texto principal
la hipertricosis congénita generalizada (CGH) es un grupo heterogéneo genética y fenotípicamente de condiciones raras caracterizadas por sobrecrecimiento universal del cabello. Es la característica fenotípica principal de muchos síndromes genéticos distintos y puede heredarse como un rasgo dominante autosómico o ligado al cromosoma X.,1-5 el fenotipo CGH ha generado mucho interés científico y atención de los medios, en gran parte debido al sorprendente fenotipo peludo y su naturaleza aparentemente atávica.6,7 hasta la fecha, se han encontrado defectos genéticos en dos formas de CGH autosómicas dominantes. La hipertricosis terminal congénita generalizada autosómica dominante con o sin hiperplasia gingival (MIM 135400) se asocia con variaciones del número de copias (NVC), ya sea microdeleciones o microduplicación, en el cromosoma 17q24, tanto en casos familiares como esporádicos.,5 se han detectado reordenamientos del cromosoma 8 y un posible efecto de posición en la hipertricosis universalis congenita, Tipo Ambras (MIM 145701).8 Figuera et al. mapeó el primer locus CGH al cromosoma Xq24-q27.1 en 1995 en una gran familia mexicana segregando hipertricosis ligada al cromosoma X (MIM 307150).3 Posteriormente, se confirmó el mapeo genético en un pariente mexicano con un síndrome de hipertricosis congénita ligada al cromosoma X consistente en CGH, sordera y anomalías dentales.4 Sin embargo, la mutación subyacente permanece sin identificar.,
los trastornos genómicos son una clase creciente de trastornos humanos que son causados por un reordenamiento genómico que podría conducir a la pérdida o ganancia completa de un gen(s) sensible a un efecto de dosis o, alternativamente, podría alterar la integridad estructural de un gen.9 Las microdeleciones y microduplicaciones se asocian con mayor frecuencia con trastornos genómicos humanos.,9-11 otro tipo de reordenamiento genómico, visto con menos frecuencia, es una inserción interchromosómica donde hay una intercalación de una parte de un cromosoma en otro cromosoma no homólogo y también se conoce como una translocación insercional interchromosómica.12
la reciente aplicación de la secuenciación paralela masiva (MPS) y el análisis de alta resolución de todo el genoma del NVC ha desentrañado rápidamente la base genética de muchos trastornos mendelianos y genómicos raros.,10-14 Aquí, añadimos el síndrome de hipertricosis congénita ligada al cromosoma X, entre las más raras de las raras, a la lista de estos trastornos al informar sobre la identificación de inserciones intercromosómicas independientes que involucran diferentes segmentos autosómicos mediados por el mismo palíndromo pequeño en Xq27.1 en cada una de las dos familias de CGH vinculadas al cromosoma X de diferentes orígenes étnicos.
primero determinamos una familia china de cinco generaciones con un síndrome distinto de CGH, escoliosis y espina bífida (Figuras 1a y 1b). La familia tenía 11 individuos afectados (figura 1a)., Todos los cuatro varones afectados disponibles para la evaluación fenotípica tenían hipertricosis grave asociada a escoliosis, mientras que todas las mujeres afectadas solo tenían hipertricosis leve, que era compatible con la herencia ligada al cromosoma X (Figuras 1B-1D). El proband, varón de 41 años, también tenía espina bífida presentándose como meningoceles cervicales y sacros (figura 1C). Los otros diez individuos afectados no presentan espina bífida., Recolectamos muestras de sangre de 19 miembros de la familia participantes (ocho afectados, siete no afectados y cuatro cónyuges) después de obtener el consentimiento informado de los participantes y la aprobación de la Junta de revisión institucional del Colegio Médico de la Unión de Pekín. Se realizó un muestreo de vellosidades coriónicas para el participante V1 (figura 1a). El ADN genómico se extrajo mediante métodos estándar., Para determinar si el síndrome de hipertricosis congénita ligada al cromosoma X se mapeó al mismo locus reportado previamente en la familia mexicana CGH3,determinamos genotipos en 17 miembros de la familia en 14 LOCI marcadores polimórficos de microsatélites de la región Xq26.3-q27.2 (Tabla S1 disponible en línea), 11 de los cuales fueron diseñados con el uso del navegador del Genoma Humano de la UCSC. El análisis de enlace de dos puntos y el cálculo de la puntuación LOD se llevaron a cabo con el programa MLINK del software LINKAGE package (Versión 5.2)., Los parámetros utilizados en el análisis de enlace fueron herencia dominante ligada al X, penetrancia completa, una tasa de mutación de cero, igual frecuencia de microsatélites-alelos y una frecuencia de enfermedad-alelo de 1 en 10.000. Nuestro análisis de enlace de dos puntos produjo una puntuación LOD máxima de 3,91 en θ = 0 para cinco marcadores (tabla S2), confirmando el enlace genético al mismo locus en la familia China. Sobre la base de los haplotipos, se observaron dos eventos de recombinación, uno en III5 y el otro en IV2 (figura S1)., El análisis posterior de haplotipos en estos dos recombinantes definió la región crítica a un intervalo entre ZLS3 y ZLS10, representando un intervalo genómico de 5,6 Mb conteniendo 40 genes RefSeq (figura 1e y figura S1). Se realizó amplificación y secuenciación por PCR de todos los exones y sus secuencias intrónicas de flanqueo para estos genes en el probando (figura 1e; información del primer está disponible bajo petición) pero no se identificó ninguna mutación patogénica.,
fenotipos y Locus genético de un síndrome de hipertricosis congénita ligado al cromosoma X
(A) pedigrí de la familia china de cinco generaciones con once individuos afectados. Para V1, el diagnóstico se realizó a partir de una muestra de vellosidades coriónicas. Los individuos cuyo ADN estaba disponible se indican con»+.»
(B) Photograph of the proband showing severe CGH.
(C) fotografía e imagen de resonancia magnética que muestra un meningocele cervical en el proband.
(D) imagen radiográfica del proband que muestra escoliosis.
(e) diagrama esquemático de Xq26.,3-q27.2 mostrando los genes RefSeq en la región crítica para el síndrome de hipertricosis congénita ligada al cromosoma X. Una barra azul sólida representa la región crítica. Se muestran las posiciones de todos los marcadores genéticos utilizados en el análisis de enlaces.
para determinar si el síndrome de hipertricosis congénita ligada al cromosoma X fue causado por una microdeleción o microduplicación desconocida, se realizó una gammagrafía genómica de alta resolución CNV en cuatro individuos afectados (dos hombres y dos mujeres), utilizando la matriz SNP humana Genómica Affymetrix 6.,0 contiene más de 906.600 SNPs y más de 946.000 sondas de número de copia. Las muestras de ADN genómico de cuatro individuos afectados (dos varones, II9 y III5; y dos mujeres, III3 y IV2) fueron genotipadas en CapitalBio Corporation (Beijing, China) con el SNP Array 6.0 de acuerdo con los protocolos del fabricante. Con el software Affymetrix Genotyping Console 3.0 se realizaron llamadas de genotipo, control de calidad de genotipado e identificación de NVC. Las llamadas Copy-number-state se determinaron con el algoritmo Canary integrado en el paquete Affymetrix Genotyping Console 3.0., No se detectaron VNC potencialmente patógenos en la región crítica, pero se encontró una microduplicación >121 kb del locus COL23A1 en 5q35.3 (CN_143030 a CN_1143071) en los cuatro individuos (figura 2a).
identificación de una inserción Intercromosómica hereditaria en Xq27.1 en la familia China con un síndrome de hipertricosis congénita ligada al cromosoma X
(A) estado de Número de copia de una región genómica de 600 kb en el cromosoma 5q35.3 que muestra la presencia de una microduplicación proband. CN, número de copia.,
(B) validación de la microduplicación y su segregación con el fenotipo de la enfermedad por qPCR. RCN, número de copia relativo. Las barras de Error representan SD.
(C y D) señales de FISH bicolor en un núcleo de interfase representativo (C) y cromosomas metafásicos típicos (D) que demuestran el evento de inserción. Las sondas BAC Son CTD-2507I18 (rojo), RP11-55e17 (verde) y RP11-671F22 (Verde). Ver figura 4A para las posiciones de los clones BAC.
(E y F) análisis de secuencias de las uniones de inserción proximal (E) y distal (F). Secuencias de referencia en Xq27.1 y 5q35.,3 se indican en rojo y azul, respectivamente. La Unión proximal contiene una microinserción del cromosoma X (negro) y una microinserción de 2 bp (verde) de origen desconocido.
(G) amplificación PCR de la Unión de inserción distal mostrando segregación de la inserción con el fenotipo.
todas las posiciones genómicas corresponden a la secuencia de referencia humana de febrero de 2009 (GRCh37).
para confirmar la duplicación genómica de la región 5q35.3, diseñamos cebadores para un ensayo de PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) utilizando el Primer Express v2.,0 software (Applied Biosystems). Realizamos qPCR como se describió anteriormente.15 El número relativo de copias (RCN) de las secuencias objetivo se determinó con el método comparativo ΔΔCT. Se utilizó un RCN de 1 1.5 veces para la duplicación. Los experimentos qPCR se repitieron tres veces. Los cebadores utilizados para los ensayos qPCR se presentan en la tabla S1. Nuestro ensayo qPCR confirmó la microduplicación y también mostró una segregación completa de la microduplicación con el fenotipo de la enfermedad en la familia (figura 2b), lo que sugiere un posible evento de inserción interchromosómica dentro de la región crítica.,
se realizó hibridación fluorescente in situ (FISH) interfase bicolor y metafase para confirmar la inserción en la familia China. Los clones de cromosoma artificial bacteriano (BAC) CTD-2507I18, RP11-55e17 y RP11-671f22 fueron seleccionados para cubrir la región duplicada de COL23A1 (MIM 610043) en 5q35.3, FHL1 (MIM 300163) en Xq26.3, y F8 (MIM 300841) en Xq28, respectivamente (figura 4A). Las muestras de ADN RP11-55e17 y RP11-671F22 BAC se etiquetaron individualmente con SpectrumGreen-dUTP (Abbott Molecular), y el ADN CTD-2507I18 se etiquetó con Cy3-dUTP (GE Healthcare Life Sciences)., Los núcleos interfásicos y los cromosomas metafásicos fueron cohíbridizados con un par de sondas de referencia marcadas con SpectrumGreen-dUTP (señal verde) y sondas de prueba etiquetadas con Cy3-dUTP (señal roja), contrarrestadas con DAPI y visualizadas mediante microscopía de fluorescencia., Los patrones de señal FISH bicolor observados tanto en núcleos interfásicos (figura 2C) como en cromosomas metafásicos (figura 2D y figura S2) fueron consistentes con un evento de inserción interchromosómica, como lo indica la presencia de señales rojas para COL23A1 en homólogos del cromosoma 5 y en el cromosoma X entre las señales verdes correspondientes a FHL1 en X26.3 y F8 en Xq28 (figura 2D y figura S2).,
Interchromosomal Inserciones Mediada por el Mismo ser Humano Específico Palíndromo
(A) diagrama Esquemático que representa las dos inserciones independientes encontrado en el presente estudio. Las barras sólidas rojas representan los fragmentos insertados, y los tamaños indicados corresponden a pares de bases (bp). Las líneas rojas muestran la orientación de las inserciones. Se muestran las posiciones de las sondas BAC utilizadas en peces bicolores y de los genes RefSeq en las regiones cromosómicas correspondientes.,
(B) diagrama esquemático del palíndromo humano específico de 180 PB con un resumen de los puntos de corte identificados en el presente estudio. Los triángulos sólidos indican puntos de ruptura de inserción en las dos familias de estudio (chino en rojo y mexicano en verde). JBPcn, punto de ruptura de unión en la familia China; JBPmx, punto de ruptura de unión en la familia mexicana. Los triángulos abiertos representan los puntos de ruptura de deleción en individuos normales (chino en rojo, Mexicano en verde y Yoruba en negro). Una barra sólida negra representa el elemento LINE-1 que contiene el jbpcn proximal., Se da la posición precisa del JBPcn.
(C) diagrama esquemático que muestra el pequeño palíndromo humano específico en Xq27.1 y sus secuencias de flanqueo. La secuencia palindrómica de 180 PB está encajonada. Un chimpancé tiene dos mitades del palíndromo pero en orientación directa. Los otros tres primates no humanos solo tienen la mitad del palíndromo.
todas las posiciones genómicas corresponden a la secuencia de referencia humana de febrero de 2009 (GRCh37).,
en paralelo con los análisis CNV y FISH descritos anteriormente, realizamos captura dirigida y MPS en el proband utilizando las tecnologías de secuenciación Roche NimbleGen Seqcap y 454. Se diseñaron y fabricaron por primera vez en Roche NimbleGen dos matrices humanas de captura de secuencia personalizada 385K, cada una con 385.000 sondas seqcap únicas, según lo determinado por el algoritmo SSAHA, que cubren el 88,1% de la región crítica objetivo entre ZLS3 y ZLS10 (chrX: 135.204.482–140.853.096; GRCh37, hg19) (figura 1e)., El ADN capturado fue secuenciado en un sistema secuenciador de genoma FLX con una larga lectura de la química de la serie GS FLX Titanium en Roche 454 Life Sciences. Las lecturas de secuencia resultantes se asignaron a la referencia humana hg18 con el software GS Reference Mapper y ascendieron a 555 Mb de datos de secuencia con aproximadamente el 98% asignado a la región objetivo. El análisis posterior con el software de mapeador de Referencia 454 GS reveló las secuencias de unión de inserción distal (figura S3), señalando el punto de interrupción dentro del cromosoma X (chrX: 139,502,951) al centro de una secuencia palindrómica corta de 180 bp en Xq27.,1, que se encuentra 82 kb aguas abajo de SOX3 (MIM 313430) (figura S2, Figuras 4A y 4B). Usamos PCR de largo alcance para amplificar las uniones de inserción. Los cebadores se diseñaron a partir de las secuencias que flanquean el palíndromo en Xq27.1 y los puntos de corte sobre la base de las coordenadas genómicas del SNP Array 6.0., El análisis de secuencia de los amplicones resultantes por secuenciación de Sanger verificó la Unión distal encontrada en la secuenciación genómica dirigida (figura 2F), colocó el otro punto de ruptura del cromosoma X formando la Unión de inserción proximal en el medio del elemento de línea-1 junto al pequeño palíndromo (figura 2E y figura 4B), e indicó que el cromosoma X mutante tenía una inserción directa de un fragmento de 125,577 bp desde dentro de COL23A1 (Figuras 2E y 2F, figura 4A); es decir, der(X)dir ins(x;5)(Q27.1;Q35.3)., Esta inserción se produjo concomitantemente con una deleción de 1263 PB entre los dos puntos de corte del cromosoma X en Xq27 .1 (Figuras 2E y 2F). De acuerdo con el ensayo qPCR, nuestro ensayo PCR de unión en la familia mostró fragmentos específicos de los tamaños esperados en todos los individuos afectados, pero en ninguno de los miembros de la familia no afectados (figura 2G).
el descubrimiento de la inserción mediada por una secuencia palindrómica corta en la familia China nos llevó a examinar la familia mexicana CGH vinculada al X originalmente reportada (figura 3a). Uso del Array SNP 6.,0 para el examen de cuatro miembros de la familia (dos afectados y dos no afectados) para CNVs reveló una microduplicación de un fragmento >278 kb en 4q31 (SNP_A-2053483 a SNP_A-1883747), que abarca PRMT10 y TMEM184C y que involucra partes de ARHGAP10 (MIM 609746) y EDNRA (mim 131243), en los miembros afectados (figura 3b y figura 4a). Se validó esta microduplicación mediante un ensayo qPCR (figura 3C) y se obtuvo información de punto de ruptura mediante un enfoque de PCR de unión similar (figuras 3D y 3E)., Nuestros resultados sugieren que los miembros afectados de la familia mexicana habían heredado un cromosoma X mutante con inserción invertida de un fragmento de 300.036 PB de la región 4q31.22-q31.23 (figuras 3D y 3e, figura 4A); es decir, der(X)inv ins(X;4)(q27.1;q31.23q31.22). El examen de todos los miembros de la familia disponibles para la inserción con el uso de una prueba de PCR de unión confirmó la segregación del evento de inserción con el fenotipo CGH (figura 3F)., Muy interesante, ambos de los dos puntos de corte X identificados en la familia mexicana estaban en el centro del palíndromo (chrX: 139,502,951 y 139,502,958) (figuras 3D y 3e, figura 4B), reforzando así el papel de este pequeño palíndromo como mediador en el inicio de las dos inserciones identificadas en este estudio.
la Identificación de una enfermedad Hereditaria Interchromosomal Inserción en Xq27.1 en la Familia Mexicana con X-Ligado CGH
(A) genealogía de la cinco-generación de la familia Mexicana con X-ligado CGH., Los individuos cuyo ADN estaba disponible se indican con»+.»
(B) Copy-number state of a 600 kb genomic region on chromosome 4q31 showing the presence of a microduplication in an affected individual. CN, número de copia.
(C) validación de la microduplicación por qPCR. RCN, número de copia relativo. Las barras de Error representan SD.
(D y E) análisis de secuencias de las uniones de inserción proximal (D) y distal (e). Las secuencias de referencia en Xq27.1 y 4q31 se indican en rojo y azul, respectivamente. La Unión distal contiene una microinserción de 25 bp.,
(F) amplificación PCR de la Unión de inserción proximal mostrando segregación de la inserción con el fenotipo.
todas las posiciones genómicas corresponden a la secuencia de referencia humana de febrero de 2009 (GRCh37).
hemos identificado inserciones independientes mediadas por el mismo palíndromo pequeño en Xq27.1 en dos familias diferentes afectadas con hipertricosis ligada al cromosoma X. Además, la segregación completa de estas inserciones con los fenotipos ha proporcionado evidencia adicional de apoyo hacia su papel causal., Para determinar si estas inserciones eran exclusivas de estas familias y descartar la posibilidad de que representaran una variación genómica normal en la población, se seleccionó a 740 individuos de control masculino (215 Chinos, 118 mexicanos y 407 indios asiáticos) mediante PCR utilizando cebadores derivados de las secuencias que flanquean el palíndromo (tabla S1), y no se encontró inserción detectable., Además, los CNV que involucran los dos segmentos insertados identificados no se reportan en la base de Datos pública de variantes genómicas y no están presentes en 1274 individuos de control Chinos (1074 de Shanghai y 200 De Hong Kong). Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren que las inserciones mediadas por palíndromo son la causa subyacente de la CGH aislada y sindrómica ligada al cromosoma X.
Las secuencias palindrómicas no son estables y pueden inducir reordenamientos genómicos, incluyendo deleciones y translocaciones recurrentes.16-18 la secuencia palindrómica de 180 PB está presente solo en humanos., Está flanqueada por una repetición de línea-1 y una secuencia LTR (figura 4C). El examen de la región ortóloga en el genoma del chimpancé revela las dos mitades del palíndromo, pero están en orientación directa y están separadas por la secuencia LTR. Otros primates no humanos, incluyendo el orangután, el rhesus y el tití, tienen solo la mitad del palíndromo (figura 4C). Estos resultados sugieren que el palíndromo es evolutivamente muy joven., Sin embargo, el análisis de PCR mencionado anteriormente en individuos control detectó deleciones que variaban en tamaño de 173 PB a 9104 pb en nueve individuos (dos Chinos, dos mexicanos y cinco indios asiáticos) (tabla S3). Además, se evidenció una deleción de 209 pb en un individuo Yorubano sometido a secuenciación del genoma completo.19 notablemente, todas estas diez eliminaciones tenían un punto de interrupción en el centro del palíndromo (tabla S3), eliminando así la mitad del palíndromo. Por lo tanto, parece que la secuencia palindrómica humana específica en Xq27.,1 es propenso a la rotura y, por lo tanto, representa un punto caliente para los reordenamientos genómicos, incluida la inserción.
un evento de inserción interchromosómica requiere al menos tres eventos de rotura y, por lo tanto, no solo es más raro sino también más complejo en comparación con los tipos comunes de reordenamientos genómicos (microdeleción, microduplicación y translocación terminal). Estudios anteriores de inserciones intercromosómicas microscópicamente visibles estimaron la incidencia en 1: 80,000 nacidos vivos.,20 sin embargo, recientemente, el análisis de hibridación genómica comparativa (aCGH) basado en matrices de alta resolución y el FISH confirmatorio de 18.000 muestras clínicas identificaron 40 inserciones intercromosómicas (1:500), lo que indica que pueden no ser tan raras como se pensaba anteriormente.12 las inserciones Intercromosómicas pueden producir un fenotipo de enfermedad al alterar la actividad de un gen. Si un gen(s) dentro de la inserción es sensible a la dosis, su expresión puede aumentar. El evento de inserción puede alterar un gen y causar una pérdida o una ganancia de función., La expresión aberrante de un gen puede resultar de la inserción de una nueva secuencia dentro o cerca del gen debido a un efecto de posición o la introducción de nuevas secuencias reguladoras. En el mutante de ratón dancer espontáneo (Dc), una inserción intercromosómica en el primer intrón de Tbx10 de un fragmento genómico que contiene el promotor p23 puede causar expresión ectópica de Tbx10, produciendo así labio leporino y placa en homocigotos.,21 a través de una combinación de una exploración CNV basada en microarray de alta resolución y una secuenciación genómica dirigida, pudimos encontrar inserciones patógenas independientes en CGH ligada al cromosoma X. Se demostró que los dos eventos de inserción estaban mediados por el mismo palíndromo pequeño que está situado en una región desértica de genes de 485 kb flanqueada teloméricamente por SOX3 que codifica el factor de transcripción Sry (región determinante del sexo y)-caja 3 (Figura 4A)., SOX3 es el gen candidato más intrigante porque su extremo 3 ‘ se encuentra 82 kb telomérico al palíndromo y la familia SOX de factores de transcripción se encuentra entre los grupos más importantes de reguladores del desarrollo. Postulamos que las inserciones mediadas por palíndromos identificadas en nuestro presente estudio podrían haber introducido elementos reguladores específicos del tejido y, por lo tanto, inducido la expresión ectópica de SOX3 en folículos pilosos (HFs) o células precursoras, lo que podría causar un patrón aberrante del cabello y dar lugar al fenotipo anormal.,
Las mutaciones en SOX3 se han asociado con retraso mental ligado al cromosoma X con deficiencia aislada de la hormona del crecimiento (MIM 300123) 22,y también con hipopituitarismo ligado al cromosoma X (MIM 312000).Se han encontrado 23 Microduplicaciones que abarcan SOX3 en el hipopituitarismo ligado al cromosoma X.23 en el hipoparatiroidismo recesivo ligado al cromosoma X (mim 307700), se ha identificado la inserción de un fragmento intragénico de SNTG2 (MIM 608715) de aproximadamente 340 kb en 2p25.3 en un sitio xq27.1 de 67 kb aguas abajo de SOX3.24 Este evento de inserción acompaña a una eliminación de 23-25 kb que incluye el palíndromo específico para humanos., Se ha sugerido un efecto de posición sobre la expresión de SOX3 como mecanismo patógeno subyacente.24 recientemente, Sutton et al. han notificado reordenamientos genómicos, incluyendo microduplicaciones y una deleción en la región SOX3, en tres pacientes con reversión del sexo XX masculino (MIM 300833) con puntos de corte en la región reguladora de SOX3.25 aunque los puntos de corte precisos de estos reordenamientos no están disponibles en su estudio, parece que la región genómica involucrada en los eventos de inserción reportados en nuestro estudio se duplica en dos de cada tres pacientes reportados., Los pacientes anteriormente descritos con hipopituitarismo ligado al cromosoma X, hipoparatiroidismo recesivo ligado al cromosoma X o reversión del sexo XX masculino no tienen el fenotipo de hipertricosis.23-25 además, las mujeres con deleciones Xq26-q28, que pueden resultar en una pérdida de SOX3, desarrollan insuficiencia ovárica prematura 1 (MIM 311360) pero no hipertricosis.,26-29 juntos, estos proporcionan apoyo para nuestra hipótesis de que la CGH ligada al cromosoma X con o sin escoliosis y espina bífida resulta de los eventos de inserción que introducen nuevos elementos reguladores del ADN dentro de cada una de las secuencias insertadas, en lugar de la creación de un «efecto de posición» por separación física del gen de sus elementos reguladores intrínsecos.
SOX3 está estrechamente relacionado con SOX2 (MIM 184429), el gen que codifica un regulador clave para las células madre, pero hasta la fecha, no se sabe que se exprese en HFs., Se ha demostrado que las células de la papila dérmica que expresan Sox2 especifican los tipos de IC del ratón e inducen la morfogénesis de la IC.30,31 con el uso de RT-PCR (tabla S1), no se pudo detectar la expresión de mRNA SOX3 en HFs aisladas de tejido de piel del cuero cabelludo donado por individuos sanos después de cirugía estética o de una muestra de piel tomada de la parte superior del brazo del probando de la familia China (figura S4). Por lo tanto, parece razonable especular que las inserciones mediadas por el palíndromo podrían haber inducido la expresión ectópica de SOX3 en una etapa temprana del desarrollo de la IC., El fragmento insertado en la familia China podría contener elementos reguladores adicionales y, por lo tanto, conducir a malformaciones adicionales, incluida la escoliosis. Casualmente, los CNVs en 17Q24 cerca de SOX9 (MIM 608160), el gen que codifica un regulador esencial de las células madre de HF32,33 causan CGH autosómico dominante.5 se requieren estudios adicionales para determinar si la expresión aberrante de SOX3 o SOX9 altera el patrón del cabello como está implicado por estos estudios.
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