granskning
inget annat läkemedel har varit mer intimt associerat i både kliniker och patienter med snabb tranquilization än haloperidol. Det är en hög potens typisk antipsykotiskt medel av butyrofenon klass, som utövar sina effekter främst via antagonism av dopamin D2-receptorerna. Det är inte selektivt och kan också binda till andra receptorer i centrala nervsystemet (CNS), inklusive a1-adrenerga och sigma-receptorer ., Dess effekter har dokumenterats grundligt i litteraturen. Det finns både i orala och parenterala formuleringar (avsedda för intramuskulär (IM) administrering, även om intravenös (IV) administrering också är möjlig). När de administreras oralt är effekterna märkbara inom en timme, medan 10-15 minuter krävs för att effekten ska börja efter IM-administrering. Av denna anledning föredras IM-vägen i inställningen av snabb tranquilization .,
Haloperidol påstås inducera ett tillstånd av lugn utan att orsaka signifikant sedering eller kognitiv dysfunktion, som liknar andra typiska antipsykotiska läkemedel med hög potens. Dess psykologiska effekter är komplexa och, även om de har varit föremål för omfattande studier, har ännu inte blivit helt klarlagda. Trots att det är en första generationens antipsykotisk, det finns många fördelar som gynnar användning av haloperidol i stället för de nyare atypiska medel under vissa omständigheter., Det är viktigt att notera att läkemedlet endast sällan har förknippats med andra biverkningar än extrapyramidala symtom oavsett dos och en överdos är sällan livshotande. Det har inga signifikanta hemodynamiska effekter, och endast sällan påverkar det blodtryck och myokardiell kontraktilitet. Till skillnad från andra lugnande läkemedel (inklusive mindre potenta antipsykotika) orsakar det inte andningsdepression. Det kan dock förlänga QT-intervallet, vilket leder till livshotande arytmier ., Denna effekt är emellertid inte unik för haloperidol, och den har varit starkare associerad med andra antipsykotiska läkemedel, inklusive tioridazin, ziprasidon och risperidon. Det kan också sänka kramptröskeln, även om denna biverkning också är mer intimt förknippad med andra antipsykotiska läkemedel, såsom klozapin, tioridazin och olanzapin. Liksom alla antipsykotika kan dess användning leda till utvecklingen av det livshotande neuroleptiska maligna syndromet, vilket kännetecknas av muskelstivhet, hyperpyrexi och förändrad mental status .,
tyvärr är haloperidol inte väl tolererad, och patienter kommer sannolikt att klaga på en subjektiv känsla av dysfori eller inre rastlöshet (akatisi). Läkemedlet mättar D2-receptorer även vid mycket låga doser, så dess effekter är inte dosberoende . En ökning av dosen verkar dock kraftigt öka incidensen av extrapyramidala biverkningar. Den vanligaste av dessa, i en akut vård, är akut dystoni (ihållande, ofta smärtsamma spasmer i en grupp av muskler), som kan förekomma som en oculogyrisk kris, opisthotonos eller som spastisk torticollis., Detta kan inträffa även under de första minuterna efter administrering och bör omedelbart behandlas genom parenteral administrering av antikolinerg såsom benstropin, difenhydramin eller prometazin . Vissa kliniker rutinmässigt Co-administrera haloperidol med en antikolinerg i den akuta vård inställning förebygga förekomsten av dystoni. Akatisi är en annan allvarlig bieffekt som manifesterar antingen som en oförmåga att sitta still eller som en subjektiv känsla av rastlöshet., Den första presentationen är typisk för patienter som har utsatts för läkemedlet i några dagar till veckor, medan den andra kan inträffa även efter administrering av en enstaka dos. Det är oklart om antikolinergika är effektiva för upplösning av akatisi, eftersom det kan vara mer sannolikt att svara på bensodiazepiner eller betablockerare ., I vilket fall som helst är förekomsten av en sådan händelse kontraproduktiv, eftersom syftet med behandlingen är att lugna, inte ytterligare agitera patienten, så i den akuta inställningen kräver det omedelbart avbrytande av antipsykotika och användning av bensodiazepiner. Varaktigheten av åtgärden är också en fråga om oro, eftersom haloperidol har en lång och oförutsägbar halveringstid (från 12 till 48 timmar) och märkbara effekter är närvarande i minst 24 timmar efter den sista dosen., Den typiska dosen är 5-10 mg IM, men det var en gång standardpraxis att administrera efter behov (upp till 60 mg per dag) tills sedering uppnåddes. Eftersom effekterna sannolikt inte är dosberoende stöds inte denna praxis längre.
bland typiska antipsykotika är haloperidol det valfria läkemedlet i den snabba lugnande inställningen. Ett annat alternativ är zuclopenthixolacetat, ett annat högt potens typiskt medel. Jämfört med haloperidol har den en längre verkningstid (48-72 timmar) och en längre och mindre förutsägbar start., Den har en mer robust lugnande verkan och saknar inte helt hemodynamiska effekter, eftersom det vanligtvis orsakar hypotoni . Låg potens typiska antipsykotika såsom klorpromazin användes för snabb tranquilization tidigare, men denna praxis är nu mycket sällsynt på grund av de biverkningar som är förknippade med deras parenterala administrering. Dessa föreningar är potenta a1-antagonister och orsakar signifikant hypotension hos patienter som inte har utvecklat tolerans., Denna effekt krävde extrem försiktighet när de användes i en akutvård, eftersom de i vissa fall även kan orsaka cirkulationskollaps. De är dock mindre benägna att orsaka akatisi och dystoni än haloperidol .
bensodiazepiner är en klass av lugnande läkemedel som också har använts i stor utsträckning för snabb tranquilization. Deras verkningsmekanism är relaterad till deras förmåga att förbättra affiniteten hos gamma-aminosmörsyra (GABA) till dess GABA – A-receptorer, vilka är ligand gated kloridkanaler., GABA är den mest rikliga hämmande neurotransmittorn i CNS och GABA-A-receptorer är allestädes närvarande, sålunda CNS-depressiva effekterna av bensodiazepiner är mycket mer uttalade än de av antipsykotiska föreningar . Vissa bedövningsmedel som propofol och barbiturater verkar också på GABA-A-receptorerna, men deras effekter är mer potenta eftersom de också kan fungera som direkta receptoragonister, i motsats till bensodiazepiner som är strikt positiva allosteriska modulatorer på de ovan nämnda platserna .,de kliniska effekterna av bensodiazepiner är typiska för icke-selektiva CNS-depressiva medel. Således producerar de anmärkningsvärd och dosberoende sedering, anxiolys, sensorisk och motorisk försämring samt anterograd amnesi, vilket oftast är en oönskad effekt även om det kan vara fördelaktigt under vissa omständigheter, framför allt när sådana läkemedel används för att ge sedering under invasiva medicinska förfaranden för vilka anestesi inte krävs . De har också antiepileptiska och muskelavslappnande egenskaper och är bland de läkemedel som indikeras för behandling av status epilepticus., De kan orsaka andningsdepression i höga doser, och de verkar också i synergi med andra CNS-eller andningsdepressiva medel såsom opioider. Deras mest besvärliga bieffekt är induktionen av ett paradoxalt tillstånd som kännetecknas av agitation, krigföring och förlust av sociala hämningar . Eufori är inte ovanligt och missbrukspotentialen för dessa läkemedel har väl dokumenterats i litteraturen . Kronisk användning leder till utveckling av tolerans och fysiskt beroende., I sådana fall bör drogerna gradvis avsmalnas före avbrytande, eftersom uttag kan vara livshotande på grund av anfall. En specifik antidot mot bensodiazepiner, flumazenil, är tillgänglig, även om dess användning är allmänt avskräckt eftersom det kan utlösa anfall. I psykiatrin är huvudindikationen för deras användning den kortsiktiga behandlingen av ångest, sömnlöshet och paniksyndrom.,
principen om differentiering av faktorer mellan enskilda bensodiazepiner är deras farmakokinetiska egenskaper, nämligen tiden fram till verkningens början, verkningstid och närvaron av aktiva metaboliter. Dessa skillnader står också för deras olika indikationer: således långverkande föreningar såsom klonazepam och prazepam används främst för behandling av ångest, medan kortare verkande föreningar såsom alprazolam föredras för panikattacker och för induktion av sömn . Läkemedlen administreras alltid oralt i poliklinisk miljö.,
för att lugnande akut agiterade patienter är de valfria läkemedlen de bensodiazepiner för vilka en parenteral formulering är tillgänglig, nämligen lorazepam och diazepam. Lorazepam är i allmänhet att föredra eftersom det har en mer förutsägbar insättande effekt och Duration, samtidigt som det saknas aktiva metaboliter. Det kan administreras oralt eller IM, med IM-vägen som vanligtvis används i en snabb tranquilization inställning. Effekten sätter in cirka 15 minuter och den totala verkningsdurationen är 8-12 timmar, och 2-4 mg är en typisk dos ., Diazepam kan också administreras oralt eller IM, men IM administrering har förknippats med oregelbundna absorptionsmönster och smärta vid injektionsstället. IV administrering är också acceptabelt, med omedelbar insättande och en mycket kort verkningstid (cirka 1 timme) på grund av läkemedlets höga lipidlöslighet som orsakar en omfördelning av föreningen från det vaskulära utrymmet i fettvävnad . IV diazepam är bland de läkemedel indicerat för behandling av status epilepticus , men det är inte vanligt i samband med snabba tranquilization., Oavsett administreringsväg uppnås läkemedlets maximala effekter inom 1 timme och resterande effekter varar 24 timmar eller ännu längre .
Bensodiazepinanvändning i samband med snabb tranquilization har i allmänhet målet att lugna patienten och säkerställa vidhäftning till uppföljningsbehandling. Överdriven sedering betraktas generellt som en biverkning., Jämfört med antipsykotiska läkemedel såsom haloperidol utgör bensodiazepiner en mycket större risk för patienten eftersom de kan orsaka andningsdepression i höga doser och kan också bidra till farliga läkemedelsinteraktioner med andra depressiva medel som patienten kan ha utsatts för ., Risken för interaktioner är mycket större när patienten presenterar för akutmottagningen med akut agitation, eftersom hans tidigare historia är okänd och i många fall ouppnåelig tills situationen är löst, och därför föredras läkemedel som ketamin med lägre benägenhet för sådan interaktion i ER-inställningen .
användning av en kombination av en bensodiazepin såsom lorazepam med en antipsykotisk såsom haloperidol är inte ovanligt i klinisk praxis., Det finns en större risk för sedering, men biverkningarna i samband med varje läkemedel kan mildras delvis av den andra. Specifikt kan bensodiazepiner ge en viss grad av skydd mot extrapyramidala biverkningar, särskilt akatisi, medan haloperidol kan förhindra utveckling av paradoxal agitation på grund av bensodiazepinanvändning . En sådan kombination är ganska lik övningen av neuroleptanestesi, kombinationen av ett CNS-depressivt medel (vanligtvis en barbiturat) med ett potent neuroleptiskt läkemedel för sedering under mindre förfaranden ., Denna praxis var vanlig på 1960-och 1970-talet men har sedan dess övergivits på grund av utvecklingen av mer effektiva medel för anestesi.
Haloperidol och bensodiazepiner dominerade den snabba tranquilization scenen från 1960-talet till början av det nuvarande decenniet, när parenterala formuleringar av de nya atypiska antipsykotiska läkemedel blev tillgängliga ., Atypiska antipsykotiska läkemedel skiljer sig teoretiskt från haloperidol och andra typiska medel på grund av deras högre affinitet för serotonin 5-HT2-receptorer och deras relativt lägre affinitet för D2-receptorer, vilket teoretiskt gör det möjligt för dem att normalisera istället för deprimerande dopaminerg signalering . Således kan de utöva en terapeutisk verkan i psykotiska tillstånd med en relativt lägre risk för extrapyramidala biverkningar. Ovannämnda egenskaper delas av klozapin, olanzapin, quetiapin, ziprasidon och lurasidon ., Av dessa är endast olanzapin och ziprasidon tillgängliga som parenterala formuleringar. Andra atypiska antipsykotika har en distinkt farmakodynamisk profil, särskilt risperidon och dess metabolit paliperidon som i allmänhet har samma affinitet för 5-HT2A-och D2-receptorer, amisulprid som är selektiv för receptorerna D2, D3 och 5-HT7 , liksom aripiprazol, som är en partiell agonist vid D2-receptorer och en antagonist vid 5-HT2A. 5-HT2C-och a1-adrenerga receptorer . En IM-formulering av aripiprazol har godkänts för behandling av akut agitation.,
de 3 atypiska antipsykotika som godkänts för snabb tranquilization skiljer sig mycket i fråga om deras biverkningar, Total tolerans och verkningstid. Olanzapin är ett kraftfullt lugnande medel med dess effekter som varar upp till 24 timmar. Det ökar också aptiten och kan orsaka viktökning vid användning för underhåll av kroniska patienter. Det sänker kramptröskeln och kan bidra till utvecklingen av metaboliskt syndrom via en okänd mekanism, liknande dess prototyp läkemedel klozapin. Utvecklingen av EPS efter olanzapinanvändning är sällsynt ., Ziprasidon har en mycket kortare verkningstid (2-4 timmar) och tolereras i allmänhet bättre, eftersom det inte orsakar så mycket sedering eller viktökning. Dess mest alarmerande bieffekt är förlängningen av QTc-intervallet, vilket kan bidra till utvecklingen av dödliga arytmier . Aripiprazol producerar inte heller sedering, och det är i synnerhet det enda antipsykotiska som inte orsakar hyperprolaktinemi, vilket indikerar en effekt på dopaminerg signalering som skiljer sig avsevärt från andra antipsykotiska läkemedel ., Den har också en ovanlig biverkningsprofil, eftersom den nästan aldrig inducerar parkinsonism eller dystoni, men kan orsaka akatisi vid hastigheter som liknar haloperidol. Halveringstiden för eliminationen är 75 timmar, vilket leder till en lång och i allmänhet oförutsägbar verkningsduration om endast en engångsdos används . Ett annat problem är att dess partiella agonistaktivitet, i kombination med dess höga affinitet för D2-receptorer, kan göra efterföljande administrering av andra antipsykotika ineffektiva genom att förskjuta dem från receptorn (tabell (Tabell11)., samtidig administrering med ett läkemedel för att minska EPS, förlänger QTc
quetiapin har en liknande farmakologisk profil, även om dess affinitet till D2-receptorer är lägre och därmed är det ännu mindre sannolikt att inducera akatisi eller extrapyramidala symtom ., På grund av dess djupa lugnande egenskaper, särskilt i en akut miljö hos individer utan tolerans, kan den användas off-label för att lugna agiterade individer, en övning som är ganska vanlig i Grekland, Om än mer i den interna medicinen inpatient avdelningar jämfört med akutmottagningen eller inpatient psykiatrin avdelningar . Dessutom kan psykiatriska patienter som har utsatts för quetiapin eller liknande atypiska medel vara resistenta mot den lugnande effekten, och det har också förknippats med paradoxal agitation eller till och med maniska reaktioner ., Av dessa skäl och eftersom ingen parenteral formulering finns tillgänglig anses den inte vara ett lönsamt alternativ till ovan nämnda atypiska medel för akut agitation hos psykotiska patienter. Det har utvärderats för behandling av agitation hos patienter med delirium eller demens, även om denna praxis fortfarande är kontroversiell .
det blir klart att varje behandlingsalternativ för att uppnå snabb tranquilization har en unik effektprofil, vilket gör det svårt att bestämma vilket läkemedel som är bäst lämpat för ett visst fall., Som nästan alltid är fallet vid förskrivning av psykotropa läkemedel måste behandlingen individualiseras och justeras efter behov tills patientens behov är uppfyllda, med valet påverkat kraftigt inte bara av läkemedlets förväntade fördelaktiga effekter utan också av dess biverkningsprofil. Medan de kliniska och subjektiva akuta effekterna av både haloperidol och bensodiazepinerna har dokumenterats i litteraturen, är detsamma inte sant när det gäller de nya atypiska antipsykotiska läkemedlen, även om detta sannolikt kommer att förändras eftersom de används mer i akut vård., För den andra delen av vår studie valde vi att granska de empiriska bevisen avseende effekten och riskerna med var och en av de ovan nämnda läkemedlen, baserat på randomiserade kontrollerade studier som utvärderade dem i ett snabbt lugnande sammanhang.
av de data som presenteras i tidigare avsnitt verkar det helt klart att ett läkemedel som valts för snabb tranquilization inte kan beslutas på rent teoretisk basis. Empiriska bevis som utvärderar användningen av dessa läkemedel i klinisk miljö och jämför dem med varandra skulle göra det möjligt att dra en slutlig slutsats., Många kliniska prövningar har genomförts, med både de äldsta tillgängliga drogerna (haloperidol och bensodiazepiner) och de senaste (atypiska antipsykotika) . Omfattande systematiska recensioner är tillgängliga för bensodiazepiner (inklusive studier av olika läkemedel i denna klass), haloperidol , droperidol (en haloperidol analog med en kortare verkningstid som används mestadels i anestesi), kombinationen av haloperidol och prometazin och atypiska antipsykotika olanzapin, risperidon och aripiprazol ., Kliniska prövningar med andra läkemedel, inklusive ziprasidon har publicerats, men systematiska recensioner av dessa studier är för närvarande inte tillgängliga.
litteraturens heterogenitet verkar utesluta en omfattande systematisk granskning som utvärderar de empiriska bevisen som är relevanta för alla tillgängliga droger., Brister i litteraturen inkluderar ett litet prov, olika inklusions-och uteslutningskriterier, otillräckliga bländande, icke-standardiserade utfallsåtgärder, icke-likformighet av doser bland olika studier och en försöksinställning som i de flesta fall, om inte alla fall, inte generaliserbar till klinisk praxis. Vissa vanliga metoder såsom administrering av haloperidol efter behov, läkemedel polyfarmacy och extremt höga doser av haloperidol har aldrig utvärderats i en kontrollerad miljö., Riskerna med ett sådant tillvägagångssätt uppväger nästan fördelarna, även om livshotande biverkningar är sällsynta.
i kliniska prövningar med snabba tranquilization-protokoll är det ovanligt att använda placebo som jämförelsepreparat, eftersom ett sådant tillvägagångssätt i onödan kan äventyra de patienter som är inskrivna i kontrollgruppen. Med det sagt jämförde vissa studier det aktiva läkemedlet med placebo, även om de var i minoriteten.
således jämförs den behandling som ska utvärderas vanligen med vårdstandarden, som är 2,5 – 5 mg haloperidol IM., Detta förklarar delvis det faktum att haloperidol förekommer i nästan varje försök om snabb tranquilization. Haloperidol är också ett gammalt läkemedel, lättillgängligt i nästan alla sjukhus i världen, pålitligt och ganska billigt i jämförelse med nyare droger. Eftersom det sannolikt kan användas även när inga andra droger är tillgängliga, är det meningsfullt att det är en referenspunkt för de empiriska studierna om snabb tranquilization., Detta lämnar emellertid frågan om de nyare drogerna på något sätt är överlägsen det obesvarade, eftersom försök inklusive dessa läkemedel är relativt färre, men bättre utformade . Kombinationen av haloperidol och prometazin kan vara farmakodynamiskt fördelaktig, eftersom prometazin har en lugnande effekt som kan synergisera med haloperidol och även har antikolinerga egenskaper som ger en viss grad av skydd mot extrapyramidala biverkningar .,
det är inte möjligt att dra slutsatsen av de senaste studierna om någon av de nya läkemedlen är överlägsen haloperidol (eller om de skiljer sig väsentligt från varandra, för den delen). Det vanligaste konstaterandet är att alla läkemedel som används i praktiken för snabb tranquilization faktiskt utövar en lugnande effekt och minskar agitation och aggression, samtidigt som de är förknippade med signifikanta biverkningar. Haloperidol (och tillhörande droperidol) är mest sannolikt att orsaka extrapyramidala effekter, medan olanzapin och bensodiazepiner är associerade med större sedering (tabell (Table22)., colspan=”1″>Haloperidol
Bensodiazepiner kan vara mindre effektiv än neuroleptika, ett resultat som verkar rimligt, eftersom de inte tar itu med de bakomliggande psykopatologi och de inte heller orsaka betydande sedering vid dosering sortimentet mest allmänt används i praktiken., Ziprasidon, aripiprazol och risperidon kan tolereras bättre på kort sikt, men de relevanta studierna för att stödja ett sådant påstående är långt färre än studierna för ovannämnda läkemedel.
Leave a Reply