PMC (Română)

Text

Congenitale generalizate hipertricoză (CGH) este un genetic și fenotipic grup heterogen de boli rare caracterizate prin vot universal overgrowth de păr. Este principala caracteristică fenotipică a multor sindroame genetice distincte și poate fi moștenită ca o trăsătură dominantă autosomală sau legată de X.,1-5 fenotipul CGH a generat mult interes științific și atenție mediatică, în mare parte datorită fenotipului Păros izbitoare și naturii sale aparent ataviste.6,7 până în prezent, au fost găsite defecte genetice în două forme de CGH autosomal-dominant. Autosomal-dominantă congenitale generalizate hipertricoză pachysandra cu sau fără hiperplazie gingivală (MIM 135400) este asociat cu copy-numărul de variante de copii (Cnv), fie microdeleții sau microduplication, pe cromozomul 17q24 în ambele familiale și cazuri sporadice.,5 Rearanjamente ale cromozomului 8 și o posibilă poziție de efect au fost detectate în hypertrichosis universalis congenita, Ambras tip (MIM 145701).8 Figuera și colab. mapate prima CGH locus la cromozomul Xq24-q27.1 în 1995 într-o mare familie Mexicană separarea X-legate de hipertricoză (MIM 307150).3 ulterior, cartografierea genetică a fost confirmată într-o rudă mexicană cu un sindrom de hipertricoză congenitală legată de X constând din CGH, surditate și anomalii dentare.4 cu toate acestea, mutația de bază rămâne neidentificată.,tulburările genomice sunt o clasă tot mai mare de tulburări umane care sunt cauzate de o rearanjare genomică care ar putea duce la pierderea sau câștigul complet al unei gene sensibile la un efect de dozare sau, alternativ, ar putea perturba integritatea structurală a unei gene.9 Microdeleții și microduplicațiile sunt cel mai frecvent asociate cu tulburările genomice umane.,9-11 un Alt tip de genomică rearanjare, observate mai puțin frecvent, este un interchromosomal de inserție în cazul în care există o intercalare de o parte a unui cromozom într-o altă, nonhomologous cromozom și este, de asemenea, menționată ca un interchromosomal inserțional translocație.12

aplicarea recentă a secvențierii masive paralele (MPS) și analiza CNV de înaltă rezoluție a genomului a dezvăluit rapid baza genetică a multor tulburări rare mendeliene și genomice.,10-14 Aici, vom adăuga X-legate de hipertricoză congenitală sindromul, printre cele mai rare rare condiții, lista acestor tulburări de raportare privind identificarea independent interchromosomal inserții care implică diferite autosomal segmente mediată de același mici palindrom la Xq27.1 în fiecare din cele două X-legate CGH familii din diferite medii etnice.am constatat mai întâi o familie chineză de cinci generații cu un sindrom distinct de CGH, scolioză și spina bifida (figurile 1a și 1b). Familia a avut 11 persoane afectate (figura 1a)., Toți cei patru bărbați afectați disponibili pentru evaluarea fenotipică aveau hipertricoză severă asociată cu scolioza, în timp ce toate femeile afectate aveau doar hipertricoză ușoară, care era în concordanță cu moștenirea legată de X (figurile 1b-1d). Proband, un bărbat în vârstă de 41 de ani, a prezentat, de asemenea, spina bifida ca meningocel cervical și sacral (figura 1C). Celelalte zece persoane afectate nu au prezentat spina bifida., Am colectat probe de sânge de la 19 membri ai familiei participanți (opt afectați, șapte neafectați și patru soți) după obținerea consimțământului informat de la participanți și aprobarea Consiliului de revizuire instituțională a Colegiului Medical din Peking Union. Eșantionarea vilozităților corionice a fost efectuată pentru participantul V1 (figura 1a). ADN-ul Genomic a fost extras prin metode standard., Pentru a determina dacă X-legate de hipertricoză congenitală sindromul mapate la același locus ca raportate anterior în Mexican CGH de familie,3 s-a determinat genotipuri în 17 membri ai familiei la 14 polimorfismul microsateliților loci marker de Xq26.3-q27.2 regiune (Tabelul S1 disponibile on-line), dintre care 11 au fost concepute cu utilizarea de UCSC Genomului Uman Browser-ul. Analiza de legătură în două puncte și calculul scorului LOD au fost efectuate cu programul MLINK al software-ului pachetului de legătură (versiunea 5.2)., Parametrii utilizați în analiza legăturii au fost moștenirea dominantă legată de X, penetrarea completă, o rată de mutație zero, frecvența microsatelită-alelă egală și o frecvență a bolii-alelă de 1 din 10.000. Analiza noastră de legătură în două puncte a produs un scor LOD maxim de 3,91 la θ = 0 pentru cinci markeri (tabelul S2), confirmând legătura genetică cu același locus din familia Chineză. Pe baza haplotipurilor, am observat două evenimente de recombinare, unul în III5 și celălalt în IV2 (figura S1)., În continuare analiza haplotipurilor în aceste două recombinants definite în regiunea critică pentru un interval între ZLS3 și ZLS10, reprezentând o genomice interval de 5.6 Mb conținând 40 RefSeq gene (Figura 1 și Figura S1). Am efectuat amplificarea PCR și secvențiere de toate exoni și lor de însoțire intronic secvențe de aceste gene în proband (Figura 1E; grund de informații la cerere este disponibil), dar nu s-au identificat mutații patogene.,

Fenotipuri și Locus de Distincte X-Legate de Hipertricoză Congenitală Sindromul

(O) Pedigree de cinci generatie de familie cu unsprezece persoanelor afectate. Pentru V1, diagnosticul a fost făcut dintr-o probă de villus corionic. Persoanele al căror ADN a fost disponibil sunt indicate prin”+.”

(B) fotografie a probandului care prezintă CGH sever.

(C) fotografie și imagine RMN care prezintă un meningocel cervical în proband.

(D) imagine cu raze X a probandului care arată scolioza.

(E) diagrama schematică a Xq26.,3-q27.2 arătând genele RefSeq în regiunea critică pentru sindromul hipertricoză congenitală legată de X. O bară albastră solidă reprezintă regiunea critică. Sunt prezentate pozițiile tuturor markerilor genetici utilizați în analiza legăturii.

Pentru a determina dacă X-legate de hipertricoză congenitală sindromul a fost provocat de un necunoscut microdeletion sau microduplication, am efectuat o genome-wide de înaltă rezoluție CNV de scanare în patru afectate persoane (doi masculi si doua femele), folosind Affymetrix Genomului Uman SNP Array 6.,0 conținând peste 906.600 SNP-uri și peste 946.000 de sonde copy-number. ADN-ul Genomic probe de patru afectate persoane (doi bărbați, II9 și III5; și două femei, III3 și IV2) au fost genotipați la CapitalBio Corporation (Beijing, China) cu SNP Array 6.0 în conformitate cu producătorul protocoale. Apelarea genotipului, controlul calității genotipării și identificarea CNV au fost efectuate cu software-ul Affymetrix Genotyping Console 3.0. Apelurile Copy-number-state au fost determinate cu algoritmul Canary încorporat în pachetul Affymetrix Genotyping Console 3.0., Nu am detectat potențial patogene Cnv în regiunea critică, dar a găsit un >121 kb microduplication de COL23A1 locus pe 5q35.3 (CN_143030 să CN_1143071) în toate cele patru persoane (Figura 2A).

Identificarea unui Moștenit Interchromosomal de Inserție la Xq27.1 în Chineză Familie cu un Distinct X-Legate de Hipertricoză Congenitală Sindromul

(O) Copie-numărul de stat de 600 kb regiune genomică pe cromozomul 5q35.3 arată prezența unui microduplication în proband. CN, numărul de copie.,

(B) validarea microduplicării și segregarea acesteia cu fenotipul bolii prin qPCR. RCN, relative copy number. Barele de eroare reprezintă SD.

(C și D) semnale de pește cu două culori pe un nucleu interfazic reprezentativ (C) și cromozomi metafazici tipici (D) care demonstrează evenimentul de inserție. BAC sondele sunt CTD-2507I18 (roșu), RP11-55E17 (verde), și RP11-671F22 (verde). A se vedea figura 4a pentru pozițiile clonelor BAC.

(E și F) analiza secvenței intersecțiilor de inserție proximale (E) și distale (F). Secvențe de referință pe Xq27.1 și 5q35.,3 sunt indicate în roșu și, respectiv, albastru. Joncțiunea proximală conține o microinserție din cromozomul X (negru) și o microinserție de 2 bp (verde) de origine necunoscută.

(G) amplificarea PCR a joncțiunii de inserție distală care arată segregarea inserției cu fenotipul.toate pozițiile genomice corespund secvenței de referință umană din februarie 2009 (GRCh37).

pentru a confirma duplicarea genomică a regiunii 5q35.3, Am proiectat primeri pentru un test cantitativ PCR (qPCR) în timp real folosind Primer Express v2.,0 software (Biosystems aplicate). Am efectuat qPCR așa cum s-a descris anterior.15 numărul relativ de copiere (RCN) al secvențelor țintă a fost determinat prin metoda comparativă ΔΔCT. A ∼RCN de 1,5 ori a fost utilizat pentru duplicare. Experimentele qPCR au fost repetate de trei ori. Grundurile utilizate pentru testele qPCR sunt prezentate în tabelul S1. Nostru qPCR testul a confirmat microduplication și, de asemenea, a arătat plin de segregare a microduplication cu boala fenotip în familie (Figura 2B), sugerând o posibilă interchromosomal de inserție eveniment în regiunea critică.,

am efectuat două culori interfază și metafază fluorescență hibridizare in situ (pește) pentru a confirma inserția în familia Chineză. Bacteriene cromozom artificial (BAC) clone CTD-2507I18, RP11-55E17, și RP11-671F22 au fost selectate pentru a acoperi duplicat regiunea de COL23A1 (MIM 610043) pe 5q35.3, FHL1 (MIM 300163) pe Xq26.3, și F8 (MIM 300841) de pe Xq28, respectiv (Figura 4A). La RP11-55E17 și RP11-671F22 BAC mostre de ADN au fost etichetate individual cu SpectrumGreen-dUTP (Abbott Moleculară), și CTD-2507I18 ADN-ul a fost etichetat cu Cy3-dUTP (GE Healthcare Științele Vieții)., În interfază nuclee și metafază cromozomii au fost cohybridized cu o pereche de SpectrumGreen-dUTP-etichetate de referință sonde (semnal verde) și Cy3-dUTP-etichetate test de sonda (semnal de culoare roșie), counterstained cu DAPI, și vizualizat prin microscopie de fluorescenta., Cele două culori de PEȘTE modele de semnal observat pe ambele interfază nuclee (Figura 2C) și metafaza cromozomii (Figura 2D și Figura S2) au fost în concordanță cu o interchromosomal de inserție eveniment, așa cum este indicat de prezența unor semnale roșii pentru COL23A1 pe cromozomul 5 omologii și pe cromozomul X între verde semnale corespunzătoare FHL1 pe X26.3 și F8 de pe Xq28 (Figura 2D și Figura S2).,

Interchromosomal Inserții Mediată de Același Umane Specifice Palindrom

(A) schema prezintă două independente inserții găsit în studiul de față. Barele solide roșii reprezintă fragmentele inserate, iar dimensiunile indicate corespund perechilor de baze (bp). Liniile roșii afișează orientarea inserțiilor. Sunt prezentate pozițiile sondelor BAC utilizate la peștii cu două culori și ale genelor RefSeq pe regiunile cromozomiale corespunzătoare.,

(B) diagrama schematică a palindromului specific uman de 180 bp cu un rezumat al valorilor critice identificate în studiul de față. Triunghiurile solide indică puncte de întrerupere a inserției în cele două familii de studiu (chineză în roșu și mexicană în verde). JBPcn, punct de întrerupere a joncțiunii în familia Chineză; JBPmx, punct de întrerupere a joncțiunii în familia mexicană. Triunghiurile deschise reprezintă punctele de întrerupere a ștergerii la persoanele normale (chineză în roșu, mexicană în verde și Yoruban în negru). O bară solidă neagră reprezintă elementul LINE-1 care conține jbpcn proximal., Poziția exactă a JBPcn este dată.

(C) diagrama schematică care arată palindromul specific omului la Xq27.1 și secvențele sale de flancare. Secvența palindromică de 180 bp este în cutie. Un cimpanzeu are două jumătăți de palindrom, dar în Orientare directă. Toate celelalte trei primate non-umane au doar o jumătate din palindrom.toate pozițiile genomice corespund secvenței de referință umană din februarie 2009 (GRCh37).,

în paralel cu analizele CNV și FISH descrise mai sus, am efectuat captarea țintită și MPS în proband utilizând tehnologiile Roche NimbleGen SeqCap și 454 Sequencing. Două personalizate Secvență de Captare 385K umane tablouri au fost în primul rând proiectat și fabricat la Roche NimbleGen, fiecare având 385,000 unic SeqCap sonde, așa cum este determinat de SSAHA algoritm, care acoperă 88.1% a vizat regiunea critică între ZLS3 și ZLS10 (chrX: 135,204,482–140,853,096; GRCh37, hg19) (Figura 1E)., ADN-ul capturat a fost secvențiat pe un sistem de secvențiere a genomului FLX cu chimie din seria GS FLX Titanium de lungă durată La Roche 454 Life Sciences. Citirile secvenței rezultate au fost mapate la referința umană hg18 cu software-ul GS Reference Mapper și s-au ridicat la 555 Mb de date de secvență cu aproximativ 98% mapate înapoi în regiunea vizată. Analize suplimentare, cu 454 GS Referință Mapper software a dezvăluit distal de inserție intersecția secvențe (Figura S3), identificarea breakpoint în cromozomul X (chrX: 139,502,951), la centrul de 180 pb scurte secvențe palindromice la Xq27.,1, care este situat la 82 kb aval de SOX3 (MIM 313430) (Figura S2, Figurile 4A și 4B). Am folosit PCR cu rază lungă de acțiune pentru a amplifica joncțiunile de inserție. Primerii au fost proiectați din secvențele care flancează palindromul la Xq27.1 și punctele de întrerupere pe baza coordonatelor genomice SNP Array 6.0., Analiza secvenței de rezultanta ampliconilor de secvențiere Sanger verificate distal de joncțiune găsit în vizat de secvențiere genomică (Figura 2F), plasate celălalt cromozom X breakpoint formează proximal de inserție joncțiune în mijlocul LINIEI-1 element de pe lângă mici palindrom (Figura 2 și Figura 4B), și a indicat că mutant cromozom X au o inserție directă a unui 125,577 bp fragment din cadrul COL23A1 (Figurile 2E și 2F, Figura 4A); de exemplu, der(X)dir ins(X;5)(q27.1;q35.3)., S-a demonstrat că această inserție apare concomitent cu o deleție de 1263 bp între cele două valori critice ale cromozomului X la Xq27.1 (figurile 2e și 2f). În concordanță cu testul qPCR, testul nostru junction PCR din familie a arătat fragmente specifice ale dimensiunilor așteptate la toți indivizii afectați, dar la niciunul dintre membrii familiei neafectați (figura 2G).

descoperirea inserției mediată de o secvență palindromică scurtă în familia chineză ne-a determinat să examinăm familia mexicană CGH raportată inițial (figura 3a). Utilizarea SNP matrice 6.,0 pentru examinarea patru membri ai familiei (doi afectate și două neafectate) pentru Cnv a relevat o microduplication de un >278 kb fragment pe 4q31 (SNP_A-2053483 să SNP_A-1883747), cuprinzând PRMT10 și TMEM184C și care implică părți ale ARHGAP10 (MIM 609746) și EDNRA (MIM 131243), în afectați de membri (Figura 3B și Figura 4A). Am validat această microduplicare printr-un test qPCR (figura 3C) și am obținut informații despre punctul de întrerupere utilizând o abordare PCR de joncțiune similară (figurile 3D și 3e)., Rezultatele noastre sugerat că membrii afectate în familie Mexicană a moștenit un mutant cromozom X cu un inversat inserție de o 300,036 bp fragment din 4q31.22-q31.23 regiune (Figuri 3D și 3E, Figura 4A); de exemplu, der(X)inv ins(X;4)(q27.1;q31.23q31.22). Examinarea tuturor membrilor familiei disponibili pentru inserție cu ajutorul unui test PCR de joncțiune a confirmat segregarea evenimentului inserțional cu fenotipul CGH (figura 3F)., Foarte interesant, ambele X puncte critice identificate în familie Mexicană au fost la centrul de palindrom (chrX: 139,502,951 și 139,502,958) (Figurile 3D și 3E, Figura 4B), consolidând astfel rolul acestei mici palindrom ca un mediator în inițierea a două inserții identificate în acest studiu.

Identificarea unui Moștenit Interchromosomal de Inserție la Xq27.1 în Familie Mexicană cu X-Legate CGH

(O) Pedigree de cinci generații familie Mexicană cu X-legate CGH., Persoanele al căror ADN a fost disponibil sunt indicate prin”+.”

(B) Copie-numărul de stat de 600 kb regiune genomică pe cromozomul 4q31 arată prezența unui microduplication într-o persoană afectată. CN, numărul de copie.

(C) validarea microduplicării de către qPCR. RCN, relative copy number. Barele de eroare reprezintă SD.

(D și E) analiza secvenței intersecțiilor de inserție proximale (D) și distale (e). Secvențele de referință de pe Xq27.1 și 4q31 sunt indicate în roșu și, respectiv, albastru. Joncțiunea distală conține o microinserție de 25 bp.,

(F) amplificarea PCR a joncțiunii de inserție proximală care arată segregarea inserției cu fenotipul.toate pozițiile genomice corespund secvenței de referință umană din februarie 2009 (GRCh37).

am identificat inserții independente mediate de același palindrom mic la Xq27.1 în două familii diferite afectate de hipertricoză legată de X. În plus, segregarea completă a acestor inserții cu fenotipurile a furnizat dovezi suplimentare de susținere față de rolul lor cauzal., Pentru a determina dacă aceste inserții au fost unice pentru aceste familii și pentru a exclude posibilitatea de a lor reprezentând normal genomice variația populației, am proiectat 740 de sex masculin control persoane fizice (215 Chineză, 118 Mexican, și 407 din Asia Indian) prin PCR utilizând primeri derivate din secvențe de flancare palindrom (Tabelul S1), si am gasit nici detectabile de inserție., În plus, cnv-urile care implică cele două segmente inserate identificate nu sunt raportate în baza de date publică a variantelor genomice și nu sunt prezente la 1274 de persoane de control din China (1074 din Shanghai și 200 din Hong Kong). Luate împreună, rezultatele noastre sugerează că inserțiile mediate de palindrom sunt cauza principală a CGH izolat și sindromic legat de X.secvențele palindromice nu sunt stabile și pot induce rearanjări genomice, inclusiv ștergeri și translocații recurente.16-18 secvența palindromică de 180 bp este prezentă numai la om., Este flancat de o repetare a liniei 1 și de o secvență LTR (figura 4C). Examinarea regiunii ortologe din genomul cimpanzeului dezvăluie cele două jumătăți ale palindromului, dar sunt în Orientare directă și sunt separate de secvența LTR. Alte primate neumane, inclusiv urangutanul, rhesusul și marmosetul, au doar o jumătate din palindrom (figura 4c). Aceste rezultate sugerează că palindromul este foarte tânăr din punct de vedere evolutiv., Analiza PCR menționată mai sus la indivizii de control a detectat totuși ștergeri variind de la 173 bp la 9104 bp la nouă indivizi (doi chinezi, doi mexicani și cinci indieni asiatici) (tabelul S3). În plus, o ștergere a 209 bp a fost evidentă la un individ Yoruban supus secvențierii întregului genom.19 în mod evident, toate aceste zece ștergeri aveau un punct de întrerupere în centrul palindromului (tabelul S3), ștergând astfel o jumătate din palindrom. Astfel, se pare că secvența palindromică specifică omului la Xq27.,1 este predispus la rupere și, prin urmare, reprezintă un hotspot pentru rearanjări genomice, inclusiv inserarea.

Un interchromosomal de inserție eveniment necesită cel puțin trei ruperea evenimente și, prin urmare, nu este doar mai rar, dar, de asemenea, mult mai complex în comparație cu cele mai comune tipuri de rearanjamente genomice (microdeletion, microduplication, și borna de translocare). Studiile anterioare ale inserțiilor interchromosomale vizibile microscopic au estimat incidența la 1: 80.000 de nașteri vii.,20 cu toate Acestea, recent, de înaltă rezoluție matrice bazată pe hibridizarea genomică comparativă (aCGH) analiza și de confirmare PEȘTE de 18.000 de eșantioane clinice identificate 40 de interchromosomal inserții (1:500), indicând astfel că acestea nu pot fi la fel de rar cum se credea anterior.12 inserțiile Interchromozomale pot produce un fenotip al bolii prin modificarea activității unei gene. Dacă o genă(gene) din inserție este sensibilă la doză, expresia acesteia poate fi crescută. Evenimentul de inserție poate perturba o genă și poate provoca fie o pierdere, fie o creștere a funcției., Expresia aberantă a unei gene poate rezulta din inserarea unei secvențe noi în interiorul sau în apropierea genei, fie din cauza unui efect de poziție, fie a introducerii unor secvențe noi de reglementare. În spontane Dansatoare (Dc) mouse-ul mutant, un interchromosomal de inserție în primul intron al Tbx10 de un genomice fragment care conține p23 promotor poate provoca ectopice Tbx10 exprimare, producând astfel buza despicat și placă în homozigoți.,21 printr-o combinație de scanare CNV bazată pe microarray de înaltă rezoluție și secvențiere genomică orientată, am reușit să găsim inserții patogene independente în CGH legat de X. Cele două inserție evenimente s-au dovedit a fi mediate de către același mici palindrom, care este situat într-o 485 kb gene-regiune de deșert flancat telomerically de SOX3 codificarea SRY (sex determinarea regiune Y)-cutie 3 factor de transcriere (Figura 4A)., SOX3 este cel mai interesant candidat gene, deoarece ei 3′ end se află 82 kb telomeric la palindrom și SOX familie de factori de transcriere este printre cele mai importante grupuri de dezvoltare de reglementare. Am postulat că palindrom mediate inserții identificate în prezentul nostru studiu ar putea fi introdus țesut-specifice de reglementare elemente și, prin urmare, induse de sarcina ectopica expresie a SOX3 în foliculii de par (HFs) sau celule precursoare, care ar putea duce aberante structurare a părului și duce la fenotip anormal.,

Mutații în SOX3 au fost asociate cu X-legate de retard mental izolate cu deficit de hormon de creștere (MIM 300123),22 și, de asemenea, cu X-legate de hipopituitarism (MIM 312000).23 Microduplicații care cuprind SOX3 au fost găsite în hipopituitarismul legat de X.23 În X-linkat recesiv hipoparatiroidism (MIM 307700), o inserție de aproximativ 340 kb intragenic fragment de SNTG2 (MIM 608715) pe 2p25.3 într-o Xq27.1 site-ul 67 kb aval de SOX3 a fost identificat.24 acest eveniment de inserție însoțește o ștergere de 23-25 kb care include palindromul specific omului., Un efect de poziție asupra expresiei SOX3 a fost sugerat ca mecanism patogen subiacent.24 recent, Sutton și colab. au raportat rearanjamente genomice, inclusiv microduplications și o deleție în SOX3 regiune, în trei pacienți cu XX de sex masculin inversare (MIM 300833) cu puncte de întrerupere în SOX3 de reglementare regiune.25 deși punctele de întrerupere precise ale acestor rearanjări nu sunt disponibile din studiul lor, se pare că regiunea genomică implicată în evenimentele de inserție raportate în studiul nostru este duplicată la doi din cei trei pacienți raportați., Pacienții descriși mai sus cu hipopituitarism legat de X, hipoparatiroidism recesiv legat de X sau inversarea sexului masculin XX nu au fenotipul hipertrichozei.23-25 în Plus, femeile cu Xq26-q28 deleții, care poate duce la o pierdere de SOX3, dezvolta prematur ovar eșec 1 (MIM 311360) dar nu hipertricoză.,26-29 Împreună, acestea oferă suport pentru ipoteza noastră că X-legate CGH cu sau fără scolioză și spina bifida rezultate din introducerea evenimente introducerea roman ADN elemente normative în fiecare dintre secvențele inserate, mai degrabă decât de crearea unei „efectul poziției” prin separarea fizică a genei sale intrinseci elemente normative.

SOX3 este strâns legată de SOX2 (MIM 184429), gena care codifică un regulator cheie pentru celulele stem, dar până în prezent, nu este cunoscut a fi exprimat în HFs., S-a demonstrat că celulele papilelor dermice care exprimă Sox2 specifică tipurile de HF de șoarece și induc morfogeneza HF.30,31 cu utilizarea RT-PCR (tabelul S1), nu am putut detecta expresia ARNm SOX3 în HFs izolată din țesutul pielii scalpului donat de persoane sănătoase după o intervenție chirurgicală cosmetică sau dintr-un specimen de piele prelevat din brațul superior al probandului familiei Chineze (figura S4). Astfel, pare rezonabil să se speculeze că inserțiile mediate de palindrom ar fi putut induce expresia ectopică SOX3 într-un stadiu incipient al dezvoltării HF., Fragmentul introdus în familia chineză ar putea conține elemente de reglementare suplimentare și, astfel, poate duce la malformații suplimentare, inclusiv scolioză. Întâmplător, Cnv pe 17q24 lângă SOX9 (MIM 608160), gena care codifică un element esențial regulator de HF celule stem,32,33 provoca autosomal-dominantă CGH.5 sunt necesare studii Suplimentare pentru a determina dacă aberante expresie a SOX3 sau SOX9 modifică tiparul de păr ca este implicat de aceste studii.