PMC (Dansk)

Se relaterede artikel i New England Journal of Medicine http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1101324

Kroniske lungesygdomme (CLD), herunder kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), astma, lungekræft, interstitiel lungesygdom eller pulmonal hypertension, er den næsthyppigste dødsårsag på verdensplan og et betydeligt globalt sundhedsproblem., Kun begrænsede effektive kausale terapier er Hidtil udviklet til CLD, da lungetransplantation fortsat er den eneste tilgængelige terapeutiske mulighed med potentialet for langvarig overlevelse for de fleste patienter med CLD i slutstadiet. CLD udvikler sig i grænsefladen mellem genetiske modtagelighed og miljømæssige aspekter, initieret og foreviget af dårligt defineret lungeskade og mislykkede reparationsmekanismer, og i sidste ende føre til forstyrret lungearkitektur uforenelig med normal åndedrætsfunktion.,

i denne indstilling ville den kontrollerbare permanente fornyelse af residente celler, der går tabt i CLD, for at opretholde den delikate lungearkitektur være en meget ønskelig mulighed. Derfor mulighed for mulige stamcelle-baserede behandlinger, som resulterer i, lunge-reparation og regenerering har ført til en unik søgning efter residente og ikke-residente lunge stamceller, der stammer fra forskellige kilder, herunder fosteret, fosterets og knoglemarv, men også fra de voksne lunge sig selv (Weiss et al, 2011)., Op til nu, der er hjemmehørende lunge progenitor-celler har kun været entydigt identificeret i mus lunge og var hovedsageligt begrænset til epithelial cell slægt: Epitelial progenitor celler i distale knopper er blevet identificeret i forgrening morfogenese. Clara-celler, bronchiale basale celler og alveolære epitel type II-celler er blevet beskrevet for at tjene som stamceller postnatalt., På det seneste er det rapporteret, at en cellepopulation ved bronchoalveolar kanalforbindelsen, der udtrykker Clara-celle og alveolære epitelcellemarkørproteiner og navngivne ‘bronchoalveolære stamceller’ (BASCs) udviser oligopotens. Samlet set forbliver afstamningsspecifikiteten af disse formodede cellepopulationer og regulering deraf imidlertid undvigende (Ra .lins, 2008).,

“…de første beviser for eksistensen af multipotent hjemmehørende lunge stamceller i den voksne menneskers lunge, som var i stand til at fremkalde lungekræft reparation efter skade…”

I den Maj 12, 2011 nummer af New England Journal of Medicine, Piero Detroit og hans kolleger nu præsenteret de første beviser for eksistensen af multipotent hjemmehørende lunge stamceller i den voksne menneskers lunge, som var i stand til at fremkalde lungekræft reparation efter skade (Kajstura et al, 2011)., Forfatterne har identificeret en tydelig cellepopulation i den voksne menneskelige lunge, der udviser flere vigtige egenskaber ved stamceller, såsom evnen til selvfornyelse, klonogenicitet og multipotens. Undersøgerne isolerede en formodet stamcellepopulation fra normal voksen menneskelig lunge, der udtrykte C-kit-celleoverflademarkøren. Omfattende flowcytometrisk analyse har vist, at disse celler manglede udtryk for en bred vifte af hæmatopoietiske, epitelial, endothelial eller mesenchymal slægt markører, der bekræfter deres ‘stem-ness’., Det er vigtigt, at disse egenskaber forblev stabile ved klonal ekspansion af den isolerede cellefraktion.

for yderligere at bevise deres stamcelleadfærd in vivo blev humane lungestamceller (klonale eller ikke-klonale) lokalt injiceret i beskadigede muselunger. Forfatterne var i stand til at demonstrere, at nogle af cellerne forblev i lungen og opretholdt deres stamcellefænotype. Disse celler er derefter blevet høstet og implanteret i en anden beskadiget lunge, hvilket bekræfter deres selvfornyelseskapacitet.

Åh, de steder, du vil gå., Det mest spændende fund, som forfatterne rapporterede i denne In vivo-opsætning, er, at voksne humane lungestamceller gav anledning til nydannede luftvejsstrukturer såvel som vaskulatur, derved, demonstrerer det multiple afstamningspotentiale, som disse stamceller har. Endvidere var humane lungestamceller i stand til at erhverve flere afstamninger og differentiere til alveoler, bronchioler såvel som kar, efter påføring på en alvorligt kryo-beskadiget lunge og derved genopbygge beskadiget lungevæv in vivo., Det skal påpeges, at den humane cellepopulation gennemgik e vivo vivo-ekspansion før implantation af c-kit-positive kloner i en skadet muselunge; imidlertid, lignende resultater er beskrevet med ikke-klonale celler.

Ved siden af de steder, hvor disse lungestamceller går, undersøgte forfatterne de nicher, hvor lungestamceller boede., Interessant nok er disse C-kit-positive lungestamceller blevet påvist i forskellige rum: de detekteres i nærheden af kendte stamceller, det vil sige nær bronchiale basale celler eller alveolære epitelceller, såvel som differentierede celler, såsom glatte muskelceller eller fibroblaster. Fremtidige undersøgelser vil nu være nødt til at tackle specificiteten af disse nicher, egenskaberne ved deres mikromiljø, og om disse celler også kan cirkulere (Montani et al, 2011).,

Mens Kajstura et al har fremlagt overbevisende dokumentation for oprindelsen af hjemmehørende stamceller i menneskets lunger, og de endelige konklusioner af denne undersøgelse er spændende og samtidig begrænse og replikation af de mest markante observationer i en anden, uafhængig gruppe af forsøgspersoner, der nu kræves., Kajstura et al vist, at human lunge-stamceller, der gav anledning til nyoprettede luftvejene strukturer i et humaniseret xenograft i transplantation model, men præcis slægt opsporing eksperimenter i en musemodel for systemet vil nu vise sig at være nyttigt at få en mere dybtgående forståelse af disse hjemmehørende lunge stamceller i fremtiden. Desuden vil resultaterne hidtil klart drage fordel af den terapeutiske anvendelse af humane lungestamceller i dyremodeller, der nærmere efterligner human CLD, såsom lungefibrose eller KOL., Endelig forbliver det uklart, om de opnåede resultater af lungestamcellemultipotens kan oversættes til human CLD. I så fald er de underliggende molekylære mekanismer, der fremmer cellulær udskiftning og regenerering af lungestamceller, stadig udefinerede og vil give en lang række yderligere spørgsmål til fremtidige undersøgelser.

denne undersøgelse indeholder en række yderligere interessante aspekter: for det første kræver resultaterne, at hverken hjertestamceller eller hæmatopoietiske stamceller, der udviser lignende stamcelleegenskaber, ikke kunne reparere lungeskade, opmærksomhed., Mens vi står tilbage med den viden, at c-kit-positivitet definerer stammen-ness af alle ovennævnte præparater, og vi har et klart billeder af de mærker, der er anvendt for negativ selektion (dvs markører, at disse celler ikke hurtig), har vi en meget begrænset viden om, hvorfor disse celler er forpligtet til at reparere et bestemt organ kun. Hvad gør cellerne forskellige fra hinanden og selektive til reparation af kun et bestemt organ?, Her er yderligere dybdegående analyse af den cellulære genotype/fænotype og deres interaktion med det cellulære og ikke-cellulære mikromiljø i det respektive organ af største interesse for yderligere at forstå denne afhængighed.

for det andet identificerede Kajstura et al residente lungestamceller, som udviser flere fordele i forhold til ikke-residente stamceller. Især vil brugen af celler afledt af humane embryoner eller celler omprogrammeret fra voksne somatiske celler give anledning til etiske bekymringer og kan udvise et højere tumorigenisk potentiale., Yderligere, celler fra knoglemarv eller i det perifere blod, som hæmatopoietiske stamceller, mesenchymal stem cells eller endothelial progenitorceller havn gavn af autolog transplantation og manglende immunogenicitet, men for det meste kræver ex vivo udvidelse eller er begrænset i udbuddet af passende celle befolkning. Derfor kan residente voksne lungestamceller sammenlignet med ikke-residente stamceller have potentialet til at give lungespecifikke matchede stamceller lovende kapacitet af eksogen såvel som endogen in vivo-differentiering til celleudskiftningsterapier.,

“disse fund manifesterer et spændende felt for yderligere forskning.”

konklusionen er, at Kajstura et al overbevisende rapporteret eksistensen af hjemmehørende menneskelige voksen-lunge-stamceller, og at disse er en potentiel kilde til regenerativ medicin i lungerne (Figur 1). Disse fund manifesterer et spændende felt for yderligere forskning., Spørgsmålet om, hvorvidt disse cellepopulationer eller deres funktioner ændres i CLD, og hvordan disse celler ændrer sig i forskellige sygdomme med hensyn til antal, markører eller placering, definerer nu spændende forskningsområder. Hvis disse celler er i stand til at reparere eller regenerere skadet lungevæv, hvorfor sker dette slet ikke endogent i CLD eller kun i meget begrænset omfang? Hvilke stimuli er nødvendige for at aktivere mulige nicher for at inducere endogene reparations-og regenerative processer hos den voksne syge lunge?, På dette tidspunkt ved vi heller ikke, om disse celler kan henvende sig til steder, hvor de ikke skal findes. For at belyse, om stamcellepopulationen af Kajstura et al er involveret i initiering og progression af CLD, er det klart nødvendigt med yderligere undersøgelser. Desuden kan uhensigtsmæssige genoprettelsesmekanismer, ukorrekt terminal differentiering eller apoptose af lungestamceller være en årsag til CLD ‘ s patologi.

Lunge progenitor celler er blevet foreslået at være involveret i udviklingen af kræft, som sådan, det er rimeligt at hævde, at kræft stamceller kan stamme fra residente, lunge stamceller, derved, kørsel lungekræft dannelse (Giangreco et al, 2007). Det er klart, at vi er nødt til at forstå kompleksiteten af disse celler meget mere detaljeret., Langs denne linje, akkumulerende beviser på det cellulære plasticitet tidligere troede fuldt differentieret hjemmehørende lunge-celler (epithelial, endotel samt mesenchymal celle populationer), som fremhæver den dynamiske celle–celle-og celle–matrix interaktioner i CLD (Königshoff et al, 2009). Dramatiske ændringer i den cellulære fænotype og funktion, såsom epitel-til-mesenkymal overgang er blevet påvist i CLD og påvirker bestemt homeostasen og aktiviteten hos mulige residente lungestamceller.,

i betragtning af tilgængeligheden og den potentielle isolering af disse celler, som kan høstes fra humane lungebiopsier, kunne voksne humane lungestamceller konstrueres e.vivo og implanteres igen i en patients lunge, hvilket giver håb til virkelig personlig medicin. Desuden giver lungespecifikke residente stamceller muligheden for at stimulere deres in vivo-differentiering og proliferation for at forbedre endogen regenerering af det skadede lungevæv. Disse stamceller kunne tjene som et leveringssystem til at udtrykke terapeutiske molekyler i forskellige beskadigede områder af lungen., Cellespecifik målretning af sårede, de-differentierede eller ondartede celler, der leverer kritiske funktioner ved sygdomsinitiering og progression, ville give yderligere terapeutiske muligheder.

i lyset af CLD ‘ s ødelæggende forløb er målet om at (gøre intet mindre end) genopbygge den syge menneskelige lunge ambitiøs, men også afgørende. Eksistensen af residente menneskelige lungestamceller åbner nu nye muligheder og spørgsmål, Hvis svar vil bringe os tættere på at levere meget nødvendige nye terapeutiske muligheder for patienter, der lider af CLD.