PMC (Dansk)

Main Text

Medfødt generaliseret hypertrikose (CGH) er en genetisk og individplan heterogen gruppe af sjældne sygdomme, der er kendetegnet ved almindelige hår tilgroning. Det er det vigtigste fænotypiske træk ved mange forskellige genetiske syndromer og kan arves som et autosomalt eller dominant-bundet dominerende træk.,1-5 CGH-fænotypen har skabt meget videnskabelig interesse og medieopmerksomhed, stort set på grund af den slående Behårede fænotype og dens tilsyneladende atavistiske karakter.6,7 til dato er genetiske defekter fundet i to former for autosomal-dominerende CGH. Autosomale dominerende medfødt generaliseret hypertrichosis terminalis med eller uden gingival hyperplasi (MIM 135400) er forbundet med copy-nummer variationer (CNVs), enten microdeletions eller microduplication på kromosom 17q24 i både familien og sporadiske tilfælde.,5 Genindspilninger af kromosom 8 og en mulig effekt er blevet fundet i hypertrichosis universalis congenita, Ambras type (MIM 145701).8 Figuera et al. kortlagt den første CGH locus på kromosom Xq24-q27.1 i 1995 i en stor Mexicansk familie segregerer X-linked hypertrikose (MIM 307150).3 efterfølgende blev den genetiske kortlægning bekræftet i en me .icansk slægt med et congenital-bundet medfødt hypertrichosesyndrom bestående af CGH, døvhed og tandanomalier.4 den underliggende mutation forbliver imidlertid uidentificeret.,

Genomisk lidelser er et voksende klasse af menneskelige lidelser, der er forårsaget af en genomisk omlægning, der kan føre til fuldstændig tab eller gevinst af et gen(s) følsomme over for en dosering, virkning eller alternativt kan forstyrre den strukturelle integritet af et gen.9 Mikrodeletioner og mikroduplikationer er oftest forbundet med humane genomiske lidelser.,9-11 Anden type af genomisk omlægning, ses mindre hyppigt, er en interchromosomal indsættelse, hvor der er en intercalation af en del af et kromosom til et andet, nonhomologous kromosom og er også nævnt som en interchromosomal insertionen translokation.12

nylig anvendelse af massivt parallel sekventering (MPS) og højopløselig genom-bred CNV-analyse har hurtigt afsløret det genetiske grundlag for mange sjældne Mendelske og genomiske lidelser.,10-14 Her, vi tilføje X-linked medfødt hypertrichosis syndrom, blandt de sjældneste af de sjældne forhold, at listen af disse lidelser ved at rapportere om identifikation af uafhængige interchromosomal indrykninger, der involverer forskellige autosomal segmenter medieret af den samme lille palindrom på Xq27.1 i hver af de to X-linked CGH familier af anden etnisk baggrund.

vi konstaterede først en femgenerations kinesisk familie med et tydeligt syndrom af CGH, skoliose og spina bifida (figur 1A og 1B). Familien havde 11 berørte personer (figur 1A)., Alle de fire berørte mænd, der var tilgængelige til fænotypisk evaluering, havde alvorlig hypertrichose forbundet med skoliose, mens alle berørte kvinder kun havde mild hypertrichose, hvilket var i overensstemmelse med inheritance-bundet arv (figur 1B–1D). Probanden, en 41-årig mand, havde også spina bifida præsenteret som cervikale og sakrale meningoceler (figur 1C). De andre ti berørte personer udviste ikke spina bifida., Vi indsamlet blodprøver fra 19 deltagende familiemedlemmer (otte påvirket, syv upåvirket, og fire ægtefæller), efter at der er indhentet informeret samtykke fra deltagerne og godkendelse fra Peking Union Medical College institutionel gennemgang bord. Chorionisk villus-prøveudtagning blev udført for deltager V1 (figur 1A). Genomisk DNA blev ekstraheret via standardmetoder., For at afgøre, om X-linked medfødt hypertrichosis syndrom tilknyttet den samme locus, som rapporteret tidligere i den Mexicanske CGH familie,3 vi bestemte genotyper i 17 familie på 14 polymorfe mikrosatellit markør loci fra Xq26.3-q27.2 regionen (Tabel S1 tilgængelig online), 11 som blev designet med brug af UCSC Menneskelige Genom Browser. To-punkts koblingsanalyse og LOD-score beregning blev udført med MLINK-programmet i LINKPAKKE-soft .aren (version 5.2)., Parametrene anvendt i koblingsanalyse var dominant-bundet dominerende arv, fuldstændig penetrans, en mutationshastighed på nul, lige mikrosatellit-allelfrekvens og en sygdom-allelfrekvens på 1 ud af 10.000. Vores To-punkts koblingsanalyse producerede en maksimal LOD-score på 3, 91 ved 0 = 0 for fem markører (tabel S2), hvilket bekræfter genetisk kobling til det samme locus i den kinesiske familie. På baggrund af haplotyperne observerede vi to rekombinationsbegivenheder, den ene i III5 og den anden i IV2 (figur S1)., Yderligere haplotypeanalyse i disse to rekombinanter definerede det kritiske område til et interval mellem .ls3 og .ls10, hvilket repræsenterer et genomisk interval på 5, 6 Mb indeholdende 40 Refse. – gener (figur 1E og figur S1). Vi udføres PCR-amplifikation og sekventering af alle exons og deres ledsagende intronic sekvenser for disse gener i det proband (Figur 1E; primer oplysninger, der er tilgængelige efter anmodning), men ikke identificere eventuelle sygdomsfremkaldende mutation.,

Fænotyper og Genetiske Locus af en Særskilt X-Linked Medfødt Hypertrichosis Syndrom

(A) Stamtavle femte generation af Kinesiske familie med elleve berørte personer. For V1 blev diagnosen lavet af en chorionisk villus prøve. Personer, hvis DNA var tilgængeligt, er angivet med”+.”

(b) fotografi af Probanden, der viser svær CGH.

(c) fotografi og MR-billede, der viser en cervikal meningocele i Probanden.

(d) røntgenbillede af Probanden, der viser skoliose.

(E) skematisk diagram af..26.,3 -2727. 2, der viser Refse.-generne i det kritiske område for det congenital-bundne medfødte hypertrichosesyndrom. En solid blå bjælke repræsenterer det kritiske område. Positionerne for alle genetiske markører, der anvendes i koblingsanalyse, vises.

for At afgøre, om X-linked medfødt hypertrichosis syndrom var forårsaget af en ukendt microdeletion eller microduplication, har vi udført en genome-wide høj opløsning CNV scanning i fire berørte personer (to hanner og to hunner), ved hjælp af Affymetrix Genome-Wide Menneskelige SNP Array-6.,0 indeholdende over 906.600 SNP ‘ er og over 946.000 kopi-nummerprober. Genomisk DNA-prøver fra fire berørte personer (to mænd, II9 og III5; og to hunner, III3 og IV2) var genotyped på CapitalBio Corporation (Beijing, Kina) med SNP Array 6.0 i overensstemmelse med fabrikantens protokoller. Genotype ringer, genotypebestemmelse kvalitetskontrol, og CNV identifikation blev udført med Affymetrix Genotypebestemmelse Console 3.0 software. Kopi-nummer-tilstandsopkald blev bestemt med den kanariske algoritme indlejret i Affymetri.Genotyping Console 3.0-pakken., Vi har ikke opdage potentielle patogene CNVs i den kritiske region, men fandt en >121 kb microduplication af COL23A1 locus på 5q35.3 (CN_143030 at CN_1143071) i alle fire personer (Figur 2A).

Identifikation af en Arvelig Interchromosomal Indsættelse på Xq27.1 i den Kinesiske Familie med en Særskilt X-Linked Medfødt Hypertrichosis Syndrom

(A) Kopi-nummer tilstand af en 600 kb genomisk regionen på kromosom 5q35.3, der viser tilstedeværelsen af en microduplication på proband. CN, kopi nummer.,

(b) validering af mikroduplikationen og dens adskillelse med sygdomsfænotypen af .pcr. RCN, relativ kopi nummer. Fejlbjælker repræsenterer SD.

(C og D) tofarvede FISKESIGNALER på en repræsentativ interfasekerne (C) og typiske metafasekromosomer (D), der viser indsættelseshændelsen. BAC prober er CTD-2507I18 (rød), RP11-55E17 (grøn), og RP11-671F22 (grøn). Se figur 4A for positionerne for BAC-kloner.

(e og f) sekvensanalyse af de proksimale (E) og distale (f) indsættelsesforbindelser. Reference sekvenser på X2727. 1 og 5q35.,3 er angivet med henholdsvis rød og blå. Det proksimale kryds indeholder en mikroinsertion fra Chromos-kromosomet (sort) og en 2 bp-mikroinsertion (Grøn) af ukendt oprindelse.

(g) PCR-amplifikation af det distale indsættelseskryds, der viser adskillelse af indsættelsen med fænotypen.

alle genomiske positioner svarer til den menneskelige referencesekvens i februar 2009 (GRCh37).

for At bekræfte genomisk duplikering af 5q35.3-regionen, vi primere, der er designet til en real-time kvantitativ PCR (qPCR) – analysen ved hjælp af Primer Hurtig v2.,0 soft .are (Applied Biosystems). Vi udførte qPCR som tidligere beskrevet.15 det relative kopinummer (RCN) af målsekvenserne blev bestemt med den sammenlignende methodcct-metode. En 1.5 1.5-fold RCN blev brugt til dobbeltarbejde. Experimentspcr-eksperimenterne blev gentaget tre gange. Primere, der anvendes til asspcr-assays, er angivet i tabel S1. Vores qPCR-analysen bekræftede microduplication og viste også fuldstændig adskillelse af microduplication med sygdommen fænotype i familien (Figur 2B), hvilket tyder på en mulig interchromosomal indsættelse begivenhed inden for den region, der er afgørende.,

Vi udførte tofarvet interfase og metafase fluorescens in situ hybridisering (fisk) for at bekræfte indsættelsen i den kinesiske familie. Den bakterielle kunstigt kromosom (BAC) kloner CTD-2507I18, RP11-55E17, og RP11-671F22 blev udvalgt til at dække den duplikerede region COL23A1 (MIM 610043) på 5q35.3, FHL1 (MIM 300163) på Xq26.3, og F8 (MIM 300841) på Xq28, henholdsvis (Figur 4A). Den RP11-55E17 og RP11-671F22 BAC DNA-prøver blev individuelt mærket med SpectrumGreen-dUTP (Abbott Molecular), og CTD-2507I18 DNA var mærket med Cy3-dUTP (GE Healthcare Life Sciences)., Den interphase kerner og metafase kromosomer blev cohybridized med et par SpectrumGreen-dUTP-mærket reference-prober (grønt signal) og Cy3-dUTP-mærket test probe (red signal), counterstained med DAPI, og visualiseres ved fluorescens mikroskopi., De to-farvede FISK signal mønstre, der er observeret på begge interphase kerner (Figur 2C), og metafase kromosomer (Figur 2D og Figur S2) var i overensstemmelse med en interchromosomal indsættelse begivenhed, som angivet ved tilstedeværelsen af røde signaler for COL23A1 på kromosom 5 homologer, og på X-kromosomet mellem de grønne signaler, der svarer til FHL1 på X26.3 og F8 på Xq28 (Figur 2D og Figur S2).,

Interchromosomal Indrykninger Medieret af den Samme Menneske-Specifikke Palindrom

(A) Skematisk diagram, der skildrer de to uafhængige installationer, der findes i den foreliggende undersøgelse. Røde faste stænger repræsenterer de indsatte fragmenter, og angivne størrelser svarer til basepar (bp). Røde linjer viser retningen af Indsætninger. Positioner af BAC-sonder, der anvendes i tofarvet fisk, og af Refse.-generne på de tilsvarende kromosomale regioner er vist.,

(b) skematisk diagram over det 180 bp humane palindrom med et resum.af de breakpoints, der er identificeret i den foreliggende undersøgelse. Faste trekanter indikerer indsættelsesbrudspunkter i de to undersøgelsesfamilier (Kinesisk i rødt og Me .icansk i grønt). JBPcn, junction breakpoint i den kinesiske familie; Jbpm., junction breakpoint i den Me .icanske familie. Åbne trekanter repræsenterer sletning breakpoints i normale individer (Kinesisk i rød, Mexicansk i grøn, og Yoruban i sort). En sort solid bar repræsenterer LINE-1 elementet, der indeholder den pro proximimale JBPcn., Den præcise position af JBPcn er angivet.

(C) skematisk diagram, der viser det lille humane palindrom Ved27 .27.1 og dets flankerende sekvenser. Den 180 bp palindromiske sekvens er bokset. En chimpanse har to halvdele af palindromet, men i direkte orientering. Alle andre tre ikke-menneskelige primater har kun halvdelen af palindromet.

alle genomiske positioner svarer til den menneskelige referencesekvens i februar 2009 (GRCh37).,

parallelt med de ovenfor beskrevne CNV-og FISKEANALYSER gennemførte vi målrettet indfangning og MPS i proband ved hjælp af Roche NimbleGen se .cap og 454 Sekventeringsteknologier. To brugerdefineret Rækkefølge Fange 385K menneskelige arrays blev først konstrueret og fremstillet på Roche NimbleGen, som hver har 385,000 unikke SeqCap sonder, som bestemmes af SSAHA algoritme, der dækker 88.1% af den målrettede kritiske område mellem ZLS3 og ZLS10 (chrX: 135,204,482–140,853,096; GRCh37, hg19) (Figur 1E)., Det fangede DNA blev sekventeret på et genom se .uencer FL.-System med langvarig GS FL. Titanium series kemi hos Roche 454 Life Sciences. Den resulterende sekvens læser blev kortlagt til hg18 human reference med GS Reference Mapper soft .are og udgjorde 555 Mb sekvensdata med omkring 98% kortlagt tilbage til den målrettede region. Yderligere analyse med 454 GS Reference Mapper software afsløret den distale insertion krydset sekvenser (Figur S3), indkredsning breakpoint i X-kromosom (chrX: 139,502,951) til midten af en 180 bp kort palindromic sekvens på Xq27.,1, som ligger 82 kb nedstrøms for so .3 (MIM 313430) (figur S2, figur 4A og 4B). Vi brugte langdistancepcr til at forstærke indsættelsesforbindelserne. Primere blev designet fra sekvenserne flankerende palindrome Ved27 .27.1 og breakpoints på grundlag af SNP Array 6.0 genomiske koordinater., Sekvens analyse af de resulterende amplifikation af Sanger-sekventering verificeret den distale junction, findes i den målrettede genomiske sekventering (Figur 2F), placeres de andre X-kromosom breakpoint danner den proksimale indsættelse krydset i midten af LINJEN-1 element ved siden af den lille palindrom (Figur 2E og Figur 4B), og anført, at det muterede X-kromosom, der havde en direkte indsættelse af en 125,577 bp fragment fra COL23A1 (Figur 2E og 2F, Figur 4A), dvs, der(X)dir ins(X;5)(q27.1;q35.3)., Denne indsættelse viste sig at forekomme samtidig med en deletion på 1263 bp mellem de to break-kromosombrudpunkter Ved272727.1 (Figur 2E og 2F). I overensstemmelse med qPCR-assayet viste vores junction PCR-assay i familien specifikke fragmenter af de forventede størrelser hos alle berørte individer, men i ingen af de upåvirkede familiemedlemmer (figur 2G).

opdagelsen af indsættelse medieret af en kort palindromic sekvens i den Kinesiske familie fik os til at undersøge den oprindeligt rapporterede X-linked Mexicanske CGH familie (Figur 3A). Brug af SNP Array 6.,0 til undersøgelse af fire familiemedlemmer (to berørte og to upåvirket) for CNVs afslørede en microduplication af en >278 kb fragment på 4q31 (SNP_A-2053483 at SNP_A-1883747), som omfatter PRMT10 og TMEM184C og inddrager dele af ARHGAP10 (MIM 609746) og EDNRA (MIM 131243), i de berørte medlemmer (Figur 3B og Figur 4A). Vi validerede denne mikroduplikation ved enppcr-assay (figur 3C) og opnåede breakpoint-information ved hjælp af en lignende junction PCR-tilgang (figur 3D og 3E)., Vores resultater foreslog, at de berørte medlemmer i den Mexicanske familie havde arvet en mutant X-kromosom med en omvendt isætning af en 300,036 bp fragment fra 4q31.22-q31.23 region (Tal 3D og 3E, Figur 4A), dvs, der(X)inv ins(X;4)(q27.1;q31.23q31.22). Undersøgelse af alle tilgængelige familiemedlemmer til indsættelse ved brug af en kryds-PCR-test bekræftede adskillelse af den indsættelige begivenhed med CGH-fænotypen (figur 3F)., Meget interessant, både af de to X breakpoints, der er identificeret i den Mexicanske familie var i midten af palindrom (chrX: 139,502,951 og 139,502,958) (Tal 3D og 3E, Figur 4B), og derved styrke den rolle, denne lille palindrom, som mægler i indledningen af to indrykninger, der er identificeret i denne undersøgelse.

Identifikation af en Arvelig Interchromosomal Indsættelse på Xq27.1 i den Mexicanske Familie med X-Linked CGH

(A) Stamtavle fem-generation Mexicansk familie med X-linked CGH., Personer, hvis DNA var tilgængeligt, er angivet med”+.”

(b) kopi-nummertilstand for en 600 kb genomisk region på kromosom 4 .31, der viser tilstedeværelsen af en mikroduplikation hos et berørt individ. CN, kopi nummer.

(c) validering af mikroduplikationen af micropcr. RCN, relativ kopi nummer. Fejlbjælker repræsenterer SD.

(d og E) sekvensanalyse af de proksimale (d) og distale (e) indsættelsesforbindelser. Referencesekvenser på X2727. 1 og 4 .31 er angivet med henholdsvis rød og blå. Det distale kryds indeholder en 25 bp mikroinsertion.,

(f) PCR-amplifikation af den proksimale indsættelsesforbindelse, der viser adskillelse af indsættelsen med fænotypen.

alle genomiske positioner svarer til den menneskelige referencesekvens i februar 2009 (GRCh37).

Vi har identificeret uafhængige indsættelser medieret af det samme lille palindrom Ved272727.1 i to forskellige familier, der er berørt af hypert-bundet hypertrichose. Desuden har fuldstændig adskillelse af disse indsættelser med fænotyperne givet yderligere støttende bevis for deres kausale rolle., At afgøre, om disse indrykninger var unikke for disse familier og for at udelukke muligheden for, at deres repræsenterer normal genomisk variation i populationen, vi screenet 740 mandlige kontrol enkeltpersoner (215 Kinesere, 118 Mexicanske, og 407 Asiatiske Indiske) ved PCR ved hjælp af primere, der stammer fra de sekvenser, flankerende palindrom (Tabel S1), og vi fandt ingen påviselig indsættelse., Desuden CNVs involverer de to identificerede indsat segmenter er ikke rapporteret i den offentlige Database af Genomisk Varianter, og er ikke til stede i 1274 Kinesiske kontrol enkeltpersoner (1074 fra Shanghai og 200 fra Hong Kong). Samlet set antyder vores resultater, at de palindrommedierede Indsætninger er den underliggende årsag til isoleret og syndromisk C-bundet CGH.palindromiske sekvenser er ikke stabile og kan inducere genomiske omlejringer, herunder sletninger og tilbagevendende translokationer.16-18 den 180 bp palindromiske sekvens er kun til stede hos mennesker., Det er flankeret af en linje-1-gentagelse og en LTR-sekvens (figur 4C). Undersøgelse af den ortologe region i chimpansgenomet afslører de to halvdele af palindromet, men de er i direkte orientering og adskilles af LTR-sekvensen. Andre ikke-menneskelige primater, herunder orangutangen, rhesus og marmoset, har kun halvdelen af palindromet (figur 4C). Disse resultater antyder, at palindromet evolutionelt er meget ung., Ovennævnte PCR-analyse i kontrol-personer havde dog afsløre, sletninger, der spænder i størrelse fra 173 bp til 9104 bp i ni personer (to Kinesere, to Mexicanske, og fem Asiatiske Indiske) (Tabel S3). Derudover var en deletion af 209 bp tydelig i et Yoruban-individ, der blev udsat for sekventering af hele genomet.19 mærkbart havde alle disse ti sletninger et brudpunkt i midten af palindromet (tabel S3), hvorved den ene halvdel af palindromet blev slettet. Det ser således ud til, at den humanspecifikke palindromiske sekvens ved..27.,1 er tilbøjelig til brud og repræsenterer derfor et hotspot for genomiske omlejringer, herunder indsættelse.

En interchromosomal indsættelse tilfælde kræver mindst tre brud begivenheder, og det er derfor ikke kun sjældnere, men også mere kompleks i forhold til de almindelige typer af genomiske rearrangementer (microdeletion, microduplication, og terminal translokation). Tidligere undersøgelser af mikroskopisk synlige interchromosomale indsættelser estimerede forekomsten til at være 1: 80,000 levendefødte.,20 for nylig identificerede højopløsningsbaseret array-baseret komparativ genomisk hybridiseringsanalyse (aCGH) og bekræftende fisk af 18.000 kliniske prøver 40 interchromosomale indsættelser (1:500), hvilket indikerer, at de måske ikke er så sjældne som tidligere antaget.12 Interchromosomale indsættelser kan producere en sygdomsfænotype ved at ændre aktiviteten af et gen. Hvis et gen (er) i indsættelsen er doseringsfølsomt, kan dets ekspression øges. Indsættelsen begivenhed kan forstyrre et gen og forårsage enten et tab eller en gevinst på funktion., Afvigende ekspression af et gen kan skyldes indsættelse af en ny sekvens inden for eller i nærheden af genet på grund af enten en positionseffekt eller indførelsen af nye regulatoriske sekvenser. I den spontane Danser (Dc) mus mutant, en interchromosomal indsættelse i den første intron af Tbx10 af en genom-fragment, der indeholder p23 projektholder kan forårsage ektopisk Tbx10 udtryk, og dermed producerer kløft i læben og plade i homozygotes.,21 gennem en kombination af en højopløselig mikroarray-baseret CNV-scanning og målrettet genomisk sekventering var vi i stand til at finde uafhængige patogene indsættelser i.-bundet CGH. De to indsættelse begivenheder blev vist at være medieret af den samme lille palindrom, som er beliggende i en 485 kb gen-ørkenen regionen flankeret telomerically af SOX3 kodning SRY (sex afgøre, region Y)-max 3 transskription faktor (Figur 4A)., SOX3 er den mest spændende kandidat-genet, fordi 3′ ende ligger 82 kb telomeric til palindrom og SOX familie af transskription faktorer er blandt de vigtigste grupper af udviklingsmæssige tilsynsmyndigheder. Vi postulere, at palindrom-medieret indrykninger, der er identificeret i vores nuværende undersøgelse kunne have indført væv-specifik regulerende elementer og dermed inducerede overekspression af SOX3 i hårsækkene (HFs) eller precursor celler, som kan medføre afvigende mønster af hår og resultere i abnorme fænotype.,

Mutationer i SOX3 har været forbundet med X-linked mental retardering med isoleret væksthormon-mangel (MIM 300123),22, og også med X-linked hypopituitarism (MIM 312000).23 Mikroduplikationer, der omfatter so .3, er fundet i HYP-bundet hypopituitarisme.23 I X-bundet recessiv hypoparathyroidism (MIM 307700), en indsættelse af en ca 340 kb intragenic fragment af SNTG2 (MIM 608715) på 2p25.3 i en Xq27.1 side 67 kb neden for SOX3 er blevet identificeret.24 denne indsættelseshændelse ledsager en 23-25 kb-sletning, der inkluderer det menneskelige specifikke palindrom., En positionseffekt på SO .3-ekspression er blevet foreslået som den underliggende patogene mekanisme.24 for nylig, Sutton et al. har rapporteret genomiske omlejringer, inklusive mikroduplikationer og en deletion I SO .3-regionen, hos tre patienter med reversal.mandlig kønsomvendelse (MIM 300833) med breakpoints i So .3-regulatorisk region.25 selvom de præcise breakpoints for disse omlejringer ikke er tilgængelige fra deres undersøgelse, ser det ud til, at den genomiske region, der er involveret i indsættelseshændelserne rapporteret i vores undersøgelse, duplikeres hos to af tre rapporterede patienter., De ovenfor beskrevne patienter med HYP-bundet hypopituitarisme, Rec-bundet recessiv hypoparathyroidisme eller male.mandlig kønsomvendelse har ikke hypertrichosefænotypen.23-25 derudover udvikler kvinder med dele .26-.28 sletninger, som kan resultere i tab af So .3, for tidlig ovariesvigt 1 (MIM 311360), men ikke hypertrichose.,26-29 Sammen, disse giver støtte til vores hypotese, at X-linked CGH med eller uden skoliose og spina bifida resultater fra indsættelse begivenheder indførelse af nye DNA-regulerende elementer inden for hver af de indsatte sekvenser, snarere end fra skabelsen af en “holdning effekt” fysisk adskillelse af genet fra sin iboende regulerende elementer.

so .3 er tæt forbundet med so .2 (MIM 184429), genet, der koder for en nøgleregulator for stamceller, men til dato vides det ikke at være udtrykt i HFS., Det er vist, at de so .2-udtrykkende dermale papillaceller specificerer musens HF-typer og inducerer HF-morfogenese.30,31 ved brug af RT-PCR (tabel S1) kunne vi ikke detektere so .3 mRNA-ekspression i HFs isoleret fra hovedbundens hudvæv doneret af raske individer efter kosmetisk kirurgi eller fra en hudprøve taget fra overarmen af proband af den kinesiske familie (figur S4). Det forekommer således rimeligt at spekulere i, at de palindrommedierede indsættelser kunne have induceret ektopisk so .3-ekspression på et tidligt stadium af hf-udvikling., Det indsatte fragment i den kinesiske familie kan indeholde yderligere reguleringselementer og dermed føre til yderligere misdannelser, herunder skoliose. Tilfældigt forårsager CNV ‘ er på 17 .24 nær so .9 (MIM 608160), genet,der koder for en væsentlig regulator af hf-stamceller,32, 33 autosomal-dominerende CGH.5 yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om afvigende udtryk for so .3 eller so .9 ændrer Mønstringen af hår som impliceret af disse undersøgelser.