PMC (Svenska)

huvudtext

medfödd generaliserad hypertrichos (CGH) är en genetiskt och fenotypiskt heterogen grupp av sällsynta tillstånd som kännetecknas av universell håröverväxt. Det är den viktigaste fenotypiska inslag i många distinkta genetiska syndrom och kan ärvas som ett autosomalt eller X-länkade dominerande drag.,1-5 CGH-fenotypen har genererat mycket vetenskapligt intresse och medieuppmärksamhet, till stor del på grund av den slående Håriga fenotypen och dess uppenbarligen atavistiska natur.6,7 hittills har genetiska defekter hittats i två former av autosomal-dominerande CGH. Autosomal-dominerande medfödd generaliserad hypertrikos terminalis med eller utan gingival hyperplasi (MIM 135400) är associerade med kopiera-antalet varianter (CNVs), antingen microdeletions eller microduplication, på kromosom 17q24 i både familjär och sporadiska fall.,5 omarrangemang av kromosom 8 och en möjlig positionseffekt har detekterats i hypertrichos universalis congenita, Ambras typ (mim 145701).8 Figuera m.fl. mappade den första CGH locus till kromosom Xq24-f27.1 1995 i en stor Mexikansk familj segregerande X-länkade hypertrikos (MIM 307150).3 Därefter bekräftades den genetiska kartläggningen i en mexikansk släkting med ett X-länkat medfödd hypertrichos syndrom bestående av CGH, dövhet och dentala anomalier.4 den underliggande mutationen förblir dock oidentifierad.,

genomiska störningar är en växande klass av mänskliga störningar som orsakas av en genomisk omläggning som kan leda till fullständig förlust eller vinst av en eller flera gener som är känsliga för en doseringseffekt eller alternativt kan störa den strukturella integriteten hos en gen.9 Mikrodeletioner och mikroduplikationer är oftast associerade med humana genomiska störningar.,9-11 en annan typ av genomisk omläggning, som ses mindre ofta, är en interkromosomal införing där det finns en interkalering av en del av en kromosom till en annan, nonhomologous kromosom och kallas också en interkromosomal insertional translokation.12

ny tillämpning av massively parallel sequencing (MPS) och högupplöst genom-omfattande CNV-analys har snabbt unraveled den genetiska grunden för många sällsynta Mendeliska och genomiska störningar.,10-14 här lägger vi till X-länkat medfödd hypertrichos syndrom, bland de sällsynta sällsynta förhållandena, till listan över dessa sjukdomar genom att rapportera om identifiering av oberoende interkromosomala Infogningar som involverar olika autosomala segment medierade av samma lilla palindrom vid Xq27.1 i var och en av två X-länkade CGH-familjer med olika etniska bakgrunder.

vi fastställde först en fem-generations kinesisk familj med ett distinkt syndrom av CGH, skolios och spina bifida (figurerna 1A och 1B). Familjen hade 11 drabbade individer (Figur 1A)., Alla fyra drabbade män tillgängliga för fenotypisk utvärdering hade svår hypertrikos i samband med skolios, medan alla drabbade kvinnor hade endast mild hypertrikos, vilket överensstämde med X-länkad arv (figurerna 1B–1D). Proband, en 41-årig man, hade också spina bifida presentera som livmoderhalscancer och sakrala meningoceles (figur 1C). De andra tio drabbade individerna uppvisade inte spina bifida., Vi samlade blodprover från 19 deltagande familjemedlemmar (åtta drabbade, sju opåverkade och fyra makar) efter att ha fått informerat samtycke från deltagarna och godkännande från Peking Union Medical College institutional review board. Chorionic villus provtagning utfördes för deltagare V1 (Figur 1A). Genomiskt DNA extraherades via standardmetoder., För att avgöra om den X-bundna medfödd hypertrikos syndrom mappas till samma plats som tidigare rapporterats i den Mexikanska CGH familj,3 vi bestämde genotyper i 17 familjemedlemmar på 14 polymorfa mikrosatellit markör loci från Xq26.3-f27.2 region (Tabell S1 tillgänglig online), 11 som var konstruerade med hjälp av UCSC Människans Arvsmassa. Tvåpunkts länkanalys och lod värdering beräkning utfördes med MLink-programmet i LINKAGE paket programvara (version 5.2)., Parametrarna som användes i länkanalys var X-länkade dominerande arv, komplett penetrans, en mutationshastighet på noll, lika mikrosatellit-allelfrekvens och en sjukdom-allelfrekvens på 1 i 10 000. Vår analys med två punkter gav en maximal LOD-poäng på 3,91 vid θ = 0 för fem markörer (tabell S2), vilket bekräftade genetisk koppling till samma locus i den kinesiska familjen. På grundval av haplotyperna observerade vi två rekombinationshändelser, en i III5 och den andra i IV2 (figur S1)., Ytterligare haplotypen analys i dessa två recombinants definieras det kritiska området till ett intervall mellan ZLS3 och ZLS10, som representerar en genomisk intervallet 5,6 Mb innehåller 40 RefSeq gener (Figur 1E och Figur S1). Vi utförde PCR-förstärkning och sekvensering av alla exoner och deras flankerade introniska sekvenser för dessa gener i proband (figur 1e; primerinformation finns tillgänglig på begäran) men identifierade inte någon patogen mutation.,

fenotyper och genetisk lokalisering av ett distinkt X-länkat medfödd Hypertrichosis syndrom

(a) stamtavla av den fem generationens kinesiska familjen med elva drabbade individer. För V1 gjordes diagnosen från ett chorionisk villusprov. Individer vars DNA var tillgängligt indikeras av”+.”

(b) fotografi av proband som visar svår CGH.

(C) fotografi och MR-bild som visar en cervikal meningocele i proband.

(D) röntgenbild av proband som visar skolios.

(e) schematiskt diagram över Xq26.,3-q27. 2 visar RefSeq-generna i den kritiska regionen för det X-länkade medfödda hypertrichos syndromet. En solid blå bar representerar den kritiska regionen. Positionerna för alla genetiska markörer som används i länkanalys visas.

för att avgöra om X-länkade medfödd hypertrikos syndrom orsakades av en okänd microdeletion eller microduplication, vi utförde en genomom-omfattande högupplöst CNV-skanning i fyra drabbade individer (två män och två honor), med hjälp av Affymetrix genomet-Wide Human SNP Array 6.,0 innehåller över 906.600 SNPs och över 946,000 copy-number sonder. Genomiskt DNA-prover från fyra drabbade individer (två hanar, II9 och III5, och två honor, III3 och IV2) var genotyped på CapitalBio Corporation (Peking, Kina) med SNP Array 6.0 i enlighet med tillverkarens protokoll. Genotyp ringer, genotypning kvalitetskontroll, och CNV identifiering genomfördes med Affymetrix Genotypning Console 3.0 programvaran. Copy-number-state samtal bestämdes med Kanariealgoritmen inbäddad i Affymetrix Genotyping Console 3.0-paketet., Vi gjorde inte upptäcka potentiella patogena CNVs i den kritiska regionen men hittade en >121 kb microduplication av COL23A1 locus på 5q35.3 (CN_143030 att CN_1143071) i alla fyra individer (Figur 2A).

identifiering av en ärftlig Interchromosomal insättning vid Xq27.1 i den kinesiska familjen med en distinkt X-länkad medfödd hypertrikos syndrom

(A) Kopia-nummer tillstånd av en 600 kb genomisk region på kromosom 5q35.3 visar närvaron av en mikroduplicering i proband. CN, kopia nummer.,

(B) validering av mikroduplikationen och dess segregering med sjukdomsfenotypen av qPCR. RCN, relativ kopia nummer. Felstaplar representera SD.

(c och D) tvåfärgade fisksignaler på en representativ interfaskärna (C) och typiska metafaskromosomer (D) som visar infogningshändelsen. BAC sonderna är CTD-2507I18 (red), RP11-55E17 (grön), och RP11-671F22 (grön). Se figur 4A för BAC-klonernas positioner.

(e och F) sekvensanalys av de proximala (E) och distala (F) införings korsningar. Referenssekvenser på Xq27. 1 och 5q35.,3 anges i rött respektive blått. Den proximala korsningen innehåller en mikroinsertion från X-kromosomen (svart) och en 2 bp-mikroinsertion (grön) av okänt ursprung.

(G) PCR-förstärkning av den distala infogningskorsningen som visar segregering av infogningen med fenotypen.

alla genomiska positioner motsvarar den mänskliga referenssekvensen i februari 2009 (GRCh37).

för att bekräfta genomisk duplicering av 5q35.3-regionen utformade vi primers för en realtids kvantitativ PCR (qPCR) – analys med hjälp av Primer Express v2.,0 programvara (tillämpad Biosystems). Vi utförde qPCR som tidigare beskrivits.15 målsekvensernas relativa kopieringsnummer (RCN) bestämdes med den jämförande ΔΔCT-metoden. A 1.5-faldigt RCN användes för dubbelarbete . QPCR-experimenten upprepades tre gånger. Primrar som används för qPCR-analyserna anges i tabell S1. Vår qPCR-analys bekräftade mikroduplikationen och visade också fullständig segregering av mikroduplikationen med sjukdomsfenotypen i familjen (Figur 2B), vilket tyder på en möjlig interkromosomal infogningshändelse inom den kritiska regionen.,

Vi utförde tvåfärgade interfas och metafasfluorescens in situ hybridisering (fisk) för att bekräfta införandet i den kinesiska familjen. Den bakteriella konstgjord kromosom (BAC) kloner CTD-2507I18, RP11-55E17, och RP11-671F22 var valda för att täcka de dubbla regionen COL23A1 (MIM 610043) på 5q35.3, FHL1 (MIM 300163) på Xq26.3 och F8 (MIM 300841) på Xq28, respektive (Figur 4A). Den RP11-55E17 och RP11-671F22 BAC DNA-prover var individuellt märkt med SpectrumGreen-dUTP (Abbott Molecular), och CTD-2507I18 DNA var märkt med Cy3-dUTP (GE Healthcare Life Sciences)., Interfaskärnorna och metafaskromosomerna kohybridiserades med ett par Spektrumgreen-dUTP-märkta referenssonder (grön signal) och Cy3-dUTP-märkt testsond (röd signal), motverkad med DAPI och visualiserad av fluorescensmikroskopi., De tvåfärgade fisksignalmönstren som observerades på både interfaskärnor (figur 2c) och metafaskromosomer (figur 2D och figur S2) överensstämde med en interkromosomal infogningshändelse, vilket indikerades av närvaron av röda signaler för COL23A1 på kromosom 5-homologer och på X-kromosomen mellan de gröna signalerna som motsvarar FHL1 på X26.3 och F8 på Xq28 (figur 2D och figur S2).,

Interkromosomala Infogningar medierade av samma Humanspecifika palindrom

(a) schematiskt diagram som visar de två oberoende Infogningar som finns i den aktuella studien. Röda fasta stänger representerar de infogade fragmenten och angivna storlekar motsvarar baspar (bp). Röda linjer visar orienteringen av Infogningar. Positioner för BAC-sonderna som används i TVÅFÄRGSFISK och av RefSeq-generna på motsvarande kromosomala regioner visas.,

(b) schematiskt diagram över 180 bp humanspecifik palindrom med en sammanfattning av de brytpunkter som identifierats i denna studie. Fasta trianglar indikerar infogningsbrytpunkter i de två studiefamiljerna (Kinesiska I rött och mexikanskt i grönt). Jbpcn, junction brytpunkt i den kinesiska familjen; JBPmx, junction brytpunkt i den mexikanska familjen. Öppna trianglar representerar radering brytpunkter i normala individer (Kinesiska I rött, mexikanska i grönt och Yoruban i svart). En svart solid bar representerar LINJEN-1 element som innehåller den proximala JBPcn., Den exakta positionen för JBPcn ges.

(c) schematiskt diagram som visar det lilla humanspecifika palindromet vid Xq27.1 och dess flankeringssekvenser. Den 180 bp palindromiska sekvensen är boxad. En schimpans har två halvor av palindromen men i direkt orientering. Alla andra tre icke-mänskliga primater har bara hälften av palindromen.

alla genomiska positioner motsvarar den mänskliga referenssekvensen i februari 2009 (GRCh37).,

parallellt med de ovan beskrivna CNV-och FISKANALYSERNA genomförde vi målinriktad fångst och MPS i proband genom att använda Roche NimbleGen SeqCap och 454 sekvenseringsteknik. Två egna Sekvens Fånga 385K mänskliga kedjor först konstruerade och tillverkade på Roche NimbleGen, var och en med 385,000 unika SeqCap sonder, som bestäms av SSAHA algoritm, som täcker 88,1 procent av de riktade kritiska området mellan ZLS3 och ZLS10 (chrX: 135,204,482–140,853,096; GRCh37, hg19) (Figur 1E)., Det fångade DNA sekvenserades på ett genomsekvenser FLX-System med långläst GS FLX Titanium series kemi vid Roche 454 Life Sciences. Den resulterande sekvensen läser mappades till hg18 human reference med Gs Reference Mapper-programvaran och uppgick till 555 Mb sekvensdata med cirka 98% mappad tillbaka till den riktade regionen. Ytterligare analys med 454 GS Hänvisning Mapper programvara visade distala insättning korsningen sekvenser (Figur S3), att fastställa brytpunkten inom X-kromosom (chrX: 139,502,951) till centrum av en 180 bp short palindromic sekvens på Xq27.,1, som ligger 82 kb nedströms SOX3 (MIM 313430) (Figur S2 Figur 4A och 4B). Vi använde långväga PCR för att förstärka infognings korsningar. Primers konstruerades från sekvenserna flankerar palindromen vid Xq27. 1 och brytpunkterna på grundval av SNP-arrayen 6.0 genomiska koordinater., Sekvensanalys av de resulterande amplikonerna genom Sanger-sekvensering verifierade den distala korsningen som hittades i den riktade genomiska sekvenseringen (figur 2F), placerade den andra x-kromosombrytpunkten som bildar den proximala infogningskorsningen i mitten av linjen-1-elementet bredvid den lilla palindromen (figur 2E och figur 4B) och indikerade att mutant X-kromosomen hade en direkt införande av ett 125.577 bp-fragment inifrån COL23A1 (figurerna 2E och 2F, figur 4A); dvs der(X)dir ins(X;5)(figur 4a) (figur 4a) Q27.1;Q35.3)., Detta införande visades inträffa samtidigt med en radering av 1263 bp mellan de två X-kromosombrytpunkterna vid Xq27. 1 (figurerna 2E och 2F). I överensstämmelse med qPCR-analysen visade vår junction PCR-analys i familjen specifika fragment av de förväntade storlekarna hos alla drabbade individer, men i ingen av de opåverkade familjemedlemmarna (figur 2G).

upptäckten av införandet medierad av en kort palindromisk sekvens i den kinesiska familjen fick oss att undersöka den ursprungligen rapporterade X-länkade mexikanska CGH-familjen (figur 3a). Användning av SNP Rad 6.,0 för granskning av fyra familjemedlemmar (två drabbade och två opåverkade) för CNVs visade en microduplication av en >278 kb fragment på 4q31 (SNP_A-2053483 att SNP_A-1883747), som omfattar PRMT10 och TMEM184C och omfattar delar av ARHGAP10 (MIM 609746) och EDNRA (MIM 131243), i drabbade medlemmar (Figur 3B och Figur 4A). Vi validerade denna mikroduplicering genom en qPCR-analys (figur 3c) och erhöll brytpunktsinformation genom att använda en liknande korsnings PCR-tillvägagångssätt (figurerna 3D och 3E)., Våra resultat tyder på att de berörda medlemmarna i den Mexikanska familj hade ärvt en muterad X-kromosom med en inverterad införandet av en 300,036 bp fragment från 4q31.22-f31.23 region (Figur 3D och 3E, Figur 4A), det vill säga, der(X)inv ins(X;4)(f27.1;q31.23q31.22). Undersökning av alla tillgängliga familjemedlemmar för införande med hjälp av en korsning PCR test bekräftade segregering av infogningshändelsen med CGH fenotyp (figur 3F)., Mycket intressant var båda de två X-brytpunkterna som identifierades i den mexikanska familjen i mitten av palindromen (chrX: 139,502,951 och 139,502,958) (figurerna 3D och 3e, figur 4B), vilket förstärkte rollen för denna lilla palindrom som medlare vid inledningen av de två Infogningar som identifierats i denna studie.

identifiering av en ärvd Interchromosomal insättning på Xq27.1 i den mexikanska familjen med X-Linked CGH

(a) stamtavla för den fem generationens mexikanska familjen med X-linked CGH., Individer vars DNA var tillgängligt indikeras av”+.”

(b) Kopieringsnummer tillstånd av en 600 kb genomisk region på kromosom 4q31 visar närvaron av en mikroduplicering i en påverkad individ. CN, kopia nummer.

(C) validering av mikroduplikationen genom qPCR. RCN, relativ kopia nummer. Felstaplar representera SD.

(d och E) sekvensanalys av de proximala (d) och distala (E) införings korsningar. Referenssekvenser på xq27.1 och 4q31 anges i rött respektive blått. Den distala korsningen innehåller en 25 bp mikroinsertion.,

(F) PCR-förstärkning av den proximala infogningskorsningen som visar segregering av infogningen med fenotypen.

alla genomiska positioner motsvarar den mänskliga referenssekvensen i februari 2009 (GRCh37).

Vi har identifierat oberoende Infogningar medierade av samma lilla palindrom vid Xq27.1 i två olika familjer som drabbats av X-länkad hypertrichos. Dessutom har fullständig segregering av dessa Infogningar med fenotyperna gett ytterligare stödjande bevis mot deras orsakssamband., För att avgöra om dessa Infogningar var unika för dessa familjer och för att utesluta möjligheten att de representerar normal genomisk variation i befolkningen, screenade vi 740 manliga kontrollpersoner (215 kinesiska, 118 mexikanska och 407 asiatiska indiska) av PCR med hjälp av primers härledda från sekvenserna som flankerar palindromen (tabell S1), och vi fann ingen detekterbar infogning., Dessutom rapporteras inte CNV som omfattar de två identifierade infogade segmenten i den offentliga databasen med Genomvarianter och förekommer inte i 1274 kinesiska kontrollpersoner (1074 från Shanghai och 200 från Hongkong). Tillsammans föreslår våra resultat att palindromemedierade Infogningar är den bakomliggande orsaken till isolerad och syndromisk X-länkad CGH.

palindromiska sekvenser är inte stabila och kan inducera genomiska omarrangemang, inklusive deletioner och återkommande translokationer.16-18 den 180 bp palindromiska sekvensen är endast närvarande hos människor., Den flankeras av en rad-1-upprepning och en LTR-sekvens (figur 4c). Undersökning av den ortologa regionen i chimpgenomet avslöjar palindromets två halvor, men de är i direkt orientering och separeras av LTR-sekvensen. Andra icke-mänskliga primater, inklusive orangutangen, rhesus och marmoset, har bara hälften av palindromen (figur 4C). Dessa resultat tyder på att palindromen är evolutionärt mycket ung., Den ovannämnda PCR-analysen hos kontrollpersoner upptäckte emellertid borttagningar i storlek från 173 bp till 9104 bp hos nio individer (två kinesiska, två mexikanska och fem asiatiska indiska) (tabell S3). Dessutom var en radering av 209 bp uppenbar i en Yoruban individ utsatt för helgenomsekvensering.19 märkbart hade alla dessa tio deletioner en brytpunkt i mitten av palindromen (tabell S3) och därmed raderade hälften av palindromen. Således verkar det som den humanspecifika palindromiska sekvensen vid Xq27.,1 är benägen att bryta och representerar därmed en hotspot för genomiska omarrangemang, inklusive införande.

en interkromosomal infogningshändelse kräver minst tre brottshändelser och är därför inte bara sällsynt men också mer komplex i jämförelse med de vanliga typerna av genomiska omarrangemang (microdeletion, microduplication och terminal translokation). Tidigare studier av mikroskopiskt synliga interkromosomala Infogningar uppskattade incidensen till 1: 80.000 levande födda.,20 men nyligen identifierade högupplösande array-baserade jämförande genomisk hybridisering (aCGH) analys och bekräftande fisk av 18 000 kliniska prover 40 interkromosomala Infogningar (1:500), vilket indikerar att de kanske inte är lika sällsynta som tidigare trodde.12 interkromosomala Infogningar kan producera en sjukdomsfenotyp genom att ändra aktiviteten hos en gen. Om en(a) gen (er) inom insättningen är doskänslig, kan dess uttryck ökas. Infogningshändelsen kan störa en gen och orsaka antingen en förlust eller en förstärkning av funktionen., Avvikande uttryck av en gen kan bero på införandet av en ny sekvens inom eller nära genen på grund av antingen en positionseffekt eller införandet av nya regleringssekvenser. I den spontana dansaren (Dc) musmutanten kan en interkromosomal infogning i den första intron av Tbx10 av ett genomiskt fragment som innehåller P23-promotorn orsaka ektopisk tbx10-uttryck och därigenom producera klyftläpp och platta i homozygoter.,21 genom en kombination av en högupplöst mikroarray-baserad CNV-skanning och riktad genomisk sekvensering kunde vi hitta oberoende patogena Infogningar i X-länkade CGH. De två infogningshändelserna visades vara medierade av samma lilla palindrom som ligger i en 485 kb genökenregion flankerad telomeriskt genom SOX3-kodning av SRY (könsbestämande region Y)-box 3 transkriptionsfaktor (figur 4A)., SOX3 är den mest spännande kandidatgenen eftersom dess 3 ’ slut ligger 82 kb telomer till palindromen och SOX-familjen av transkriptionsfaktorer är bland de viktigaste grupperna av utvecklingsregulatorer. Vi postulerar att de palindromemedierade införanden som identifierats i vår nuvarande studie kan ha infört vävnadsspecifika regulatoriska element och därmed inducerat ektopisk uttryck av SOX3 i hårsäckar (HFs) eller prekursorceller, vilket kan orsaka avvikande mönster av hår och resultera i den onormala fenotypen.,

Mutationer i SOX3 har förknippats med X-bundna psykisk utvecklingsstörning med isolerad brist på tillväxthormon (MIM 300123),22 och också med X-bundna hypopituitarism (MIM 312000).23 Microduplications omfattar SOX3 har hittats i X-länkade hypopituitarism.23 I X-bundna recessiva syndrom hypoparatyreoidism (MIM 307700), ett införande av en ca 340 kb intragenic fragment av SNTG2 (MIM 608715) på 2p25.3 till en Xq27.1 plats 67 kb nedströms SOX3 har identifierats.24 denna infogningshändelse åtföljer en 23-25 kb-radering som inkluderar det humanspecifika palindromet., En positionseffekt på SOX3-uttrycket har föreslagits som den underliggande patogena mekanismen.24 Nyligen, Sutton et al. har rapporterat genomiska omarrangemang, inklusive mikrodupliceringar och en radering i SOX3-regionen, hos tre patienter med XX manlig könsomvandling (MIM 300833) med brytpunkter i sox3-regleringsområdet.25 även om de exakta brytpunkterna för dessa omarrangemang inte är tillgängliga från deras studie, verkar det som om den genomiska regionen som är involverad i de infogningshändelser som rapporterats i vår studie dupliceras hos två av tre rapporterade patienter., De ovan beskrivna patienterna med X-länkad hypopituitarism, X-länkad recessiv hypoparatyreoidism eller XX-manlig sexreversering har inte hypertrichosfenotypen.23-25 dessutom, kvinnor med xq26-q28 deletioner, vilket kan leda till förlust av SOX3, utvecklar för tidigt äggstockssvikt 1 (MIM 311360) men inte hypertrichos.,26-29 tillsammans ger dessa stöd för vår hypotes att X-länkad CGH med eller utan skolios och ryggmärgsbråck resulterar från infogningshändelserna som introducerar nya DNA-reglerande element inom var och en av de infogade sekvenserna, snarare än från skapandet av en ”positionseffekt” genom fysisk separation av genen från dess inneboende reglerande element.

SOX3 är nära relaterat till SOX2 (MIM 184429), genen som kodar för en nyckelregulator för stamceller, men hittills är det inte känt att det uttrycks i HFs., Det har visat sig att Sox2-Uttryckande dermala papillaceller specificerar mus HF-typer och inducerar HF-morfogenes.30,31 med användning av RT-PCR (tabell S1) kunde vi inte upptäcka SOX3 mRNA-uttryck i HFs isolerad från hårbotten hudvävnad donerad av friska individer efter kosmetisk kirurgi eller från ett hudprov taget från den övre armen av proband av den kinesiska familjen (figur S4). Således verkar det rimligt att spekulera om att palindromemedierade Infogningar kan ha framkallat ektopisk SOX3-uttryck i ett tidigt skede av HF-utveckling., Det infogade fragmentet i den kinesiska familjen kan innehålla ytterligare regulatoriska element och därmed leda till ytterligare missbildningar, inklusive skolios. Av en tillfällighet, CNVs på 17q24 nära SOX9 (MIM 608160), den gen som kodar för ett viktig regulator av HF stamceller,32,33 orsaka autosomal-dominerande CGH.5 ytterligare studier krävs för att avgöra om avvikande uttryck för SOX3 eller SOX9 förändrar hårmönstret enligt dessa studier.