PMC (Magyar)

az Xq27.1-nél ugyanazon kis palindróma által közvetített független beillesztéseket azonosítottuk két különböző X-linked hypertrichosisban szenvedő családban. Ezenkívül ezeknek a beillesztéseknek a fenotípusokkal való teljes elkülönítése további támogató bizonyítékokat szolgáltatott ok-okozati szerepük felé., Annak megállapításához, hogy ezek a betoldások volt egyedi, hogy ezek a családok, illetve zárja ki a lehetőségét, hogy a képviselő normális genomikai változása a népesség, akkor árnyékolt 740 férfi kontroll egyének (215 Kínai, 118 Mexikói, valamint 407 Ázsiai, Indiai) a PCR primerek segítségével származó szekvenciák kísérő a palindrom (Táblázat S1), de nem találtunk kimutatható beillesztés., Ezenkívül a két azonosított beillesztett szegmenst magában foglaló CNV-k nem szerepelnek a genomikai változatok nyilvános adatbázisában, és nem szerepelnek 1274 Kínai ellenőrző személyben (1074 Sanghajból és 200 Hongkongból). Eredményeink együttesen arra utalnak, hogy a palindróma által közvetített betoldások okozzák az izolált és szindrómás X-kapcsolt CGH-t.

A Palindromikus szekvenciák nem stabilak, és genomikus átrendeződéseket okozhatnak, beleértve a törléseket és a visszatérő transzlokációkat.16-18 a 180 bp palindromikus szekvencia csak emberekben van jelen., Egy sor-1 ismétlés és egy LTR szekvencia (4c ábra) szegélyezi. A csimpánzgenomban az ortológ régió vizsgálata feltárja a palindróma két felét, de közvetlen orientációban vannak, és az LTR szekvenciával vannak elválasztva. Más nem emberi főemlősöknek, köztük az orangutánnak, a rhesusnak és a selyemmajomnak csak a fele van a palindrómának (4c.ábra). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a palindróma evolúciósan nagyon fiatal., A fent említett PCR-elemzés az ellenőrző egyénekben azonban kilenc személynél (két Kínai, két mexikói és öt ázsiai indiai) 173 bp-től 9104 bp-ig terjedő törléseket észlelt (S3 táblázat). Ezenkívül a teljes genom szekvenálásnak alávetett Yoruban egyénnél 209 bp-es törlés volt nyilvánvaló.19 észrevehetően mindegyik tíz törlésnek volt egy töréspontja a palindrom közepén (S3 táblázat), ezáltal törölve a palindrom felét. Így úgy tűnik, hogy az emberi-specifikus palindromikus szekvencia Xq27-nél.,Az 1 hajlamos a törésre, ezért a genomikus átrendeződések hotspotját jelenti, beleértve a beillesztést is.

egy interkromoszomális beszúrási esemény legalább három törési eseményt igényel, ezért nemcsak ritkább, hanem összetettebb is a genomikus átrendeződések (microdeletion, microduplication és terminális transzlokáció) közös típusaihoz képest. A mikroszkóposan látható interkromoszomális Beillesztések korábbi tanulmányai az incidenciát 1:80 000 élveszületésre becsülték.,20 a közelmúltban azonban a 18 000 klinikai mintából álló nagy felbontású tömbalapú összehasonlító genomikus hibridizáció (aCGH) analízis és megerősítő hal 40 interkromoszomális betoldást azonosított (1:500), ami azt jelzi, hogy ezek nem lehetnek olyan ritkák, mint korábban gondolták.12 Interkromoszomális betoldás képes betegség fenotípust előállítani egy gén aktivitásának megváltoztatásával. Ha a beültetésen belül egy gén(ek) dózisérzékeny, kifejeződése növelhető. A beszúrási esemény megzavarhat egy gént, ami vagy veszteséget vagy funkciónövekedést okozhat., A gén aberráns expressziója egy új szekvencia beillesztéséből származhat a génen belül vagy annak közelében, akár pozícióhatás, akár új szabályozási szekvenciák bevezetése miatt. A spontán Dancer (Dc) egér mutánsban a P23 promoter-t tartalmazó genomikus fragmentum tbx10 első intronjába történő interkromoszomális beillesztés ektopiás tbx10 expressziót okozhat, ezáltal a homozigótákban hasadék ajkát és lemezt eredményez.,21 egy nagy felbontású mikroarray-alapú CNV szkennelés és célzott Genom szekvenálás kombinációjával sikerült független patogenikus betoldásokat találni az X-linked CGH-ben. A két behelyezési eseményről kimutatták, hogy ugyanaz a kis palindróma közvetíti, amely egy 485 kb-os gén-sivatagi régióban található, telomerikusan a SRY (szex meghatározó régió Y) – box 3 transzkripciós faktor kódolásával (4a ábra)., A SOX3 a legérdekesebb jelölt gén, mivel 3 ‘ vége 82 kb telomerikus a palindrómához, a SOX transzkripciós faktorok családja pedig a fejlődési szabályozók legfontosabb csoportjai közé tartozik. Mi posztulátum, hogy a palindrom-mediált betoldások azonosított a jelen tanulmány lehet, hogy bevezette a szövet-specifikus szabályozási elemeket, s így indukált méhen kívüli kifejezése SOX3 a hajhagymákat (HFs) vagy prekurzor sejtek, amelyek lehet, mert aberrált mintázat haj eredményezheti, hogy a nem szokványos fenotípus.,

A SOX3 mutációi az X-hez kapcsolódó mentális retardációval,izolált növekedési hormonhiánnyal (MIM 300123), 22, valamint X-hez kötött hypopituitarizmussal (MIM 312000) társultak.23 Microduplications magában SOX3 találtak X-linked hypopituitarism.23 Az X-hez kötött recesszív hypoparathyreosisban (MIM 307700) az SNTG2 (MIM 608715) körülbelül 340 kb intragén fragmentumának beillesztése a 2P25.3-ra egy XQ27.1 helyre 67 kb a SOX3 után.24 Ez a beillesztési esemény egy 23-25 kb-os törlést kísér, amely magában foglalja az emberspecifikus palindrómát., Az alapul szolgáló patogén mechanizmusként a SOX3 expresszióra gyakorolt pozícióhatást javasolták.24 nemrég, Sutton et al. genomikai átrendeződésekről, köztük mikroduplikációkról és delécióról számoltak be a SOX3 régióban, három olyan betegnél, akiknél XX férfi nem fordult elő (MIM 300833)a SOX3 szabályozási régióban.25 Bár a pontos töréspontok ezek rearrangements nem állnak rendelkezésre a tanulmány, de úgy tűnik, hogy a környező régió vesz részt a beszúrási eseményekről számolt be a tanulmány duplázott két három beteget jelentett., A fent leírt, X-hez kötött hypopituitarismusban, X-hez kötött recesszív hypoparathyreosisban vagy XX férfi nemi visszafordulásban szenvedő betegek nem rendelkeznek hypertrichosis fenotípussal.23-25 ezenkívül az xq26-q28 törléssel rendelkező nőstények, amelyek a SOX3 elvesztését eredményezhetik, korai petefészek-elégtelenség alakul ki 1 (MIM 311360), de nem hypertrichosis.,26-29 Együtt, ezek támogatása a hipotézist, hogy X-kromoszómához CGH vagy anélkül gerincferdülés, valamint spina bifida eredményei a beszúrási események bevezetése regény DNS szabályozási elemek belül az egyes egészül ki sorozatok, ahelyett, hogy a teremtés egy “helyzetben hatás”, a fizikai elkülönítés, a gén a belső szabályozási elemek.

A SOX3 szorosan kapcsolódik a SOX2-hez (MIM 184429), az őssejtek kulcsfontosságú szabályozóját kódoló génhez, de eddig nem ismert, hogy HFs-ben expresszálódik., Kimutatták, hogy a Sox2-expresszáló dermális papilla sejtek egér HF típusokat határoznak meg, és HF morfogenezist indukálnak.30,31 az RT-PCR használatával (S1 táblázat) nem tudtuk kimutatni a SOX3 mRNS kifejezést a fejbőr bőrszövetéből izolált HFs-ben, amelyet egészséges egyének adományoztak kozmetikai műtét után vagy a kínai család probandjának felkarjából vett bőrmintából (S4 ábra). Így ésszerűnek tűnik feltételezni, hogy a palindróma által közvetített betoldások a HF fejlődésének korai szakaszában ektopiás SOX3 expressziót válthattak ki., A kínai családba beillesztett fragmentum további szabályozási elemeket tartalmazhat, így további rendellenességekhez vezethet, beleértve a scoliosisot is. Véletlenül a CNVs a 17Q24-en a SOX9 közelében( MIM 608160), a HF őssejtek alapvető szabályozóját kódoló gén,a 32, 33 autoszomális domináns CGH-t okoz.5 további vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy a SOX3 vagy a SOX9 aberráns expressziója megváltoztatja-e a haj mintáját, amint azt ezek a vizsgálatok is befolyásolják.