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Voir l’article connexe du New England Journal of Medicine http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

Les maladies pulmonaires chroniques (CLD), y compris la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l’asthme, le cancer du poumon, la maladie pulmonaire interstitielle ou l’hypertension pulmonaire, sont la deuxième cause de décès dans le monde, Seules des thérapies causales efficaces limitées ont été développées jusqu’à présent pour le CLD, en tant que telle, la transplantation pulmonaire reste la seule option thérapeutique disponible avec le potentiel de survie à long terme pour la plupart des patients atteints de CLD au stade terminal. Les CLD se développent à l’interface entre les susceptibilités génétiques et les aspects environnementaux, initiés et perpétués par des lésions pulmonaires mal définies et des mécanismes de réparation défaillants, et conduisent finalement à une architecture pulmonaire perturbée incompatible avec la fonction respiratoire normale.,

dans ce contexte, le renouvellement permanent contrôlable des cellules résidentes, qui sont perdues dans le CLD, pour maintenir l’architecture pulmonaire délicate serait une option hautement souhaitable. Par conséquent, l’option de thérapies possibles à base de cellules souches qui entraînent la réparation et la régénération des poumons a conduit à une recherche unique de cellules souches pulmonaires résidentes et non résidentes provenant de diverses sources, y compris l’embryon, le fœtus et la moelle osseuse, mais aussi du poumon adulte lui-même (Weiss et al, 2011)., Jusqu’à présent, les cellules progénitrices pulmonaires résidentes n’ont été identifiées sans équivoque que dans le poumon de souris et étaient principalement limitées à la lignée des cellules épithéliales: des cellules progénitrices épithéliales dans les bourgeons distaux ont été identifiées au cours de la morphogenèse de ramification. Les cellules de Clara, les cellules basales bronchiques et les cellules épithéliales alvéolaires de type II ont été décrites comme des cellules progénitrices postnatales., Récemment, une population cellulaire à la jonction du canal broncho-alvéolaire coexprimant les protéines marqueurs de la cellule de Clara et de la cellule épithéliale alvéolaire et nommée « cellules souches broncho-alvéolaires » (BASCs) a été signalée pour présenter une oligopotence. Dans l’ensemble, cependant, la spécificité de la lignée de ces populations cellulaires présumées et leur régulation restent insaisissables (Rawlins, 2008).,

« the la première preuve de l’existence de cellules souches pulmonaires résidentes multipotentes dans le poumon humain adulte, qui ont pu induire une réparation pulmonaire après une blessure… »

dans le numéro du 12 mai 2011 du New England Journal of Medicine, Piero Anversa et ses collègues ont maintenant présenté existence de cellules souches pulmonaires résidentes multipotentes dans le poumon humain adulte, capables d’induire une réparation pulmonaire après une blessure (kajstura et al, 2011)., Les auteurs ont identifié une population cellulaire distincte dans le poumon humain adulte qui présente plusieurs caractéristiques importantes des cellules souches, telles que la capacité d’auto-renouvellement, la clonogénicité et la multipotence. Les chercheurs ont isolé une population putative de cellules souches du poumon humain adulte normal exprimant le marqueur de surface cellulaire c-kit. Une analyse cytométrique en flux approfondie a démontré que ces cellules n’exprimaient pas une variété de marqueurs de lignée hématopoïétiques, épithéliaux, endothéliaux ou mésenchymateux, corroborant leur « stem-ness »., Fait important, ces caractéristiques sont restées stables lors de l’expansion clonale de la fraction cellulaire isolée.

afin de prouver davantage le comportement de leurs cellules souches in vivo, des cellules souches pulmonaires humaines (clonales ou non clonales) ont été injectées localement dans des poumons de souris endommagés. Les auteurs ont pu démontrer que certaines des cellules sont restées dans le poumon et ont conservé leur phénotype de cellules souches. Ces cellules ont ensuite été récoltées et réimplantées dans un second poumon endommagé, ce qui corrobore leur capacité d’auto-renouvellement.

Oh, les Endroits où vous irez., La découverte la plus intrigante, que les auteurs ont rapportée dans cette configuration in vivo, est que les cellules souches pulmonaires humaines adultes ont donné naissance à des structures de voies respiratoires nouvellement formées, ainsi qu’à la vascularisation, démontrant ainsi le potentiel de lignée multiple que ces cellules souches abritent. En outre, les cellules souches pulmonaires humaines étaient capables d’acquérir plusieurs lignées et de se différencier en alvéoles, bronchioles ainsi que vaisseaux, après application sur un poumon gravement endommagé par la cryogénie, reconstituant ainsi le tissu pulmonaire endommagé in vivo., Il convient de souligner que la population de cellules humaines a subi une expansion ex vivo avant l’implantation de clones c-kit positifs dans un poumon de souris blessé; cependant, des résultats similaires ont été décrits avec des cellules non clonales.

à côté des endroits où ces cellules souches pulmonaires vont, les auteurs ont étudié les niches dans lesquelles les cellules souches pulmonaires résidaient., Fait intéressant, ces cellules souches pulmonaires c-kit positives ont été détectées dans divers compartiments: elles sont détectées à proximité de cellules progénitrices connues, c’est-à-dire à proximité de cellules basales bronchiques ou de cellules épithéliales alvéolaires, ainsi que de cellules différenciées, telles que les cellules musculaires lisses ou les fibroblastes. Les études futures devront maintenant s’intéresser à la spécificité de ces niches, aux caractéristiques de leur microenvironnement et à la possibilité pour ces cellules de circuler (Montani et al, 2011).,

alors que Kajstura et al ont fourni des preuves convaincantes de l’origine des cellules souches résidentes dans les poumons humains, les conclusions définitives de cette étude sont passionnantes mais limitantes et la réplication des observations les plus significatives dans un deuxième groupe indépendant de sujets est maintenant nécessaire., Kajstura et al ont démontré que les cellules souches pulmonaires humaines ont donné naissance à des structures de voies respiratoires nouvellement formées dans un modèle de transplantation de xénogreffe humanisée, mais des expériences précises de traçage de lignée dans un système de modèle murin s’avéreront maintenant utiles pour acquérir une compréhension plus approfondie de ces cellules souches pulmonaires résidentes à l’avenir. De plus, les résultats obtenus jusqu’à présent bénéficieront clairement de l’application thérapeutique de cellules souches pulmonaires humaines dans des modèles animaux imitant plus étroitement le CLD humain, tels que la fibrose pulmonaire ou la MPOC., Enfin, il reste difficile de savoir si les résultats obtenus de la multipotence des cellules souches pulmonaires peuvent être traduits en CLD humain. Si tel est le cas, les mécanismes moléculaires sous-jacents favorisant le remplacement et la régénération cellulaires par les cellules souches pulmonaires ne sont pas encore définis et poseront une multitude de questions supplémentaires pour de futures études.

Cette étude contient un certain nombre d’autres aspects intéressants: Premièrement, les conclusions selon lesquelles ni les cellules souches cardiaques ni les cellules souches hématopoïétiques, qui présentent des caractéristiques similaires, n’ont réussi à réparer les lésions pulmonaires exigent une attention particulière., Bien que nous sachions que la positivité c-kit définit la tige de toutes les préparations ci-dessus et que nous ayons une image claire des marqueurs utilisés pour la sélection négative (c.-à-d. des marqueurs que ces cellules n’expriment pas), nous avons des connaissances très limitées sur les raisons pour lesquelles ces cellules s’engagent à réparer un organe spécifique Qu’est-ce qui rend les cellules différentes les unes des autres et sélectives pour réparer uniquement un organe spécifique?, Ici, une analyse plus approfondie du génotype/phénotype cellulaire et de leur interaction avec le microenvironnement cellulaire et non cellulaire dans l’organe respectif est du plus grand intérêt pour mieux comprendre cette dépendance.

Deuxièmement, Kajstura et al ont identifié des cellules souches pulmonaires résidentes, qui présentent plusieurs avantages par rapport aux cellules souches non résidentes. En particulier, l’utilisation de cellules dérivées d’embryons humains ou de cellules reprogrammées à partir de cellules somatiques adultes soulèvera des préoccupations éthiques et pourrait présenter un potentiel tumorigène plus élevé., En outre, les cellules dérivées de la moelle osseuse ou du sang périphérique, telles que les cellules souches hématopoïétiques, les cellules souches mésenchymateuses ou les cellules progénitrices endothéliales, présentent les avantages d’une transplantation autologue et d’un manque d’immunogénicité, mais nécessitent principalement une expansion ex vivo ou sont limitées dans l’approvisionnement en population cellulaire adéquate. Par conséquent, les cellules souches pulmonaires adultes résidentes, par rapport aux cellules souches non résidentes, peuvent avoir le potentiel de fournir des cellules souches appariées spécifiques au poumon avec une capacité prometteuse de différenciation in vivo exogène et endogène pour les thérapies de remplacement cellulaire.,

« Ces résultats manifestent un domaine passionnant pour la recherche future. »

En conclusion, Kajstura et al ont signalé de manière convaincante l’existence de cellules souches pulmonaires adultes humaines résidentes et que celles-ci constituent une source potentielle de médecine régénérative dans le poumon (Fig 1). Ces résultats montrent un domaine passionnant pour la recherche ultérieure., De toute évidence, la question de savoir si ces populations cellulaires ou leurs fonctions sont altérées dans le CLD et comment ces cellules changent dans différentes maladies en termes de nombre, de marqueurs ou de localisation définit maintenant des domaines de recherche passionnants. Si ces cellules sont capables de réparer ou de régénérer le tissu pulmonaire lésé, pourquoi cela ne se produit-il pas du tout de manière endogène dans le CLD ou seulement dans une mesure très limitée? Quels stimuli sont nécessaires pour activer des niches possibles pour induire des processus endogènes de réparation et de régénération du poumon malade adulte?, À ce stade, nous ne savons pas non plus si ces cellules peuvent se tourner vers des endroits où elles ne devraient pas être trouvées. Pour déterminer si la population de cellules souches de Kajstura et al est impliquée dans l’initiation et la progression du CLD, d’autres études sont clairement nécessaires. En outre, des mécanismes de restauration inappropriés, une différenciation terminale incorrecte ou une apoptose des cellules souches pulmonaires peuvent être une raison de la pathologie du CLD.

on a suggéré que les cellules progénitrices pulmonaires étaient impliquées dans le développement du cancer, en tant que telles, il est raisonnable de soutenir que les cellules souches cancéreuses peuvent provenir de cellules souches pulmonaires résidentes, entraînant ainsi la formation de cancer du poumon (Giangreco et al, 2007). De toute évidence, nous devons comprendre la complexité de ces cellules beaucoup plus en détail., Dans cette optique, des preuves accumulées sur la plasticité cellulaire de cellules pulmonaires résidentes entièrement différenciées (populations de cellules épithéliales, endothéliales et mésenchymateuses) mettent en évidence les interactions dynamiques cellule–cellule et cellule–matrice dans le CLD (Königshoff et al, 2009). Des changements spectaculaires dans le phénotype et la fonction cellulaires, tels que la transition épithéliale-mésenchymateuse, ont été démontrés dans le CLD et influencent certainement l’homéostasie et l’activité des cellules souches pulmonaires résidentes possibles.,

compte tenu de la disponibilité et de l’isolement potentiel de ces cellules, qui peuvent être récoltées à partir de biopsies pulmonaires humaines, des cellules souches pulmonaires humaines adultes pourraient être conçues ex vivo et réimplantées dans le poumon d’un patient, donnant ainsi de l’espoir à une médecine vraiment personnalisée. De plus, les cellules souches résidentes spécifiques aux poumons offrent la possibilité de stimuler leur différenciation et leur prolifération in vivo afin d’améliorer la régénération endogène du tissu pulmonaire lésé. Ces cellules souches pourraient servir de système d’administration pour exprimer des molécules thérapeutiques dans des zones distinctes endommagées du poumon., Le ciblage spécifique des cellules lésées, dissociées ou malignes, qui fournissent des fonctions critiques dans l’initiation et la progression de la maladie, fournirait d’autres options thérapeutiques.

à la lumière de L’évolution dévastatrice du CLD, l’objectif de (faire rien de moins que) reconstruire le poumon humain malade est ambitieux, mais aussi impératif. L’existence de cellules souches pulmonaires humaines résidentes ouvre maintenant de nouvelles possibilités et de nouvelles questions, dont les réponses nous rapprocheront pour offrir de nouvelles options thérapeutiques indispensables aux patients souffrant de CLD.