersøkelse av fire familiemedlemmer (to berørte og to upåvirket) for CNVs åpenbart en microduplication av en >278 kb fragmentet på 4q31 (SNP_A-2053483 å SNP_A-1883747), som omfatter PRMT10 og TMEM184C og involverer deler av ARHGAP10 (MIM 609746) og EDNRA (MIM 131243), i berørte medlemmer (Figur 3B og Figur 4A). Vi validert dette microduplication av en qPCR-analysen (Figur 3C) og fikk stoppunkt informasjon ved hjelp av en lignende junction PCR-tilnærming (Tall i 3D, 3E)., Våre resultater tydet på at den berørte medlemmer i den Meksikanske familien hadde arvet en mutant X-kromosom med en omvendt innsetting av en 300,036 bp fragment fra 4q31.22-31.23-regionen (Tall i 3D, 3E, Figur 4A); dvs., der(X)inv moduler(X;4)(27.1;31.23q31.22). Undersøkelse av alle tilgjengelige familiemedlemmer for innsetting med bruk av et veikryss PCR-test bekreftet segregering av insertional hendelse med CGH fenotypen (Figur 3F)., Veldig interessant, både av de to X stoppunkter identifisert i den Meksikanske familien var på midten av palindrom (chrX: 139,502,951 og 139,502,958) (Tall i 3D, 3E, Figur 4B), og dermed forsterke den rollen denne lille palindrom som megler i initiering av de to innsettinger identifisert i denne studien.

– >

Identifisering av en Arvelig Interchromosomal Innsetting på Xq27.1 i den Meksikanske Familien med X-Linked CGH

(A) Stamtavle av de fem-generasjons Meksikansk familie med X-linked CGH., Personer med DNA var tilgjengelig, er angitt med «+.»

(B) Kopiere-nummer tilstand av en 600 kb genom-regionen på kromosom 4q31 viser tilstedeværelsen av en microduplication i en berørt person. CN, kopier nummer.

(C) Validering av microduplication av qPCR. NÆRINGSLIV i forhold kopier nummer. Feil barer representerer SD.

(D og E) Sekvens analyse av den proksimale (D) og distale (E) innsetting veikryss. Referanse-sekvenser på Xq27.1 og 4q31 er indikert i rødt og blått, henholdsvis. Den distale junction inneholder en 25 bp microinsertion.,

(F) PCR-amplifikasjon av den proksimale innsetting krysset som viser segregering av innsetting med fenotypen.

Alle genom stillinger tilsvarer februar 2009 menneskelige referanse sekvens (GRCh37).

Vi har identifisert uavhengig innsettinger mediert av den samme lille palindrom på Xq27.1 i to ulike familier berørt med X-linked hypertrichosis. Videre, komplett segregering av disse innsettinger med phenotypes har gitt ekstra støttende bevis mot deres kausal rolle., For å finne ut om disse innsettinger var unike for disse familiene og å utelukke muligheten av sine representerer normal genom variasjon i befolkningen, har vi vist 740 mannlig kontroll individer (215 Kinesisk, 118 Meksikansk, og 407 Asiatiske Indisk) ved PCR med primere som er avledet fra sekvenser som flankerer palindrom (Tabell S1), og vi fant ingen påvisbare innsetting., Videre, CNVs som involverer de to identifiserte satt inn i segmenter er ikke rapportert i den offentlige Databasen av Genomisk Varianter og er ikke til stede i 1274 Kinesisk kontroll individer (1074 fra Shanghai og 200 meter fra Hong Kong). Tatt sammen, og våre resultater tyder på at palindrom-mediert innsettinger er den underliggende årsaken til isolerte og syndromic X-linked CGH.

Palindromic sekvenser er ikke stabil, og kan indusere genom rearrangements, inkludert slettinger og tilbakevendende translocations.16-18 180 bp palindromic sekvensen er bare til stede hos mennesker., Det er flankert av en LINJE-1 gjenta og en LTR sekvens (Figur 4C). Undersøkelse av orthologous regionen i sjimpanse genom avslører de to halvdelene av palindrom, men de er i direkte retning og er atskilt av LTR rekkefølge. Andre ikke-menneskelige primater, inkludert orangutang, rhesus, og marmoset, har bare halvparten av palindrom (Figur 4C). Disse resultatene tyder på at palindrom er evolutionally svært unge., De nevnte PCR-analyse i kontroll enkeltpersoner gjorde imidlertid oppdage slettinger som varierer i størrelse fra 173 bp for å 9104 bp i ni personer (to Kinesiske, to Meksikanske, og fem Asiatiske Indisk) (Tabell S3). I tillegg, vil en sletting av 209 bp var tydelig i en Yoruban enkelte som utsettes for hel-genom-sekvensering.19 Merkbart, og alle disse ti slettinger hadde en breakpoint i sentrum av palindrom (Tabell S3), og dermed slette halvparten av palindrom. Dermed ser det ut til at human-spesifikke palindromic rekkefølge på Xq27.,1 er utsatt for brudd og dermed representerer en hotspot for genomisk rearrangements, inkludert innsetting.

En interchromosomal innsetting hendelsen krever minst tre brudd hendelser, og derfor er ikke bare sjeldnere, men også mer komplisert i forhold til de vanligste typene av genomisk rearrangements (microdeletion, microduplication, og terminal translocation). Tidligere studier av mikroskopisk synlige interchromosomal innsettinger estimert forekomsten å være 1:lag 80 000 levendefødte.,20 Men nylig, høy oppløsning array-basert komparativ genomisk hybridisering (aCGH) analyse og bekreftende FISK med 18 000 kliniske prøver identifisert 40 interchromosomal innsettinger (1:500), og dermed indikerer at de kanskje ikke vil være så sjeldent som tidligere antatt.12 Interchromosomal innsettinger kan produsere en sykdom fenotypen ved å endre aktivitet av et gen. Hvis et gen(s) innenfor innsetting er dosering og små bokstaver, dens uttrykk kan være økt. Innsetting hendelse kan forstyrre et gen og føre til enten et tap eller en gevinst av funksjon., Avvikende uttrykket av et gen som kan oppstå som følge av innføring av en ny sekvens i eller i nærheten av gene på grunn av enten en posisjon effekt eller innføring av nye regulatoriske sekvenser. I den spontane Danser (Dc) mus mutant, en interchromosomal innsetting i den første intron av Tbx10 av en genom-fragment som inneholder p23 arrangøren kan føre til ektopisk Tbx10 uttrykk, dermed produsere leppe-og plate i homozygotes.,21 Gjennom en kombinasjon av høy-oppløsning microarray-basert CNV skanne og målrettet genom sekvensering, vi var i stand til å finne uavhengige patogene innsettinger i X-linked CGH. De to innsetting hendelser ble vist å være mediert av den samme lille palindrom som ligger i en 485 kb gen-ørkenen regionen flankert telomerically av SOX3 koding av SRY (sex å bestemme regionen Y)-boks 3 transkripsjonsfaktor (Figur 4A)., SOX3 er den mest spennende kandidat gen fordi det 3′ enden ligger 82 kb telomeric til palindrom og SOX familie av transkripsjon faktorer er blant de viktigste grupper av utviklingsmessige regulatorer. Vi postulere at palindrom-mediert innsettinger identifisert i denne studien kan ha introdusert vev-spesifikke regulatoriske elementer og dermed indusert ektopisk uttrykk for SOX3 i hårsekkene (HFs) eller forløper celler, som kan føre til avvikende patterning av håret og resulterer i unormal fenotypen.,

Mutasjoner i SOX3 har vært assosiert med X-linked mental retardasjon med isolert veksthormon-mangel (MIM 300123),22 og også med X-linked hypopituitarism (MIM 312000).23 Microduplications omfatter SOX3 har blitt funnet i X-linked hypopituitarism.23 I X-linked recessiv hypoparathyroidisme (MIM 307700), en innsetting av en ca 340 kb intragenic fragment av SNTG2 (MIM 608715) på 2p25.3 i en Xq27.1 nettstedet 67 kb nedstrøms av SOX3 har blitt identifisert.24 Dette innsetting hendelse følger en 23-25 kb sletting som inneholder human-spesifikke palindrom., En posisjon effekt på SOX3 uttrykk har blitt foreslått som underliggende sykdomsfremkallende mekanisme.24 Nylig, Sutton et al. har rapportert genom rearrangements, inkludert microduplications og sletting i SOX3 regionen, i tre pasienter med XX mannlige kjønn tilbakeføring (MIM 300833) med stoppunkter i SOX3 regulatoriske området.25 Selv om de nøyaktige stoppunkter av disse rearrangements er ikke tilgjengelig fra sitt studium, det synes at genomisk regionen er involvert i innsetting hendelser rapportert i vår studie er duplisert i to av tre pasienter rapportert., Ovenfor beskrevet pasienter med X-linked hypopituitarism, X-linked recessiv hypoparathyroidisme, eller XX mannlige kjønn tilbakeføring ikke har hypertrichosis fenotypen.23-25 i Tillegg, kvinner med Xq26-q28 slettinger, noe som kan resultere i tap av SOX3, utvikle prematur eggstokk feil 1 (MIM 311360), men ikke hypertrichosis.,26-29 Sammen, disse gir støtte til vår hypotese at X-linked CGH med eller uten skoliose og ryggmargsbrokk resultater fra innsetting hendelser innføring i romanen DNA regulatoriske elementer i hver av de innsatte sekvenser, snarere enn fra etableringen av en «posisjon effekt» av fysisk separasjon av genet fra sin egenverdi regulatoriske elementer.

SOX3 er nært knyttet til SOX2 (MIM 184429), genkode en viktig regulator for stamceller, men til dags dato er det ikke kjent for å være uttrykt i HFs., Det har blitt vist at Sox2-å uttrykke dermal papilla celler angi musen HF typer og indusere HF morphogenesis.30,31 Med bruk av RT-PCR (Tabell S1), vi kunne ikke oppdage SOX3 mRNA uttrykk i HFs isolert fra hodebunnen hud vev som brukes av friske personer etter kosmetisk kirurgi eller fra et skall prøve tatt fra det øvre arm av proband av den Kinesiske familien (Figur S4). Dermed, det virker rimelig å spekulere i at det palindrom-mediert innsettinger kan ha forårsaket ektopisk SOX3 uttrykk på et tidlig stadium av HF-utvikling., Den fragment er satt inn i den Kinesiske familien kan inneholde ytterligere regulatoriske elementer, og dermed føre til flere misdannelser, inkludert skoliose. Tilfeldigvis, CNVs på 17q24 i nærheten av SOX9 (MIM 608160), genkode en viktig regulator av HF-stamceller,32,33 årsak autosomal-dominerende CGH.5 Videre studier er nødvendige for å avgjøre om avvikende uttrykk for SOX3 eller SOX9 endrer trykket av hår som er innblandet ved disse studiene.