Recensione
Nessun altro farmaco è stato più intimamente associato nella mente sia dei medici che dei pazienti con tranquillizzazione rapida rispetto all’aloperidolo. È un agente antipsicotico tipico ad alta potenza della classe butirrofenone, che esercita i suoi effetti principalmente attraverso l’antagonismo dei recettori della dopamina D2. Non è affatto selettivo e può anche legarsi ad altri recettori nel sistema nervoso centrale (SNC), compresi i recettori a1 adrenergici e sigma ., I suoi effetti sono stati accuratamente documentati in letteratura. È disponibile sia nelle formulazioni orali che parenterali (progettate per la somministrazione intramuscolare (IM), sebbene sia possibile anche la somministrazione endovenosa (IV)). Quando somministrato per via orale, gli effetti sono evidenti entro un’ora, mentre sono necessari 10-15 minuti per l’inizio dell’azione dopo la somministrazione IM. Per questo motivo, la via IM è preferita nell’ambito della tranquillizzazione rapida .,
Si presume che l’aloperidolo induca uno stato di tranquillità senza causare sedazione significativa o disfunzione cognitiva, simile ad altri farmaci antipsicotici tipici ad alta potenza. I suoi effetti psicologici sono complessi e, sebbene siano stati oggetto di studi approfonditi, devono ancora essere completamente chiariti. Nonostante sia un antipsicotico di prima generazione, ci sono numerosi vantaggi che favoriscono l’utilizzo di aloperidolo invece dei nuovi agenti atipici in determinate circostanze., È importante notare che il farmaco è stato solo raramente associato a effetti collaterali diversi dai sintomi extrapiramidali indipendentemente dalla dose e un sovradosaggio è raramente pericoloso per la vita. Non ha effetti emodinamici significativi e solo raramente influisce sulla pressione sanguigna e sulla contrattilità miocardica. A differenza di altri farmaci sedativi (compresi antipsicotici meno potenti) non causa depressione respiratoria. Tuttavia, può prolungare l’intervallo QT, portando ad aritmie pericolose per la vita ., Questo effetto, tuttavia, non è unico per aloperidolo, ed è stato più fortemente associato con altri farmaci antipsicotici, tra cui tioridazina, ziprasidone, e risperidone. Può anche abbassare la soglia convulsiva, sebbene questo effetto indesiderato sia anche più intimamente associato ad altri antipsicotici, come clozapina, tioridazina e olanzapina. Come tutti gli antipsicotici, il suo uso può portare allo sviluppo della sindrome neurolettica maligna pericolosa per la vita, che è caratterizzata da rigidità muscolare, iperpiressia e stato mentale alterato .,
Sfortunatamente, l’aloperidolo non è ben tollerato e i pazienti possono lamentare una sensazione soggettiva di disforia o irrequietezza interiore (acatisia). Il farmaco satura i recettori D2 anche a dosaggi molto bassi, quindi i suoi effetti non sono dose-dipendenti . Tuttavia, l’aumento della dose sembra aumentare notevolmente l’incidenza di effetti indesiderati extrapiramidali. Il più comune di questi, in un ambiente di cura acuta, è distonia acuta (spasmo sostenuto, spesso doloroso di un gruppo di muscoli), che può presentarsi come crisi oculogirica, opistotono o torcicollo spastico., Ciò può verificarsi anche nei primi minuti dopo la somministrazione e deve essere prontamente trattato con la somministrazione parenterale di un anticolinergico come benztropina, difenidramina o prometazina . Alcuni medici di routine co-amministrare aloperidolo con un anticolinergico nella cura acuta impostando il prevenire l’incidenza di distonia. L’acatisia è un altro grave effetto collaterale che si manifesta come incapacità di stare fermi o come sensazione soggettiva di irrequietezza., La prima presentazione è tipica dei pazienti che sono stati esposti al farmaco per alcuni giorni o settimane, mentre il secondo può verificarsi anche dopo la somministrazione di una singola dose. Non è chiaro se gli anticolinergici siano efficaci per la risoluzione dell’acatisia, poiché potrebbe essere più probabile che rispondano alle benzodiazepine o ai beta-bloccanti ., In ogni caso, l’incidenza di un tale evento è controproducente in quanto lo scopo del trattamento è quello di calmare, non agitare ulteriormente il paziente, quindi nel contesto acuto, richiede l’immediata interruzione degli antipsicotici e l’uso di benzodiazepine. Anche la durata dell’azione è motivo di preoccupazione, poiché l’aloperidolo ha un’emivita lunga e imprevedibile (che varia da 12 a 48 ore) e gli effetti evidenti sono presenti per almeno 24 ore dopo l’ultima dose., Il dosaggio tipico è 5-10 mg IM, anche se una volta era pratica standard per amministrare come necessario (fino a 60 mg al giorno) fino a quando la sedazione è stata raggiunta. Poiché è improbabile che gli effetti siano dose-dipendenti, questa pratica non è più supportata.
Tra gli antipsicotici tipici, l’aloperidolo è il farmaco di scelta nell’impostazione della rapida tranquillizzazione. Un’altra opzione è zuclopenthixol acetato, un altro agente tipico ad alta potenza. Rispetto all’aloperidolo, ha una durata d’azione più lunga (48-72 ore) e un esordio più lungo e meno prevedibile., Ha un’azione sedativa più robusta e non è completamente privo di effetti emodinamici, in quanto causa comunemente ipotensione . Antipsicotici tipici a bassa potenza come la clorpromazina sono stati utilizzati in passato per una rapida tranquillizzazione, ma questa pratica è ora molto rara a causa degli effetti collaterali associati alla loro somministrazione parenterale. Questi composti sono potenti antagonisti dell’a1 e causano ipotensione significativa nei pazienti che non hanno sviluppato tolleranza., Questo effetto ha richiesto estrema cautela quando sono stati utilizzati in un ambiente di cura acuta, come in alcuni casi potrebbero anche causare collasso circolatorio. Essi sono tuttavia meno probabilità di causare acatisia e distonia rispetto aloperidolo .
Le benzodiazepine sono una classe di farmaci sedativi che sono stati anche ampiamente utilizzati ai fini della rapida tranquillizzazione. Il loro meccanismo d’azione è legato alla loro capacità di migliorare l’affinità dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) ai suoi recettori GABA – A, che sono canali di cloruro gated ligando., Il GABA è il neurotrasmettitore inibitorio più abbondante nel SNC e i recettori GABA-A sono onnipresenti, quindi gli effetti depressivi del SNC delle benzodiazepine sono molto più pronunciati di quelli dei composti antipsicotici . Alcuni agenti anestetici come il propofol e i barbiturici agiscono anche sui recettori GABA-A, ma i loro effetti sono più potenti in quanto possono anche agire come agonisti diretti dei recettori, in contrasto con le benzodiazepine che sono modulatori allosterici strettamente positivi nei siti di cui sopra .,
Gli effetti clinici delle benzodiazepine sono tipici dei depressivi non selettivi del SNC. Così producono la sedazione notevole e dose-dipendente, l’ansiolisi, il danno sensoriale e motorio come pure l’amnesia anterograda, che è il più spesso un effetto indesiderabile sebbene possa essere utile in determinate circostanze, specialmente quando tali droghe sono usate per fornire la sedazione durante le procedure mediche invasive per cui l’anestesia non è richiesta . Possiedono anche proprietà antiepilettiche e miorilassanti e sono tra i farmaci indicati per il trattamento dello stato epilettico., Possono causare depressione respiratoria in dosi elevate, e agiscono anche in sinergia con altri SNC o depressivi respiratori come gli oppioidi. Il loro effetto collaterale più fastidioso è l’induzione di uno stato paradossale caratterizzato da agitazione, belligeranza e perdita di inibizioni sociali . L’euforia non è rara e il potenziale di abuso di questi farmaci è stato ben documentato in letteratura . L’uso cronico porta allo sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica., In questi casi, i farmaci devono essere gradualmente rastremati prima della sospensione, poiché il ritiro può essere pericoloso per la vita a causa di convulsioni. Un antidoto specifico per le benzodiazepine, flumazenil, è disponibile, anche se il suo uso è generalmente scoraggiato in quanto può precipitare convulsioni. In psichiatria, l’indicazione principale per il loro uso è il trattamento a breve termine di ansia, insonnia e disturbo di panico.,
I principali fattori di differenziazione tra le singole benzodiazepine sono le loro proprietà farmacocinetiche, vale a dire il tempo fino all’inizio dell’azione, la durata dell’azione e la presenza di metaboliti attivi. Queste differenze rappresentano anche le loro diverse indicazioni: così composti ad azione prolungata come clonazepam e prazepam sono utilizzati principalmente per il trattamento dell’ansia, mentre composti ad azione più breve come alprazolam sono preferiti per gli attacchi di panico e per l’induzione del sonno . I farmaci vengono sempre somministrati per via orale in ambiente ambulatoriale.,
Allo scopo di tranquillizzare i pazienti acutamente agitati, i farmaci di scelta sono le benzodiazepine per le quali è disponibile una formulazione parenterale, vale a dire lorazepam e diazepam. Il lorazepam è generalmente preferito in quanto ha un inizio e una durata d’azione più prevedibili, mentre manca anche di metaboliti attivi. Può essere somministrato per via orale o IM, con la via IM tipicamente utilizzata in un ambiente di tranquillizzazione rapida. L’inizio di azione è approssimativamente 15 minuti e la durata totale di azione è 8-12 ore, con 2-4 mg che sono una dose tipica ., Il diazepam può anche essere somministrato per via orale o IM, ma la somministrazione di IM è stata associata a schemi di assorbimento erratici e dolore al sito di iniezione. La somministrazione endovenosa è anche accettabile, con esordio immediato e una durata d’azione molto breve (circa 1 ora) a causa dell’elevata solubilità lipidica dei farmaci che causa una ridistribuzione del composto dallo spazio vascolare nel tessuto adiposo . IV diazepam è tra i farmaci indicati per il trattamento dello stato epilettico , ma non è comune nel contesto della rapida tranquillizzazione., Indipendentemente dalla via di somministrazione, gli effetti di picco del farmaco vengono raggiunti entro 1 ora e gli effetti residui durano 24 ore o anche più a lungo .
L’uso di benzodiazepine nel contesto della tranquillizzazione rapida ha generalmente l’obiettivo di calmare il paziente e garantire l’aderenza al trattamento di follow – up. L’eccessiva sedazione è generalmente considerata un effetto indesiderato., Rispetto agli antipsicotici come l’aloperidolo, le benzodiazepine rappresentano un rischio molto maggiore per il paziente in quanto possono causare depressione respiratoria in dosi elevate e possono anche contribuire a pericolose interazioni farmacologiche con altri depressivi a cui il paziente può essere stato esposto ., Il rischio di interazioni è molto maggiore quando il paziente si presenta al pronto soccorso con agitazione acuta, poiché la sua storia precedente è sconosciuta e in molti casi introvabile fino a quando la situazione non è risolta, e per questo motivo farmaci come la ketamina con una minore propensione a tale interazione sono preferiti in ambito ER .
L’uso di una combinazione di una benzodiazepina come lorazepam con un antipsicotico come aloperidolo non è raro nella pratica clinica., Esiste un rischio maggiore di sedazione, ma gli effetti collaterali associati a ciascun farmaco possono essere mitigati in parte dall’altro. In particolare, le benzodiazepine possono fornire un certo grado di protezione contro gli effetti collaterali extrapiramidali, in particolare l’acatisia, mentre l’aloperidolo può prevenire lo sviluppo di agitazione paradossale dovuta all’uso di benzodiazepine . Tale combinazione è abbastanza simile alla pratica della neuroleptanestesia, la combinazione di un depressore del SNC (di solito un barbiturico) con un potente farmaco neurolettico per la sedazione durante le procedure minori ., Questa pratica era comune negli anni ’60 e’ 70, ma da allora è stata abbandonata, a causa dello sviluppo di agenti più efficaci per l’anestesia.
L’aloperidolo e le benzodiazepine hanno dominato la scena rapida di tranquillizzazione dagli anni ‘ 60 all’inizio del decennio attuale, quando le formulazioni parenterali dei nuovi farmaci antipsicotici atipici sono diventate disponibili ., I farmaci antipsicotici atipici differiscono teoricamente dall’aloperidolo e da altri agenti tipici a causa della loro maggiore affinità per i recettori della serotonina 5-HT2 e della loro affinità relativamente inferiore per i recettori D2, che teoricamente consente loro di normalizzare invece di deprimere la segnalazione dopaminergica . Pertanto, possono esercitare un’azione terapeutica in stati psicotici con un rischio relativamente inferiore di effetti collaterali extrapiramidali. Le proprietà di cui sopra sono condivise da clozapina, olanzapina, quetiapina, ziprasidone e lurasidone ., Di questi, solo olanzapina e ziprasidone sono disponibili come formulazioni parenterali. Altri antipsicotici atipici hanno un distinto profilo farmacodinamico, in particolare risperidone e il suo metabolita paliperidone che possiedono generalmente uguale affinità per i recettori 5-HT2A e recettori D2, amisulpride, che è selettivo per i recettori D2, D3 e 5-HT7 , così come aripiprazolo, che è un agonista parziale recettori D2 e un antagonista dei recettori 5-HT2A. 5-HT2C e a1 recettori adrenergici . Una formulazione IM di aripiprazolo è stata approvata per il trattamento dell’agitazione acuta.,
I 3 antipsicotici atipici approvati per la tranquillizzazione rapida differiscono notevolmente per quanto riguarda i loro effetti collaterali, la tollerabilità complessiva e la durata d’azione. Olanzapina è un potente sedativo con i suoi effetti che durano fino a 24 ore. Migliora anche l’appetito e può causare aumento di peso quando viene utilizzato per il mantenimento di pazienti cronici. Abbassa la soglia convulsiva e può contribuire allo sviluppo della sindrome metabolica attraverso un meccanismo sconosciuto, simile al suo prototipo di farmaco clozapina. Lo sviluppo di EPS dopo l ‘ uso di olanzapina è raro ., Ziprasidone ha una durata d’azione molto più breve (2-4 ore) ed è generalmente meglio tollerato, in quanto non causa tanto sedazione o aumento di peso. Il suo effetto collaterale più allarmante è il prolungamento dell’intervallo QTc, che può contribuire allo sviluppo di aritmie fatali . Aripiprazolo inoltre non produce sedazione, e in particolare, è l’unico antipsicotico che non causa iperprolattinemia, indicando un effetto sulla segnalazione dopaminergica profondamente diverso da quello di altri antipsicotici ., Ha un profilo insolito di effetto collaterale pure, poichè virtualmente mai induce il parkinsonismo o la distonia, ma può causare l’acatisia ai tassi simili ad aloperidolo. La sua emivita di eliminazione è di 75 ore, portando ad una lunga e generalmente imprevedibile durata d’azione se viene utilizzata solo una singola dose . Un’altra preoccupazione è che la sua attività agonista parziale, combinata con la sua alta affinità per i recettori D2 può rendere inefficace la successiva somministrazione di altri antipsicotici spostandoli dal recettore (Tabella (Table11)., co-somministrato con un farmaco che riduce EPS, prolunga QTc
Quetiapine ha un profilo farmacologico simile, anche se la sua affinità per i recettori D2 è più basso e quindi è anche meno probabilità di indurre acatisia o sintomi extrapiramidali ., A causa delle sue profonde proprietà sedative, specialmente in un ambiente acuto in individui senza tolleranza, può essere usato off-label per calmare gli individui agitati, una pratica che è abbastanza comune in Grecia, anche se più nei reparti ospedalieri di medicina interna rispetto al dipartimento di emergenza o ai reparti di psichiatria ospedaliera . Inoltre, i pazienti psichiatrici che sono stati esposti a quetiapina o agenti atipici simili possono essere resistenti all’effetto sedativo ed è stato anche associato ad agitazione paradossale o addirittura a reazioni maniacali ., Per questi motivi e poiché non è disponibile alcuna formulazione parenterale, non è considerata una valida alternativa agli agenti atipici sopra menzionati per l’agitazione acuta nei pazienti psicotici. È stato valutato per il trattamento dell’agitazione in pazienti con delirio o demenza, sebbene questa pratica rimanga controversa .
Diventa chiaro che ogni opzione di trattamento per il raggiungimento di una rapida tranquillizzazione ha un profilo di effetto unico, rendendo difficile decidere quale farmaco è più adatto per un caso particolare., Come è quasi sempre il caso quando si prescrivono farmaci psicotropi, il trattamento deve essere individualizzato e regolato secondo necessità fino a soddisfare le esigenze del paziente, con la scelta fortemente influenzata non solo dagli effetti benefici attesi del farmaco, ma anche dal suo profilo di effetti collaterali. Mentre gli effetti acuti clinici e soggettivi sia di aloperidolo e le benzodiazepine sono stati ampiamente documentati in letteratura, lo stesso non è vero per quanto riguarda i nuovi farmaci antipsicotici atipici, anche se questo è destinato a cambiare in quanto sono più ampiamente utilizzati nella regolazione di cura acuta., Per la seconda parte del nostro studio, abbiamo scelto di rivedere le prove empiriche riguardanti l’efficacia e i rischi di ciascuno dei suddetti farmaci, sulla base di studi randomizzati controllati valutandoli in un contesto di tranquillizzazione rapida.
Dai dati presentati nelle sezioni precedenti, sembra abbastanza chiaro che un farmaco di scelta per la tranquillizzazione rapida non può essere deciso su una base puramente teorica. Le prove empiriche che valutano l’uso di questi farmaci in un contesto clinico e li confrontano l’uno con l’altro consentirebbero di trarre una conclusione finale., Sono stati condotti numerosi studi clinici, utilizzando sia i farmaci più antichi disponibili (aloperidolo e benzodiazepine) sia quelli più recenti (antipsicotici atipici) . Revisioni sistematiche complete sono disponibili per benzodiazepine (compreso prove di farmaci diversi di questa classe), aloperidolo , droperidolo (un analogo di aloperidolo con una durata più corta di azione usata principalmente in anestesia) , la combinazione di aloperidolo e prometazina e gli antipsicotici atipici olanzapina , risperidone e aripiprazolo ., Sono stati pubblicati studi clinici che coinvolgono altri farmaci, incluso lo ziprasidone, ma non sono attualmente disponibili revisioni sistematiche di questi studi.
L’eterogeneità della letteratura sembra precludere una revisione sistematica completa che valuti le evidenze empiriche pertinenti a tutti i farmaci disponibili., Le carenze della letteratura includono un piccolo campione, diversi criteri di inclusione ed esclusione, insufficiente accecamento, misure di esito non standardizzate, non uniformità dei dosaggi tra diversi studi e un ambiente di prova che è nella maggior parte, se non in tutti i casi, non generalizzabile alla pratica clinica. Alcune pratiche comuni come la somministrazione di aloperidolo se necessario, la polifarmacia della droga e le dosi estremamente elevate di aloperidolo non sono mai state valutate in un ambiente controllato., I rischi di tale approccio quasi certamente superano i benefici, anche se le reazioni avverse potenzialmente letali sono rare.
Negli studi clinici sui protocolli di tranquillizzazione rapida, non è raro utilizzare un placebo come comparatore, in quanto tale approccio può mettere inutilmente in pericolo i pazienti arruolati nel gruppo di controllo. Detto questo, alcuni studi hanno confrontato il farmaco attivo con il placebo, sebbene fossero in minoranza.
Pertanto, il regime da valutare viene solitamente confrontato con lo standard di cura, che è 2,5-5 mg di aloperidolo IM., Questo spiega in parte il fatto che l’aloperidolo appare in quasi tutte le prove riguardanti la rapida tranquillizzazione. L’aloperidolo è anche un vecchio farmaco, prontamente disponibile in quasi tutti i centri medici del mondo, affidabile e abbastanza economico rispetto ai farmaci più recenti. Poiché molto probabilmente può essere utilizzato anche quando non sono disponibili altri farmaci, ha senso che sia un punto di riferimento per gli studi empirici sulla tranquillizzazione rapida., Ciò, tuttavia, lascia senza risposta la questione se i farmaci più recenti siano in qualche modo superiori ad esso, poiché le sperimentazioni che includono tali farmaci sono relativamente meno, anche se meglio progettate . La combinazione di aloperidolo e prometazina può essere farmacodinamicamente utile, come prometazina ha un effetto sedativo che può sinergizzare con aloperidolo e possiede anche proprietà anticolinergiche che conferiscono un certo grado di protezione contro gli effetti collaterali extrapiramidali .,
Non è possibile dedurre da studi recenti se uno qualsiasi dei nuovi farmaci sia superiore all’aloperidolo (o se differiscano sostanzialmente l’uno dall’altro, del resto). La scoperta più comune è che tutti i farmaci utilizzati nella pratica per la rapida tranquillizzazione, infatti, esercitano un effetto calmante e riducono l’agitazione e l’aggressività, pur essendo associati a significativi effetti collaterali. È più probabile che l’aloperidolo (e il droperidolo associato) causino effetti extrapiramidali, mentre olanzapina e le benzodiazepine sono associate ad una maggiore sedazione (Tabella (Tabella22)., colspan=”1″>Aloperidolo
Benzodiazepine può essere meno efficace rispetto ai neurolettici, una constatazione che sembra plausibile, come non affrontare la psicopatologia sottostante e non causano sedazione significativa al dosaggio più comunemente impiegati nella pratica., Ziprasidone, aripiprazolo e risperidone possono essere meglio tollerati a breve termine, ma gli studi pertinenti a sostegno di tale affermazione sono molto meno degli studi per i suddetti farmaci.
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