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si Veda l’articolo Del New England Journal of Medicine http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

malattie polmonari Croniche (CLD), tra cui la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), asma, cancro del polmone, malattia interstiziale polmonare o ipertensione polmonare, sono la seconda causa di morte in tutto il mondo e un significativo problema di salute globale., Finora sono state sviluppate solo limitate terapie causali efficaci per la CLD, in quanto tale, il trapianto polmonare rimane l’unica opzione terapeutica disponibile con il potenziale di sopravvivenza a lungo termine per la maggior parte dei pazienti con CLD allo stadio terminale. Il CLD si sviluppa nell’interfaccia tra suscettibilità genetica e aspetti ambientali, iniziati e perpetuati da lesioni polmonari mal definite e meccanismi di riparazione falliti, e alla fine portano a un’architettura polmonare perturbata incompatibile con la normale funzione respiratoria.,

In questo contesto, il rinnovo permanente controllabile delle cellule residenti, che si perdono nel CLD, per mantenere la delicata architettura polmonare sarebbe un’opzione altamente auspicabile. Di conseguenza, l’opzione per possibili terapie basate su cellule staminali che si traducono in riparazione e rigenerazione polmonare ha portato a una ricerca unica di cellule staminali polmonari residenti e non residenti provenienti da varie fonti, tra cui embrione, feto e midollo osseo, ma anche dal polmone adulto stesso (Weiss et al, 2011)., Fino ad ora, le cellule progenitrici polmonari residenti sono state identificate inequivocabilmente solo nel polmone del topo e sono state principalmente limitate al lignaggio delle cellule epiteliali: le cellule progenitrici epiteliali all’interno delle gemme distali sono state identificate durante la morfogenesi ramificata. Le cellule di Clara, le cellule basali bronchiali e le cellule epiteliali alveolari di tipo II sono state descritte come cellule progenitrici postnatali., Ultimamente, una popolazione cellulare alla giunzione del condotto broncoalveolare che coesprime la cellula di Clara e le proteine del marcatore delle cellule epiteliali alveolari e denominate “cellule staminali broncoalveolari” (BASC) è stata segnalata per mostrare oligopotenza. Nel complesso, tuttavia, la specificità del lignaggio di queste popolazioni di cellule putative e la loro regolazione rimangono elusive (Rawlins, 2008).,

“…la prima prova per l’esistenza di cellule residenti polmone cellule staminali nell’adulto polmone umano, che erano in grado di indurre la riparazione del polmone dopo l’infortunio…”

Nel Maggio 12, 2011 numero di New England Journal di Medicina, Piero Anversa e i suoi colleghi ora presentata la prima prova dell’esistenza di cellule residenti polmone cellule staminali nell’adulto polmone umano, che erano in grado di indurre la riparazione del polmone dopo l’infortunio (Kajstura et al, 2011)., Gli autori hanno identificato una popolazione cellulare distinta nel polmone umano adulto che presenta diverse caratteristiche importanti delle cellule staminali, come la capacità di auto-rinnovamento, clonogenicità e multipotenza. I ricercatori hanno isolato una popolazione di cellule staminali putative dal normale polmone umano adulto che esprime il marcatore c-kit della superficie cellulare. Un’ampia analisi citometrica a flusso ha dimostrato che queste cellule non avevano l’espressione di una varietà di marcatori ematopoietici, epiteliali, endoteliali o mesenchimali, confermando la loro “staminalità”., È importante sottolineare che queste caratteristiche sono rimaste stabili dopo l’espansione clonale della frazione cellulare isolata.

Per dimostrare ulteriormente il loro comportamento delle cellule staminali in vivo, cellule staminali polmonari umane (clonali o non clonali) sono state iniettate localmente nei polmoni di topo danneggiati. Gli autori sono stati in grado di dimostrare che alcune delle cellule sono rimaste all’interno del polmone e hanno mantenuto il loro fenotipo di cellule staminali. Queste cellule sono state poi raccolte e reimpiantate in un secondo polmone danneggiato, confermando la loro capacità di auto-rinnovamento.

Oh, i posti che andrai., La scoperta più intrigante, che gli autori hanno riportato in questa configurazione in vivo, è che le cellule staminali polmonari umane adulte hanno dato origine a strutture delle vie aeree di nuova formazione, così come la vascolarizzazione, dimostrando così il potenziale di lignaggio multiplo che queste cellule staminali ospitano. Inoltre, le cellule staminali polmonari umane erano in grado di acquisire più lignaggi e differenziarsi in alveoli, bronchioli e vasi, dopo l’applicazione a un polmone gravemente crio-danneggiato, ricostruendo così il tessuto polmonare danneggiato in vivo., Va sottolineato che la popolazione di cellule umane ha subito un’espansione ex vivo prima dell’impianto di cloni c-kit-positivi in un polmone di topo ferito; tuttavia, risultati simili sono stati descritti con cellule non clonali.

Accanto ai luoghi in cui queste cellule staminali polmonari vanno, gli autori hanno studiato le nicchie in cui risiedevano le cellule staminali polmonari., È interessante notare che queste cellule staminali polmonari c-kit-positive sono state rilevate in una varietà di compartimenti: sono rilevate in prossimità di cellule progenitrici note, cioè vicino a cellule basali bronchiali o cellule epiteliali alveolari, nonché cellule differenziate, come cellule muscolari lisce o fibroblasti. Gli studi futuri dovranno ora affrontare la specificità di queste nicchie, le caratteristiche del loro microambiente e se anche queste cellule possano circolare (Montani et al, 2011).,

Mentre Kajstura et al hanno fornito prove convincenti per l’origine delle cellule staminali residenti nei polmoni umani, le conclusioni definitive di questo studio sono eccitanti ma limitanti e ora è necessaria la replicazione delle osservazioni più significative in un secondo gruppo indipendente di soggetti., Kajstura et al hanno dimostrato che le cellule staminali polmonari umane hanno dato origine a strutture delle vie aeree di nuova formazione in un modello di trapianto di xenotrapianto umanizzato, ma precisi esperimenti di tracciamento del lignaggio in un sistema modello murino si riveleranno ora utili per ottenere una comprensione più approfondita di queste cellule staminali polmonari residenti in futuro. Inoltre, i risultati finora trarranno chiaramente beneficio dall’applicazione terapeutica di cellule staminali polmonari umane in modelli animali che imitano più da vicino la CLD umana, come la fibrosi polmonare o la BPCO., Infine, non è chiaro se i risultati ottenuti dalla multipotenza delle cellule staminali polmonari possano essere tradotti in CLD umano. In tal caso, i meccanismi molecolari sottostanti che promuovono la sostituzione e la rigenerazione cellulare da parte delle cellule staminali polmonari non sono ancora definiti e forniranno una moltitudine di ulteriori domande per gli studi futuri.

Questo studio contiene una serie di ulteriori aspetti interessanti: In primo luogo, i risultati che né le cellule staminali cardiache né le cellule staminali ematopoietiche, che presentano caratteristiche simili delle cellule staminali, non sono riuscite a riparare le lesioni polmonari richiedono attenzione., Mentre siamo lasciati con la consapevolezza che c-kit-positività definisce lo stem-ness di tutti i preparati di cui sopra, e abbiamo un quadro chiaro dei marcatori che vengono utilizzati per la selezione negativa (cioè marcatori che queste cellule non esprimono), abbiamo una conoscenza molto limitata sul perché queste cellule sono impegnati a riparare un organo specifico solo. Cosa rende le cellule diverse l’una dall’altra e selettive per riparare solo un organo specifico?, Qui, un’ulteriore analisi approfondita del genotipo/fenotipo cellulare e della loro interazione con il microambiente cellulare e non cellulare nel rispettivo organo è di massimo interesse per comprendere ulteriormente questa dipendenza.In secondo luogo, Kajstura et al hanno identificato le cellule staminali polmonari residenti, che presentano diversi vantaggi rispetto alle cellule staminali non residenti. In particolare, l’uso di cellule derivate da embrioni umani o di cellule riprogrammate da cellule somatiche adulte susciterà preoccupazioni etiche e potrebbe mostrare un potenziale tumourigenico più elevato., Inoltre, le cellule derivate dal midollo osseo o dal sangue periferico, come le cellule staminali ematopoietiche, le cellule staminali mesenchimali o le cellule progenitrici endoteliali beneficiano del trapianto autologo e della mancanza di immunogenicità, ma richiedono principalmente un’espansione ex vivo o sono limitate nell’offerta di una popolazione cellulare adeguata. Pertanto, le cellule staminali polmonari adulte residenti, rispetto alle cellule staminali non residenti, possono avere il potenziale per fornire alle cellule staminali abbinate specifiche per il polmone una promettente capacità di differenziazione in vivo sia esogena che endogena per le terapie di sostituzione cellulare.,

“Questi risultati manifestano un campo interessante per ulteriori ricerche.”

In conclusione, Kajstura et al hanno riportato in modo convincente l’esistenza di cellule staminali polmonari umane adulte residenti e che queste sono una potenziale fonte di medicina rigenerativa nel polmone (Fig 1). Questi risultati manifestano un campo interessante per ulteriori ricerche., Chiaramente, la questione se queste popolazioni cellulari o le loro funzioni sono alterate in CLD e come queste cellule cambiano in diverse malattie in termini di numeri, marcatori o posizione ora definiscono aree interessanti di ricerca. Se queste cellule sono in grado di riparare o rigenerare il tessuto polmonare danneggiato, perché questo non accade affatto endogeno nel CLD o solo in misura molto limitata? Quali stimoli sono necessari per attivare possibili nicchie per indurre la riparazione endogena e processi rigenerativi del polmone malato adulto?, A questo punto, inoltre, non sappiamo se queste cellule possono rivolgersi a luoghi in cui non dovrebbero essere trovati. Per chiarire se la popolazione di cellule staminali di Kajstura et al è coinvolta nell’inizio e nella progressione del CLD, sono chiaramente necessari ulteriori studi. Inoltre, meccanismi di ripristino inappropriati, differenziazione terminale impropria o apoptosi delle cellule staminali polmonari possono essere una ragione per la patologia del CLD.

È stato suggerito che le cellule progenitrici polmonari siano coinvolte nello sviluppo del cancro, in quanto tali è ragionevole sostenere che le cellule staminali tumorali possano provenire da cellule staminali polmonari residenti, guidando così la formazione del cancro polmonare (Giangreco et al, 2007). Chiaramente, dobbiamo capire la complessità di queste cellule molto più in dettaglio., Lungo questa linea, prove cumulative sulla plasticità cellulare di cellule polmonari residenti completamente differenziate precedentemente pensate (popolazioni di cellule epiteliali, endoteliali e mesenchimali) evidenziano le interazioni dinamiche cellula–cellula e cellula-matrice in CLD (Königshoff et al, 2009). Cambiamenti drammatici nel fenotipo e nella funzione cellulare, come la transizione da epiteliale a mesenchimale, sono stati dimostrati nel CLD e certamente influenzano l’omeostasi e l’attività di possibili cellule staminali polmonari residenti.,

Data la disponibilità e il potenziale isolamento di queste cellule, che possono essere raccolte da biopsie polmonari umane, le cellule staminali polmonari umane adulte potrebbero essere ingegnerizzate ex vivo e reimpiantate nel polmone di un paziente, dando speranza a una medicina veramente personalizzata. Inoltre, le cellule staminali residenti specifiche per i polmoni offrono la possibilità di stimolare la loro differenziazione e proliferazione in vivo per migliorare la rigenerazione endogena del tessuto polmonare danneggiato. Queste cellule staminali potrebbero servire come sistema di consegna per esprimere molecole terapeutiche in distinte aree danneggiate del polmone., Il targeting cellulare specifico di cellule ferite, de-differenziate o maligne, che forniscono funzioni critiche nell’inizio e nella progressione della malattia, fornirebbe ulteriori opzioni terapeutiche.

Alla luce del devastante corso del CLD, l’obiettivo di (non fare altro che) ricostruire il polmone umano malato è ambizioso, ma anche imperativo. L’esistenza di cellule staminali polmonari umane residenti ora apre nuove possibilità e domande, le cui risposte ci avvicineranno a fornire nuove opzioni terapeutiche tanto necessarie per i pazienti affetti da CLD.