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l’hypertrichose généralisée congénitale (CGH) est un groupe génétiquement et phénotypiquement hétérogène de maladies rares caractérisées par une prolifération capillaire universelle. C’est la caractéristique phénotypique majeure de nombreux syndromes génétiques distincts et peut être héritée en tant que trait dominant autosomique ou lié à L’X.,1-5 le phénotype CGH a suscité beaucoup d’intérêt scientifique et l’attention des médias, en grande partie à cause du phénotype Poilu frappant et de sa nature apparemment atavique.6,7 à ce jour, des défauts génétiques ont été trouvés dans deux formes de CGH autosomique dominante. L’hypertrichose généralisée congénitale autosomique dominante terminalis avec ou sans hyperplasie gingivale (MIM 135400) est associée à des variations du nombre de copies (CNVs), microdélétions ou microduplication, sur le chromosome 17q24 dans les cas familiaux et sporadiques.,5 réarrangements du chromosome 8 et un possible effet de position ont été détectés chez hypertrichosis universalis congenita, de type Ambras (MIM 145701).8 Figuera et coll. cartographié le premier locus CGH au chromosome Xq24-q27.1 en 1995 dans une grande famille mexicaine ségrégant l’hypertrichose liée à L’X (MIM 307150).3 par la suite, la cartographie génétique a été confirmée chez un parent Mexicain avec un syndrome d’hypertrichose congénitale lié à L’X consistant en une HGC, une surdité et des anomalies dentaires.4 Cependant, la mutation sous-jacente reste non identifiée.,

Les troubles génomiques sont une classe croissante de troubles humains qui sont causés par un réarrangement génomique qui pourrait conduire à la perte ou au gain complet d’un gène sensible à un effet de dosage ou, alternativement, pourrait perturber l’intégrité structurale d’un gène.9 Les Microdélétions et les microduplications sont le plus souvent associées à des troubles génomiques humains.,9-11 un autre type de réarrangement génomique, vu moins fréquemment, est une insertion interchromosomique où il y a une intercalation d’une partie d’un chromosome dans un autre chromosome Non homéologue et est également appelé translocation interchromosomique insertionnelle.12

L’application récente du séquençage massivement parallèle (MPS) et de l’analyse du CNV à haute résolution à l’échelle du génome a rapidement démêlé la base génétique de nombreux troubles Mendéliens et génomiques rares.,10-14 ici, nous ajoutons le syndrome d’hypertrichose congénitale liée à L’X, parmi les affections les plus rares, à la liste de ces troubles en rapportant l’identification d’insertions interchromosomiques indépendantes impliquant différents segments autosomiques médiés par le même petit palindrome à Xq27.1 dans chacune des deux familles de CGH liées à L’X d’origines ethniques différentes.

Nous avons d’abord identifié une famille chinoise de cinq générations avec un syndrome distinct de CGH, de scoliose et de spina bifida (Figures 1a et 1B). La famille comptait 11 personnes touchées (Figure 1A)., Tous les quatre mâles affectés disponibles pour l’évaluation phénotypique présentaient une hypertrichose sévère associée à une scoliose, tandis que toutes les femelles touchées n’avaient qu’une hypertrichose légère, ce qui correspondait à une hérédité liée à L’X (Figures 1B-1D). Le proband, un homme de 41 ans, présentait également un spina bifida sous forme de méningocèle cervical et sacré (Figure 1C). Les dix autres personnes touchées ne présentaient pas de spina bifida., Nous avons recueilli des échantillons de sang de 19 membres de la famille participants (huit touchés, sept non touchés et quatre conjoints) après avoir obtenu le consentement éclairé des participants et l’approbation du Conseil d’examen institutionnel du Peking Union Medical College. Un échantillonnage des villosités choriales a été effectué pour le participant V1 (Figure 1a). L’ADN génomique a été extrait par des méthodes standard., Pour déterminer si le syndrome d’hypertrichose congénitale liée à L’X correspond au même locus que celui rapporté précédemment dans la famille CGH du Mexican3,nous avons déterminé des génotypes chez 17 membres de la famille à 14 locus marqueurs microsatellites polymorphes de la région Xq26.3-q27.2 (Tableau S1 disponible en ligne), dont 11 ont été conçus à l’aide de L’UCSC Human Genome Browser. L’analyse de couplage en deux points et le calcul du score LOD ont été effectués avec le programme MLINK du logiciel LINKAGE package (version 5.2)., Les paramètres utilisés dans l’analyse de liaison étaient l’hérédité dominante liée à L’X, la pénétrance complète, un taux de mutation nul, une fréquence égale d’allèles microsatellites et une fréquence d’allèles de maladies de 1 sur 10 000. Notre analyse de liaison en deux points a produit un score LOD maximal de 3,91 à θ = 0 pour cinq marqueurs (tableau S2), confirmant le lien génétique avec le même locus dans la famille chinoise. Sur la base des haplotypes, nous avons observé deux événements de recombinaison, L’un dans III5 et L’autre dans IV2 (Figure S1)., Une analyse plus poussée des haplotypes dans ces deux recombinants a défini la région critique à un intervalle entre ZLS3 et ZLS10, représentant un intervalle génomique de 5,6 Mo contenant 40 gènes RefSeq (Figure 1e et Figure S1). Nous avons effectué une amplification par PCR et un séquençage de tous les exons et de leurs séquences introniques flanquantes pour ces gènes dans le proband (Figure 1E; l’information sur les amorces est disponible sur demande), mais nous n’avons identifié aucune mutation pathogène.,

phénotypes et Locus génétique D’un Syndrome D’hypertrichose congénitale lié à L’X Distinct

(a) Pedigree de la famille chinoise de cinq générations avec onze individus affectés. Pour V1, le diagnostic a été fait à partir d’un échantillon de villosités choriales. Les individus dont L’ADN était disponible sont indiqués par « +. »

(B) photographie du proband montrant CGH sévère.

(C) photographie et image IRM montrant une méningocèle cervicale dans le proband.

(D) image radiographique du proband montrant une scoliose.

(E) schéma de Xq26.,3-q27.2 montrant les gènes RefSeq dans la région critique pour le syndrome d’hypertrichose congénitale liée à L’X. Une barre bleue continue représente la région critique. Les positions de tous les marqueurs génétiques utilisés dans l’analyse de liaison sont affichés.

pour déterminer si le syndrome d’hypertrichose congénitale liée à L’X a été causé par une microdélétion ou une microduplication inconnue, nous avons effectué une analyse du CNV à haute résolution à l’échelle du génome chez quatre individus atteints (deux mâles et deux femelles), en utilisant le réseau SNP humain à,0 contenant plus de 906 600 SNPs et plus de 946 000 sondes de numéro de copie. Des échantillons d’ADN génomique de quatre individus affectés (deux mâles, II9 et III5; et deux femelles, III3 et IV2) ont été génotypés à la CapitalBio Corporation (Beijing, Chine) avec le SNP Array 6.0 conformément aux protocoles du fabricant. L’appel de génotype, le contrôle de la qualité du génotypage et l’identification du CNV ont été effectués avec le logiciel Affymetrix Genotyping Console 3.0. Les appels Copy-number-state ont été déterminés avec L’algorithme Canary intégré dans le package Affymetrix Genotyping Console 3.0., Nous n’avons pas détecté de CNV pathogènes potentiels dans la région critique, mais nous avons trouvé une microduplication >121 kb du locus COL23A1 sur 5q35.3 (CN_143030 à CN_1143071) chez les quatre individus (Figure 2a).

Identification d’une Insertion Interchromosomique héréditaire à Xq27. 1 dans la famille chinoise avec un Syndrome D’hypertrichose congénitale lié à L’X Distinct

(A) État de numéro de copie d’une région génomique de 600 kb sur le chromosome 5q35.3 montrant la présence dans le proband . CN, numéro de copie.,

(b) Validation de la microduplication et de sa ségrégation avec le phénotype de la maladie par qPCR. RCN, numéro de copie relatif. Les barres d’erreur représentent l’écart-type.

(C et D) signaux de poissons bicolores sur un noyau interphase représentatif (C) et des chromosomes métaphases typiques (D) démontrant l’événement d’insertion. Les sondes BAC sont CTD – 2507i18 (rouge), RP11-55E17 (vert) et RP11-671f22 (Vert). Voir la Figure 4A pour les positions des clones de BAC.

(E et F) analyse séquentielle des jonctions d’insertion proximale (E) et distale (F). Séquences de référence sur Xq27.1 et 5q35.,3 sont indiqués respectivement en rouge et en bleu. La jonction proximale contient une microinsertion du chromosome X (Noir) et une microinsertion de 2 PB (Vert) d’origine inconnue.

(G) amplification par PCR de la jonction d’insertion distale montrant la ségrégation de l’insertion avec le phénotype.

Toutes les positions génomiques correspondent à la séquence de référence humaine de février 2009 (GRCh37).

pour confirmer la duplication génomique de la région 5q35.3, nous avons conçu des amorces pour un test de PCR quantitative en temps réel (qPCR) en utilisant le Primer Express v2.,0 logiciel (Applied Biosystems). Nous avons effectué qPCR comme décrit précédemment.15 le nombre de copies relatif (RCN) des séquences cibles a été déterminé à l’aide de la méthode comparative ΔΔCT. Une MRC de 1,5 fold a été utilisée pour la duplication. Les expériences qPCR ont été répétées trois fois. Les amorces utilisées pour les tests qPCR sont données dans le tableau S1. Notre analyse qPCR a confirmé la microduplication et a également montré une ségrégation complète de la microduplication avec le phénotype de la maladie dans la famille (Figure 2b), suggérant un événement d’insertion interchromosomique possible dans la région critique.,

nous avons réalisé une hybridation in situ par fluorescence interphase et métaphase bicolore (FISH) pour confirmer l’insertion dans la famille chinoise. Les clones bactériens du chromosome artificiel (BAC) CTD-2507i18, RP11-55e17 et RP11-671f22 ont été sélectionnés pour couvrir la région dupliquée de COL23A1 (MIM 610043) sur 5q35.3, FHL1 (mim 300163) sur Xq26.3 et F8 (MIM 300841) sur Xq28, respectivement (Figure 4A). Les échantillons D’ADN BAC RP11-55E17 et RP11-671f22 ont été marqués individuellement avec SpectrumGreen-dUTP (Abbott Molecular), et L’ADN CTD-2507I18 a été marqué avec Cy3-dUTP (GE Healthcare Life Sciences)., Les noyaux interphasiques et les chromosomes métaphasiques ont été cohybridisés avec une paire de sondes de référence marquées par SpectrumGreen-dUTP (signal vert) et une sonde de test marquée par Cy3-dUTP (signal rouge), contre-colorées avec DAPI et visualisées par microscopie à fluorescence., Les profils de signaux de poissons bicolores observés sur les noyaux interphasiques (Figure 2c) et les chromosomes métaphasiques (Figure 2d et Figure S2) étaient compatibles avec un événement d’insertion interchromosomique, comme l’indique la présence de signaux rouges pour COL23A1 sur les homologues du chromosome 5 et sur le chromosome X entre les signaux verts correspondant à FHL1 sur X26.3 et F8 sur Xq28 (Figure 2d et Figure S2).,

Insertions Interchromosomiques médiées par le même Palindrome spécifique à l’Homme

(A) schéma représentant les deux insertions indépendantes trouvées dans la présente étude. Les barres pleines rouges représentent les fragments insérés et les tailles indiquées correspondent aux paires de bases (bp). Les lignes rouges affichent l’orientation des insertions. Les Positions des sondes BAC utilisées chez les poissons bicolores et des gènes RefSeq sur les régions chromosomiques correspondantes sont montrées.,

(b) schéma du palindrome spécifique à l’homme de 180 pb avec un résumé des points d’arrêt identifiés dans la présente étude. Les triangles pleins indiquent les points d’arrêt d’insertion dans les deux familles d’étude (chinois en rouge et mexicain en vert). JBPcn, point d’arrêt de jonction dans la famille chinoise; JBPmx, point d’arrêt de jonction dans la famille mexicaine. Les triangles ouverts représentent les points d’arrêt de suppression chez les individus normaux (chinois en rouge, mexicain en vert et Yoruban en noir). Une barre continue noire représente L’élément LINE-1 qui contient le jbpcn proximal., La position précise du JBPcn est donnée.

(C) diagramme schématique montrant le petit palindrome spécifique à L’homme à Xq27.1 et ses séquences flanquantes. La séquence palindromique de 180 bp est en boîte. Un chimpanzé a deux moitiés du palindrome mais en orientation directe. Les trois autres primates non humains n’ont qu’une moitié du palindrome.

Toutes les positions génomiques correspondent à la séquence de référence humaine de février 2009 (GRCh37).,

parallèlement aux analyses de CNV et de poissons décrites ci-dessus, nous avons effectué des captures ciblées et des MPS dans le proband en utilisant les technologies de séquençage Roche NimbleGen SeqCap et 454. Deux réseaux humains personnalisés de capture de séquence 385K ont d’abord été conçus et fabriqués chez Roche NimbleGen, chacun ayant 385 000 sondes SeqCap uniques, déterminées par L’algorithme SSAHA, couvrant 88,1% de la région critique ciblée entre ZLS3 et ZLS10 (chrX: 135 204 482–140 853 096; GRCh37, hg19) (Figure 1e)., L’ADN capturé a été séquencé sur un séquenceur génomique système FLX avec longue lecture GS FLX Titanium Series chemistry chez Roche 454 Life Sciences. Les lectures de séquence résultantes ont été mappées à la référence humaine hg18 avec le logiciel GS Reference Mapper et se sont élevées à 555 Mo de données de séquence avec environ 98% mappées à la région ciblée. Une analyse plus poussée avec le logiciel de cartographie de référence 454 GS a révélé les séquences de jonction d’insertion distale (Figure S3), en repérant le point d’arrêt dans le chromosome X (chrX: 139,502,951) au centre d’une courte séquence palindromique de 180 bp à Xq27.,1, qui est situé à 82 kb en aval de SOX3 (MIM 313430) (Figure S2, Figures 4A et 4B). Nous avons utilisé la PCR à longue portée pour amplifier les jonctions d’insertion. Les amorces ont été conçues à partir des séquences flanquant le palindrome à Xq27.1 et des points d’arrêt sur la base des coordonnées génomiques SNP Array 6.0., L’analyse séquentielle des amplicons résultants par séquençage Sanger a permis de vérifier la jonction distale trouvée dans le séquençage génomique ciblé (Figure 2F), de placer l’autre point d’arrêt du chromosome X formant la jonction d’insertion proximale au milieu de L’élément LINE-1 à côté du petit palindrome (Figure 2e et Figure 4B) et a indiqué que le chromosome X mutant avait une insertion directe d’un fragment de 125 577 pb à L’intérieur du COL23A1 (Figures 2e et 2F, Figure 4A); c’est-à-dire der(X)DIR ins(x;5)(Q27.1;Q35.3)., Il a été démontré que cette insertion se produit en même temps qu’une délétion de 1263 PB entre les deux points d’arrêt du chromosome X à Xq27.1 (Figures 2e et 2F). Conformément à l’analyse qPCR, notre analyse par PCR de jonction dans la famille a montré des fragments spécifiques des tailles attendues chez tous les individus touchés, mais chez aucun des membres de la famille non affectés (Figure 2G).

la découverte de l’insertion médiée par une courte séquence palindromique dans la famille chinoise nous a incités à examiner la famille CGH mexicaine liée à L’X rapportée à l’origine (Figure 3A). Utilisation du tableau SNP 6.,0 pour l’examen de quatre membres de la famille (deux affectés et deux non affectés) pour CNVs a révélé une microduplication d’un fragment >278 kb sur 4q31 (SNP_A-2053483 à SNP_A-1883747), englobant PRMT10 et TMEM184C et impliquant des parties D’ARHGAP10 (MIM 609746) et EDNRA (mim 131243), dans les membres concernés (figure 3b et Figure 4a). Nous avons validé cette microduplication par un test qPCR (Figure 3C) et obtenu des informations de point d’arrêt en utilisant une approche PCR de jonction similaire (Figures 3D et 3E)., Nos résultats suggèrent que les membres affectés de la famille mexicaine avaient hérité d’un chromosome X mutant avec une insertion inversée d’un fragment de 300 036 pb de la région 4q31.22-q31.23 (Figures 3D et 3e, Figure 4A); c’est-à-dire der(X)inv ins(X;4)(q27.1;q31.23q31.22). L’examen de tous les membres de la famille disponibles pour l’insertion à l’aide d’un test PCR de jonction a confirmé la ségrégation de l’événement d’insertion avec le phénotype CGH (Figure 3F)., Fait très intéressant, les deux points D’arrêt x identifiés dans la famille mexicaine étaient au centre du palindrome (chrX: 139 502 951 et 139 502 958) (Figures 3D et 3E, Figure 4B), renforçant ainsi le rôle de ce petit palindrome en tant que médiateur dans l’initiation des deux insertions identifiées dans cette étude.

Identification d’une Insertion Interchromosomique héritée à Xq27.1 dans la famille mexicaine avec une CGH liée à X

(a) Pedigree de la famille mexicaine de cinq générations avec une CGH liée à X., Les individus dont L’ADN était disponible sont indiqués par « +. »

(B) État du numéro de copie d’une région génomique de 600 kb sur le chromosome 4q31 montrant la présence d’une microduplication chez un individu affecté. CN, numéro de copie.

(C) Validation de la microduplication par qPCR. RCN, numéro de copie relatif. Les barres d’erreur représentent l’écart-type.

(D et E) analyse séquentielle des jonctions d’insertion proximale (D) et distale (E). Les séquences de référence sur Xq27.1 et 4q31 sont indiquées en rouge et en bleu, respectivement. La jonction distale contient une microinsertion de 25 pb.,

(F) amplification par PCR de la jonction d’insertion proximale montrant la ségrégation de l’insertion avec le phénotype.

Toutes les positions génomiques correspondent à la séquence de référence humaine de février 2009 (GRCh37).

Nous avons identifié des insertions indépendantes médiées par le même petit palindrome à Xq27.1 dans deux familles différentes atteintes d’hypertrichose liée à L’X. De plus, la ségrégation complète de ces insertions avec les phénotypes a fourni des preuves supplémentaires à l’appui de leur rôle causal., Pour déterminer si ces insertions étaient uniques à ces familles et pour écarter la possibilité qu’elles représentent une variation génomique normale dans la population, nous avons examiné 740 individus témoins mâles (215 Chinois, 118 Mexicains et 407 Indiens D’Asie) par PCR à l’aide d’amorces dérivées des séquences flanquant le palindrome (tableau S1), et nous n’avons trouvé aucune insertion détectable., En outre, les CNV impliquant les deux segments insérés identifiés ne sont pas signalés dans la base de données publique des Variants génomiques et ne sont pas présents chez 1274 témoins Chinois (1074 de Shanghai et 200 de Hong Kong). Pris ensemble, nos résultats suggèrent que les insertions médiées par le palindrome sont la cause sous-jacente de la CGH isolée et syndromique liée à L’X.

Les séquences palindromiques ne sont pas stables et peuvent induire des réarrangements génomiques, y compris des délétions et des translocations récurrentes.16-18 la séquence palindromique de 180 PB n’est présente que chez l’homme., Il est flanqué d’une répétition de ligne 1 et D’une séquence LTR (Figure 4C). L’examen de la région orthologue dans le génome du Chimpanzé révèle les deux moitiés du palindrome, mais elles sont en orientation directe et sont séparées par la séquence LTR. D’autres primates non humains, dont l’orang-outan, le rhésus et le ouistiti, n’ont qu’une moitié du palindrome (Figure 4C). Ces résultats suggèrent que le palindrome est évolutivement très jeune., L’analyse par PCR précitée chez des individus témoins a toutefois permis de détecter des délétions d’une taille allant de 173 pb à 9104 PB chez neuf individus (deux Chinois, deux Mexicains et cinq Indiens D’Asie) (tableau S3). En outre, une délétion de 209 PB était évidente chez un individu Yoruban soumis à un séquençage du génome entier.19 remarquablement, toutes ces dix suppressions avaient un point d’arrêt au centre du palindrome (tableau S3), supprimant ainsi la moitié du palindrome. Ainsi, il semble que la séquence palindromique spécifique à L’homme à Xq27.,1 est sujet à la rupture et, par conséquent, représente un point chaud pour les réarrangements génomiques, y compris l’insertion.

un événement d’insertion interchromosomique nécessite au moins trois événements de rupture et est donc non seulement plus rare mais aussi plus complexe par rapport aux types courants de réarrangements génomiques (microdélétion, microduplication et translocation terminale). Des études antérieures sur les insertions interchromosomiques visibles au microscope ont estimé l’incidence à 1:80 000 naissances vivantes.,20 cependant, récemment, l’analyse comparative d’hybridation génomique (aCGH) à haute résolution basée sur un réseau et les poissons de confirmation de 18 000 échantillons cliniques ont identifié 40 insertions interchromosomiques (1:500), indiquant ainsi qu’elles pourraient ne pas être aussi rares qu’on le pensait auparavant.12 Les insertions Interchromosomiques peuvent produire un phénotype de maladie en modifiant l’activité d’un gène. Si un gène dans l’insertion est sensible au dosage, son expression peut être augmentée. L’événement d’insertion peut perturber un gène et provoquer une perte ou un gain de fonction., L’expression aberrante d’un gène, peut résulter de l’insertion d’une nouvelle séquence à l’intérieur ou à proximité du gène à cause d’un effet de position ou l’introduction de nouvelles séquences de régulation. Chez le mutant de souris danseur spontané (Dc), une insertion interchromosomique dans le premier intron de Tbx10 d’un fragment génomique contenant le promoteur p23 peut provoquer une expression ectopique de Tbx10, produisant ainsi une fente labiale et une plaque chez les homozygotes.,21 grâce à une combinaison d’un balayage CNV à haute résolution à base de microréseaux et d’un séquençage génomique ciblé, nous avons pu trouver des insertions pathogènes indépendantes dans le CGH lié à L’X. Il a été démontré que les deux événements d’insertion sont médiés par le même petit palindrome situé dans une région gène-désert de 485 kb flanquée télomériquement de SOX3 codant le facteur de transcription SRY (sex determining region Y)-box 3 (Figure 4A)., SOX3 est le gène candidat le plus intriguant car son extrémité 3′ se trouve à 82 kb télomérique du palindrome et la famille des facteurs de transcription SOX fait partie des groupes les plus importants de régulateurs du développement. Nous postulons que les insertions médiées par le palindrome identifiées dans notre présente étude pourraient avoir introduit des éléments régulateurs spécifiques aux tissus et donc induit l’expression ectopique de SOX3 dans les follicules pileux (HFs) ou les cellules précurseurs, ce qui pourrait provoquer une structure aberrante des cheveux et entraîner le phénotype anormal.,

des Mutations dans SOX3 ont été associées à un retard mental lié à L’X avec un déficit isolé en hormone de croissance (MIM 300123),22 et également à un hypopituitarisme lié à L’X (MIM 312000).23 Microduplications englobant SOX3 ont été trouvées dans l’hypopituitarisme lié à L’X.23 dans l’hypoparathyroïdie récessive liée à L’X (MIM 307700), une insertion d’un fragment intragénique D’environ 340 kb De SNTG2 (MIM 608715) sur 2p25.3 dans un site Xq27.1 à 67 kb en aval de SOX3 a été identifiée.24 cet événement d’insertion accompagne une suppression de 23-25 Ko qui inclut le palindrome spécifique à l’homme., Un effet de position sur L’expression de SOX3 a été suggéré comme mécanisme pathogène sous-jacent.24 récemment, Sutton et coll. ont rapporté des réarrangements génomiques, y compris des microduplications et une délétion dans la région SOX3, chez trois patients avec XX inversion du sexe masculin (MIM 300833) avec des points d’arrêt dans la région régulatrice SOX3.25 bien que les points d’arrêt précis de ces réarrangements ne soient pas disponibles dans leur étude, il semble que la région génomique impliquée dans les événements d’insertion rapportés dans notre étude soit dupliquée chez deux des trois patients rapportés., Les patients décrits ci-dessus présentant un hypopituitarisme lié à L’X, une hypoparathyroïdie récessive liée à l’X ou une inversion sexuelle masculine XX n’ont pas le phénotype de l’hypertrichose.23-25 de plus, les femelles avec des délétions Xq26-q28, qui peuvent entraîner une perte de SOX3, développent une insuffisance ovarienne prématurée 1 (MIM 311360) mais pas une hypertrichose.,26-29 ensemble, ils corroborent notre hypothèse selon laquelle la CGH liée à L’X avec ou sans scoliose et spina bifida résulte des événements d’insertion introduisant de nouveaux éléments régulateurs de L’ADN dans chacune des séquences insérées, plutôt que de la création d’un « effet de position” par séparation physique du gène de ses éléments régulateurs intrinsèques.

SOX3 est étroitement lié à SOX2 (MIM 184429), le gène codant un régulateur clé pour les cellules souches, mais à ce jour, il n’est pas connu pour être exprimé dans HFs., Il a été démontré que les cellules de la papille dermique exprimant le Sox2 spécifient les types HF de souris et induisent la morphogenèse HF.30,31 avec L’utilisation de la RT-PCR (tableau S1), nous n’avons pas pu détecter L’expression de L’ARNm SOX3 dans le HFs isolé du tissu cutané du cuir chevelu donné par des personnes en bonne santé après une chirurgie esthétique ou d’un échantillon de peau prélevé dans le bras supérieur du proband de la famille chinoise (Figure Ainsi, il semble raisonnable de supposer que les insertions médiées par le palindrome pourraient avoir induit l’expression ectopique de SOX3 à un stade précoce du développement de HF., Le fragment inséré dans la famille chinoise pourrait contenir des éléments régulateurs supplémentaires et, par conséquent, conduire à des malformations supplémentaires, y compris une scoliose. Par coïncidence, CNVs sur 17Q24 près de SOX9 (MIM 608160), le gène codant un régulateur essentiel des cellules souches HF,32, 33 provoquent une CGH autosomique dominante.5 D’autres études sont nécessaires pour déterminer si l’expression aberrante de SOX3 ou de SOX9 modifie le motif des cheveux comme impliqué par ces études.