PMC (Nederlands)

hoofdtekst

congenitale gegeneraliseerde hypertrichosis (CGH) is een genetisch en fenotypisch heterogene groep van zeldzame aandoeningen die wordt gekarakteriseerd door universele haargroei. Het is de belangrijkste fenotypische eigenschap van vele verschillende genetische syndromen en kan als autosomal of X-verbonden dominante eigenschap worden geërfd.,1-5 het CGH-fenotype heeft veel wetenschappelijke belangstelling en media-aandacht gekregen, voornamelijk vanwege het opvallende harige fenotype en zijn ogenschijnlijk atavistische aard.6,7 tot op heden zijn genetische defecten gevonden in twee vormen van autosomaal-dominant CGH. Autosomaal-dominante congenitale gegeneraliseerde hypertrichose terminalis met of zonder tandvleeshyperplasie (MIM 135400) wordt geassocieerd met copy-number variaties (CNVs), ofwel microdeleties of microduplicatie, op chromosoom 17q24 in zowel familiale als sporadische gevallen.,5 herschikkingen van chromosoom 8 en een mogelijk positie-effect zijn gedetecteerd in hypertrichosis universalis congenita, Ambras type (MIM 145701).8 Figuera et al. bracht de eerste locus van CGH aan chromosoom Xq24-q27. 1 in 1995 in een grote Mexicaanse familie in kaart die X-verbonden hypertrichosis scheiden (MIM 307150).3 Vervolgens werd de genetische mapping bevestigd in een Mexicaanse verwante met een X-gebonden congenitale hypertrichosis syndroom bestaande uit CGH, doofheid, en tandheelkundige anomalieën.4 de onderliggende mutatie blijft echter onbekend.,

genomische aandoeningen zijn een groeiende klasse van menselijke aandoeningen die worden veroorzaakt door een genomische herschikking die zou kunnen leiden tot het volledige verlies of winst van een gen(gen) dat (die) gevoelig is (zijn) voor een doseringseffect of, als alternatief, de structurele integriteit van een gen zou kunnen verstoren.9 Microdeletions en microduplications worden het vaakst geassocieerd met menselijke genomic wanorde.,9-11 een ander type van genomic herschikking, minder vaak gezien, is een interchromosomal insertion waar er een intercalatie van een deel van een chromosoom in een ander, niet-homologe chromosoom is en ook als interchromosomal insertional translocation wordt bedoeld.De recente toepassing van massively parallel sequencing (MPS) en high-resolution genoombrede CNV-analyse heeft de genetische basis van vele zeldzame Mendeliaanse en genomische stoornissen snel ontrafeld.,10-14 hier voegen we X-gebonden congenitale hypertrichosesyndroom, onder de zeldzaamste van de zeldzame aandoeningen, toe aan de lijst van deze aandoeningen door rapportage over de identificatie van onafhankelijke interchromosomale inserties met verschillende autosomale segmenten gemedieerd door hetzelfde kleine palindroom op Xq27.1 in elk van twee X-gebonden CGH families van verschillende etnische achtergronden.

we stelden eerst een Vijfgeneratie Chinese familie vast met een duidelijk syndroom van CGH, scoliose en spina bifida (figuren 1A en 1B). De familie had 11 getroffen individuen (figuur 1A)., Alle vier de aangetaste mannetjes die beschikbaar waren voor fenotypische evaluatie hadden ernstige hypertrichose geassocieerd met scoliose, terwijl alle aangetaste vrouwtjes slechts lichte hypertrichose hadden, wat consistent was met X-gerelateerde overerving (figuren 1B–1D). De proband, een 41-jarige man, had ook spina bifida die zich voordeed als cervicale en sacrale meningoceles (figuur 1C). De andere tien getroffen individuen vertoonden geen spina bifida., We verzamelden bloedmonsters van 19 deelnemende familieleden (acht getroffen, zeven onaangetast, en vier echtgenoten) na het verkrijgen van geà nformeerde toestemming van de deelnemers en goedkeuring van de Peking Union Medical College institutional review board. Chorionic villus sampling werd uitgevoerd voor deelnemer V1 (figuur 1A). Genomic DNA werd gehaald via standaardmethodes., Om te bepalen of het X-linked congenitale hypertrichosis syndroom in kaart gebracht aan dezelfde locus als eerder gemeld in de Mexicaanse CGH familie,3 We bepaalden genotypes in 17 familieleden op 14 polymorfe microsatellite marker loci uit de xq26.3-q27.2 Regio (tabel S1 online beschikbaar), 11 van die werden ontworpen met behulp van de UCSC Human Genome Browser. Twee-punts linkage analyse en LOD score berekening werden uitgevoerd met het MLINK programma van de LINKAGE pakket software (Versie 5.2)., De parameters die werden gebruikt in de linkage analyse waren X-gebonden dominante overerving, volledige penetrantie, een mutatiesnelheid van nul, gelijke microsatelliet-allelfrequentie en een ziekte-allelfrequentie van 1 op de 10.000. Onze twee-punts linkage analyse produceerde een maximale LOD score van 3,91 bij θ = 0 voor vijf markers( tabel S2), bevestiging van genetische koppeling aan dezelfde locus in de Chinese familie. Op basis van de haplotypes hebben we twee recombinatiegebeurtenissen waargenomen, één in III5 en de andere in IV2 (figuur S1)., Verdere haplotypeanalyse in deze twee recombinanten definieerde het kritieke gebied tot een interval tussen ZLS3 en ZLS10, die een genomisch interval van 5,6 Mb voorstelt dat 40 RefSeq genen bevat (figuur 1E en figuur S1). We voerden PCR amplificatie en sequencing uit van alle exons en hun flankerende intronische sequenties voor deze genen in de proband (figuur 1E; primer informatie is beschikbaar op aanvraag) maar identificeerden geen pathogene mutatie.,

fenotypen en genetische Locus van een verschillend X-gebonden congenitaal Hypertrichosesyndroom

(a) stamboom van de Vijfgeneratie Chinese familie met elf getroffen individuen. Voor V1, werd de diagnose gesteld van een chorionic villus steekproef. Personen van wie het DNA beschikbaar was, worden aangeduid met”+.”

(B)Foto van de proband met ernstige CGH.

(C) Foto-en MRI-afbeelding van een cervicale meningocele in de proband.

(D) röntgenbeeld van de proband met scoliose.

(E) schema van Xq26.,3-q27.2 toont de RefSeq genen in het kritieke gebied voor het X-gebonden congenitale hypertrichosis syndroom. Een stevige blauwe balk vertegenwoordigt het kritieke gebied. De posities van alle genetische die tellers in verbindingsanalyse worden gebruikt worden getoond.

om te bepalen of het X-gebonden congenitale hypertrichosesyndroom werd veroorzaakt door een onbekende microdeletie of microduplicatie, hebben we een GENOOMBREDE CNV-scan met hoge resolutie uitgevoerd bij vier getroffen individuen (twee mannen en twee vrouwen), met behulp van de Affymetrix Genoombrede Humane SNP Array 6.,0 met meer dan 906.600 SNPs en meer dan 946.000 kopieernummersondes. Genomische DNA monsters van vier getroffen individuen (twee mannen, II9 en III5; en twee vrouwen, III3 en IV2) werden genotypeerd op de CapitalBio Corporation (Beijing, China) met de SNP Array 6.0 in overeenstemming met de protocollen van de fabrikant. Genotype calling, genotyping quality control en CNV identificatie werden uitgevoerd met de Affymetrix Genotyping Console 3.0 software. Copy-number-state gesprekken werden bepaald met de Canary algoritme ingebed in de Affymetrix Genotyping Console 3.0 pakket., We hebben geen potentieel pathogene CNV ‘ s in het kritieke gebied gedetecteerd, maar vonden een >121 kb microduplicatie van de col23a1 locus op 5q35.3 (CN_143030 tot CN_1143071) bij alle vier de individuen (figuur 2A).

om de genomische duplicatie van de 5q35.3 regio te bevestigen, ontwierpen we primers voor een real-time kwantitatieve PCR (qPCR) assay met behulp van de Primer Express v2.,0 software (Toegepaste Biosystemen). We voerden qPCR uit zoals eerder beschreven.15 het relatieve kopieergetal (RCN) van de doelsequenties werd bepaald met de vergelijkende ΔΔCT-methode. Een 1.5 1,5-voudige RCN werd gebruikt voor duplicatie. De qPCR experimenten werden drie keer herhaald. De inleidingen die voor de qPCR analyses worden gebruikt worden gegeven in lijst S1. Onze qPCR-analyse bevestigde de microduplicatie en toonde ook volledige segregatie van de microduplicatie met het ziektefenotype in de familie (figuur 2B), wat een mogelijke interchromosomale insertiegebeurtenis binnen het kritieke gebied suggereert.,

we hebben tweekleurige interfase en metafase fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) uitgevoerd om de insertie in de Chinese familie te bevestigen. De bacteriële kunstmatige chromosoom (BAC) klonen CTD-2507I18, RP11-55E17, en RP11-671F22 werden geselecteerd om het gedupliceerde gebied van COL23A1 (MIM 610043) op 5q35.3, fhl1 (MIM 300163) op Xq26.3, en F8 (MIM 300841) op Xq28, respectievelijk te dekken (figuur 4A). De rp11-55E17 en RP11-671F22 BAC DNA monsters werden individueel geëtiketteerd met SpectrumGreen-dUTP (Abbott Molecular), en CTD-2507I18 DNA werd geëtiketteerd met Cy3-dUTP (GE Healthcare Life Sciences)., De interphase kernen en metafase chromosomen werden cohybridized met een paar SpectrumGreen-dUTP-geëtiketteerde referentiesondes (groen signaal) en Cy3-dUTP-geëtiketteerde testsondes (rood signaal), counterstained met DAPI, en gevisualiseerd door fluorescentiemicroscopie., De tweekleurige FISH-signaalpatronen die werden waargenomen op zowel interfasekkernen (figuur 2C) als metafasechromosomen (figuur 2D en figuur S2) kwamen overeen met een interchromosomale insertie, zoals blijkt uit de aanwezigheid van rode signalen voor COL23A1 op chromosoom 5-homologen en op het X-chromosoom tussen de groene signalen die corresponderen met FHL1 op X26.3 en F8 op Xq28 (figuur 2D en figuur S2).,

Interchromosomale inserties gemedieerd door hetzelfde humaan-specifieke palindroom

(A) schematische weergave van de twee onafhankelijke inserties gevonden in dit onderzoek. Rode vaste staven vertegenwoordigen de ingevoegde fragmenten, en aangegeven maten komen overeen met basenparen (bp). Rode lijnen geven de oriëntatie van inserties weer. De posities van de BAC-sondes die in tweekleurige vissen worden gebruikt en van de RefSeq-genen op de overeenkomstige chromosomale gebieden worden getoond.,

(B) schematisch schema van het 180 bp humaan-specifieke palindroom met een samenvatting van de breekpunten die in dit onderzoek zijn geïdentificeerd. Vaste driehoeken geven insertie breekpunten aan in de twee studiefamilies (Chinees in rood en Mexicaans in groen). JBPcn, junction breakpoint in de Chinese familie; JBPmx, junction breakpoint in de Mexicaanse familie. Open driehoeken vertegenwoordigen de deletie breekpunten in normale individuen (Chinees in rood, Mexicaans in groen, en Yoruban in zwart). Een zwarte massieve balk vertegenwoordigt het Lijn-1 element dat de proximale JBPcn bevat., De precieze positie van de JBPcn wordt gegeven.

(C) schematische weergave van het kleine mensspecifieke palindroom op Xq27.1 en zijn flankerende sequenties. De 180 bp palindromische sequentie is verpakt. Een chimpansee heeft twee helften van het palindroom maar in directe oriëntatie. Alle andere drie niet-menselijke primaten hebben slechts de helft van het palindroom.

alle genomische posities komen overeen met de menselijke referentiesequentie van februari 2009 (GRCh37).,

parallel met de hierboven beschreven CNV-en FISH-analyses hebben we doelgerichte vangst en MPS in de proband uitgevoerd met behulp van de Roche NimbleGen SeqCap en 454 Sequencingtechnologieën. Twee aangepaste sequence Capture 385K menselijke arrays werden voor het eerst ontworpen en vervaardigd bij Roche NimbleGen, elk met 385.000 unieke seqcap–sondes, zoals bepaald door het ssaha-algoritme, die 88,1% van de beoogde kritieke regio tussen ZLS3 en ZLS10 beslaan (chrX: 135,204,482-140,853,096; GRCh37, hg19) (figuur 1E)., Gevangen DNA werd gesequenced op een systeem van de Genoomsequencer FLX met lang-gelezen GS FLX-de chemie van de Titaniumreeks bij Roche 454 het levenswetenschappen. De resulterende opeenvolgingslezingen werden in kaart gebracht aan de menselijke verwijzing van hg18 met de GS-Verwijzingssoftware en bedroegen 555 Mb van opeenvolgingsgegevens met ongeveer 98% terug in kaart gebracht aan het gerichte gebied. Verdere analyse met de 454 GS Reference Mapper software onthulde de distale insertion junction sequenties (figuur S3), waarbij het breekpunt binnen het X chromosoom (chrX: 139,502,951) naar het centrum van een 180 bp korte palindromische sequentie op Xq27.,1, dat zich 82 kb stroomafwaarts van SOX3 bevindt (MIM 313430) (figuur S2, figuren 4A en 4B). We gebruikten PCR op lange afstand om de invoegverbindingen te versterken. Primers werden ontworpen vanuit de sequenties die het palindroom flankeren op Xq27. 1 en de breekpunten op basis van de SNP Array 6.0 genomische coördinaten., Sequentie-analyse van de resulterende amplicons door Sanger sequencing gecontroleerd de distale knooppunt in de beoogde genome sequencing (Figuur 2F), geplaatst van het andere X-chromosoom breekpunt vormen van de proximale inbrengen kruising in het midden van de LIJN-1 element naast de kleine palindroom (Figuur 2E en Figuur 4B), en aangegeven dat de mutant X-chromosoom had een directe inbrengen van een 125,577 bp fragment uit binnen COL23A1 (Cijfers 2E en 2F, Figuur 4A), dat wil zeggen, der(X)dir-ins(X;5)(q27.1;v35.3)., Deze insertie bleek gelijktijdig te gebeuren met een deletie van 1263 bp tussen de twee X-chromosoombreukpunten bij Xq27.1 (figuren 2E en 2F). Consistent met de qPCR-analyse, toonde onze junction PCR-analyse in de familie specifieke fragmenten van de verwachte grootte in alle getroffen individuen, maar in geen van de onaangetaste familieleden (figuur 2G).

De ontdekking van de insertie gemedieerd door een korte palindromische sequentie in de Chinese familie bracht ons ertoe de oorspronkelijk gerapporteerde X-gebonden Mexicaanse CGH familie te onderzoeken (figuur 3A). Gebruik van de SNP Array 6.,0 voor het onderzoek van vier familieleden (twee getroffen en twee onaangetast) voor CNV ‘ s bleek een microduplicatie van een >278 kb fragment op 4q31 (SNP_A-2053483 tot SNP_A-1883747), omvat PRMT10 en TMEM184C en betrokken delen van ARHGAP10 (MIM 609746) en EDNRA (MIM 131243), in getroffen leden (figuur 3B en figuur 4A). We hebben deze microduplicatie gevalideerd met een qPCR-assay (figuur 3C) en hebben breekpuntinformatie verkregen met behulp van een soortgelijke junction PCR-benadering (figuren 3D en 3E)., Onze resultaten suggereerden dat de getroffen leden in de Mexicaanse familie een mutant X chromosoom met een omgekeerde invoeging van een 300.036 BP fragment van de regio 4q31.22-q31.23 (figuren 3D en 3E, figuur 4A) hadden geërfd; d.w.z., der(X)inv ins(X;4)(q27.1;q31.23q31.22). Onderzoek van alle beschikbare familieleden voor de insertie met behulp van een junctie-PCR-test bevestigde segregatie van de insertie met het CGH-fenotype (figuur 3F)., Zeer interessant, beide van de twee X breekpunten geïdentificeerd in de Mexicaanse familie waren in het centrum van het palindroom (chrX: 139.502.951 en 139.502.958) (figuren 3D en 3E, figuur 4B), waardoor de rol van dit kleine palindroom als een bemiddelaar in de initiatie van de twee inserties geïdentificeerd in deze studie.

Identificatie van een erfelijke Interchromosomale insertie op Xq27.1 in de Mexicaanse familie met X-Linked CGH

(a) stamboom van de vijf-generatie Mexicaanse familie met X-linked CGH., Personen van wie het DNA beschikbaar was, worden aangeduid met”+.”

(B) Copy-number state of a 600 kb genomic region on chromosome 4q31 showing the presence of a microduplicatie in an affected individual. CN, kopieernummer.

(C) validatie van de microduplicatie door qPCR. RCN, relatief kopieernummer. Foutbalken staan voor SD.

(D en E) Sequentieanalyse van de proximale (D) en distale (E) invoegverbindingen. Referentiesequenties op Xq27. 1 en 4q31 zijn aangegeven in respectievelijk rood en blauw. De distale verbinding bevat een 25 bp micro-insertie.,

(F) PCR-amplificatie van de proximale insertie junction die segregatie van de insertie met het fenotype laat zien.

alle genomische posities komen overeen met de menselijke referentiesequentie van februari 2009 (GRCh37).

we hebben onafhankelijke inserties geïdentificeerd die gemedieerd worden door hetzelfde kleine palindroom op Xq27.1 in twee verschillende families met X-gebonden hypertrichose. Bovendien heeft volledige segregatie van deze inserties met de fenotypen extra ondersteunend bewijs geleverd voor hun causale rol., Om te bepalen of deze inserties uniek waren voor deze families en om de mogelijkheid uit te sluiten dat ze normale genomische variatie in de populatie vertegenwoordigen, screenden we 740 mannelijke controlepersonen (215 Chinese, 118 Mexicaanse en 407 Aziatische Indische) door PCR met behulp van primers afgeleid van de sequenties die het palindroom flankeren (tabel S1), en we vonden geen detecteerbare insertie., Bovendien worden CNV ‘ s met betrekking tot de twee geïdentificeerde ingevoegde segmenten niet gerapporteerd in de openbare Database van genomische varianten en zijn ze niet aanwezig bij 1274 Chinese controlepersonen (1074 uit Shanghai en 200 uit Hongkong). Alles bij elkaar genomen suggereren onze resultaten dat de palindroom-gemedieerde inserties de onderliggende oorzaak zijn voor geà soleerd en syndromisch X-gebonden CGH.

palindromische sequenties zijn niet stabiel en kunnen genomische herschikkingen induceren, waaronder deleties en terugkerende translocaties.16-18 de 180 bp palindromische sequentie is alleen aanwezig bij mensen., Het wordt geflankeerd door een regel-1 herhaling en een LTR sequentie (figuur 4C). Onderzoek van het orthologe gebied in het chimp genoom onthult de twee helften van het palindroom, maar ze zijn in directe oriëntatie en worden gescheiden door de LTR-sequentie. Andere niet-menselijke primaten, waaronder de orang-oetan, rhesus en marmoset, hebben slechts de helft van het palindroom (figuur 4C). Deze resultaten suggereren dat het palindroom evolutionair erg jong is., De bovengenoemde PCR-analyse in controlepersonen heeft, echter, deleties ontdekt die in grootte van 173 bp aan 9104 bp in negen individuen (twee Chinees, twee Mexicaans, en vijf Aziatisch Indiaas) variëren (tabel S3). Bovendien was een schrapping van 209 bp duidelijk in een Yoruban individu onderworpen aan het geheel-genoom rangschikken.19 al deze tien verwijderingen hadden duidelijk één breekpunt in het midden van het palindroom (tabel S3), waardoor de helft van het palindroom werd verwijderd. Zo blijkt dat de mens-specifieke palindromische sequentie op Xq27.,1 is naar voren gebogen aan breuk en, vandaar, vertegenwoordigt een hotspot voor genomic herschikkingen, met inbegrip van toevoeging.

een interchromosomale insertie-gebeurtenis vereist ten minste drie breekgebeurtenissen en is daarom niet alleen zeldzamer, maar ook complexer in vergelijking met de gangbare typen genomische herschikkingen (microdeletie, microduplicatie en terminale translocatie). Eerdere studies van microscopisch zichtbare interchromosomale inserties schatten de incidentie op 1: 80.000 levendgeborenen.,20 echter, onlangs, high-resolution array-based comparative genomic hybridization (aCGH) analyse en bevestigende vissen van 18.000 klinische monsters geïdentificeerd 40 interchromosomale inserties (1:500), wat erop wijst dat ze misschien niet zo zeldzaam als eerder gedacht.12 Interchromosomale inserties kunnen een ziektefenotype produceren door de activiteit van een gen te veranderen. Als een gen binnen de insertie dosisgevoelig is, kan de expressie ervan worden verhoogd. De insertiegebeurtenis kan een gen verstoren en een verlies of een aanwinst van functie veroorzaken., De afwijkende uitdrukking van een gen kan van toevoeging van een nieuwe opeenvolging binnen of dichtbij het gen wegens of een positieeffect of de introductie van nieuwe regelgevende opeenvolgingen resulteren. In de spontane danser (Dc) muismutant kan een interchromosomale insertie in het eerste intron van Tbx10 van een genomisch fragment dat de P23-promotor bevat ectopische tbx10-expressie veroorzaken, waardoor gespleten lip en plaat in homozygoten ontstaan.,21 door een combinatie van een high-resolution microarray-gebaseerd CNV-aftasten en gerichte genomic het rangschikken, konden wij onafhankelijke pathogene inserties in X-verbonden CGH vinden. De twee insertiegebeurtenissen bleken te worden gemedieerd door hetzelfde kleine palindroom dat zich bevindt in een 485 kb gen-woestijngebied geflankeerd telomerisch door SOX3 coderen van de SRY (geslachtsbepalende regio Y)-box 3 transcriptiefactor (figuur 4A)., SOX3 is het meest intrigerende kandidaat-gen omdat zijn 3 ‘ einde 82 kb telomeer aan het palindroom ligt en de SOX familie van transcriptiefactoren is een van de belangrijkste groepen van ontwikkelingsregulatoren. We stellen dat de palindroom-gemedieerde inserties geïdentificeerd in onze huidige studie weefsel-specifieke regulerende elementen zou kunnen hebben geïntroduceerd en dus induceerde ectopische expressie van SOX3 in haarfollikels (HFs) of precursor cellen, die afwijkende patronen van haar kunnen veroorzaken en resulteren in het abnormale fenotype.,

mutaties in SOX3 zijn geassocieerd met X-gebonden mentale retardatie met geïsoleerde groeihormoondeficiëntie (MIM 300123),22 en ook met X-gebonden hypopituïtarisme (MIM 312000).23 Microduplicaties die SOX3 omvatten zijn gevonden in X-verbonden hypopituïtarisme.23 bij X-gebonden recessieve hypoparathyreoïdie (MIM 307700) is een insertie van ongeveer 340 kb intragene fragment van SNTG2 (MIM 608715) op 2p25.3 geïdentificeerd in een xq27.1 locatie 67 kb stroomafwaarts van SOX3.24 Dit insertie-evenement gaat gepaard met een verwijdering van 23-25 kb, inclusief het menselijk-specifieke palindroom., Een positie effect op sox3 expressie is gesuggereerd als het onderliggende pathogene mechanisme.24 onlangs, Sutton et al. genomische herschikkingen, waaronder microduplicaties en deletie in het SOX3-gebied, hebben gemeld bij drie patiënten met XX mannelijke geslachtsomkering (MIM 300833) met breekpunten in het sox3-reguleringsgebied.Hoewel de precieze breekpunten van deze herschikkingen niet beschikbaar zijn uit hun studie, lijkt het erop dat het genomische gebied dat betrokken is bij de insertiegebeurtenissen die in onze studie zijn gerapporteerd, wordt gedupliceerd bij twee van de drie gerapporteerde patiënten., De hierboven beschreven patiënten met X-gebonden hypopituïtarisme, X-gebonden recessieve hypoparathyreoïdie of XX mannelijke geslachtsomkering hebben niet het hypertrichosisfenotype.23-25 bovendien ontwikkelen wijfjes met xq26-q28 deleties, wat kan resulteren in een verlies van SOX3, voortijdig ovariumfalen 1 (MIM 311360) maar niet hypertrichose.,26-29 samen bieden deze ondersteuning voor onze hypothese dat X-verbonden CGH met of zonder scoliose en spina bifida het resultaat is van de insertiegebeurtenissen die nieuwe DNA-regulerende elementen introduceren binnen elk van de ingevoegde sequenties, in plaats van van de creatie van een “positie-effect” door fysieke scheiding van het gen van zijn intrinsieke regulerende elementen.

SOX3 is nauw verwant aan SOX2 (MIM 184429), het gen dat codeert voor een belangrijke regulator voor stamcellen, maar tot op heden is niet bekend dat het wordt uitgedrukt in HFs., Er is aangetoond dat de huidpapillacellen met Sox2-expressie muizen HF-typen specificeren en Hf-morfogenese induceren.30,31 met gebruik van RT-PCR( tabel S1), konden we geen sox3 mRNA-expressie detecteren in HFS geïsoleerd van scalp huidweefsel gedoneerd door gezonde personen na cosmetische chirurgie of van een huidspecimen uit de bovenarm van de proband van de Chinese familie (figuur S4). Het lijkt dus redelijk om te speculeren dat de palindroom-gemedieerde inserties mogelijk ectopische sox3-expressie hebben veroorzaakt in een vroeg stadium van HF-ontwikkeling., Het ingevoegde fragment in de Chinese familie kan extra regulerende elementen bevatten en dus leiden tot extra misvormingen, waaronder scoliose. Toevallig veroorzaken CNVs op 17q24 in de buurt van SOX9 (MIM 608160), het gen dat codeert voor een essentiële regulator van HF stamcellen,32,33 autosomaal-dominante CGH.5 verdere studies zijn vereist om te bepalen of afwijkende expressie van SOX3 of SOX9 het patroon van haar verandert zoals betrokken bij deze studies.